熊凡捷，趙薇，宋凱，黃愛玲，張虹▲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院/第三附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100032)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一種不可逆轉(zhuǎn)的、不可治愈的漸進(jìn)性神經(jīng)退行性疾病，以認(rèn)知功能損害，以及功能獨(dú)立性的喪失和行為改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)[1]，占所有癡呆類型的50%～70%，也是老年癡呆的最常見類型。近年有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，中國目前由AD造成的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%，高于全球平均水平，隨著中國步入老齡化社會加速，這一數(shù)值預(yù)計(jì)將不斷上升[2]；另有流行病學(xué)調(diào)查顯示，截至2019年，我國已有1000多萬AD患者，這一數(shù)字預(yù)計(jì)將在2020年達(dá)到1450萬人，2050年可能將超過3000萬人[3]。

目前AD的成病機(jī)制尚不明確，臨床主要使用多奈哌齊，加蘭他敏和利斯的明等膽堿酯酶抑制劑(Cholinesterase Inhibitors,ChEIs)，通過阻斷負(fù)責(zé)乙酰膽堿分解的酶的作用，以增強(qiáng)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)傳遞，從而達(dá)到對癥治療的作用[4-5]。眾多研究證實(shí)ChEIs可在一定程度上延緩AD的臨床癥狀，諸如神經(jīng)精神癥狀(Neuropsychiatric Symptom,NPS)、記憶能力減退或相關(guān)認(rèn)知行為障礙，但并無預(yù)防和治愈的作用，且長期服用有一定的副作用[5-8]。

近年來，包括中藥、針灸在內(nèi)的中醫(yī)療法治療AD已成為熱點(diǎn)研究方向，相關(guān)循證醫(yī)學(xué)評價研究表明中醫(yī)療法治療AD療效顯著[9]。更有研究認(rèn)為其在改善患者的認(rèn)知水平方面優(yōu)于ChEIs，但結(jié)論尚有爭議，尚缺乏更高質(zhì)量的評價[10]。同時，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)多為中醫(yī)干預(yù)或中西醫(yī)聯(lián)合干預(yù)等療法之間的兩兩比較，缺乏各具體傳統(tǒng)療法之間的交互比較。為進(jìn)一步揭示中醫(yī)療法治療改善AD的可行性和優(yōu)勢性，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，以ChEIs為共同參照，將多種中醫(yī)單一療法、中醫(yī)綜合療法與中西醫(yī)結(jié)合療法進(jìn)行評價與比較，并按優(yōu)勢程度排序，以期能為中醫(yī)臨床干預(yù)AD的提供更高質(zhì)量的治療方案和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

該方案已通過國際化前瞻性注冊數(shù)據(jù)庫(PROSPERO)注冊，注冊號:CRD42020156184。研究參照PRISMA聲明(Meta分析報(bào)告標(biāo)準(zhǔn))開展[11]，納排標(biāo)準(zhǔn)遵循PICOS原則。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 AD患者符合美國精神病學(xué)會修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》或美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協(xié)會診斷指南協(xié)作組編寫的阿爾茨海默病癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入患者年齡、性別等基線無顯著差異，有可比性。

1.1.2 干預(yù)措施 中醫(yī)治療:選取以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo)的干預(yù)方式，根據(jù)治療手段的不同進(jìn)行分別合并；限定納入文獻(xiàn)的干預(yù)組為中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療。

1.1.3 對照措施 西醫(yī)治療：根據(jù)2018年阿爾茨海默病診治指南[12]，選擇膽堿酯酶抑制劑。盡管各種ChEIs在用藥劑量、頻次等方面存在差異，但經(jīng)查閱文獻(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)能夠否定其相互之間具有藥效一致性的明確證據(jù)，故在研究中視為一種ChEI進(jìn)行合并比較。對照組為中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合或單純西藥。干預(yù)與對照組包含至少兩種及以上的干預(yù)措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率、簡易智能精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)量表評分為主要結(jié)局指標(biāo)，日常生活活動(Activity of daily living,ADL)量表評分為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 研究設(shè)計(jì)類型 中醫(yī)療法、ChEIs治療AD的隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)，無論是否提及分配隱藏或盲法，不限發(fā)表時間和研究地域。

同時滿足以上5項(xiàng)方可納入分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT；②多次發(fā)表、數(shù)據(jù)錯誤、描述不清；③治療組或?qū)φ战M含有納入標(biāo)準(zhǔn)之外的治療方式；④無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)；⑤合并其他影響認(rèn)知功能疾病，如帕金森病等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 文獻(xiàn)檢索來源 檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、VIP、Wan-Fang數(shù)據(jù)庫中已公開發(fā)表的中醫(yī)療法治療阿爾茨海默病的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。此外，檢索OpenGrey數(shù)據(jù)庫補(bǔ)充灰色文獻(xiàn)。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞包括：“阿爾茨海默”“老年癡呆”“老年性癡呆”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)療法”“內(nèi)服”“外治”“針灸”“推拿”“按摩”“針刺”“灸”“溫針”“電針”“熏洗”“穴位”“穴位注射”“穴位埋線”“拔罐”“刮痧”“功法”“氣功”“太極”“八段錦”“隨機(jī)”“隨機(jī)對照”；英文檢索詞包括,“Alzheimer’s Disease” “Dementia Senile” “Alzheimer Type Dementia(ATD)” “Traditional Chinese Medicine” “TCM” “External application” “Acupuncture” “Acupuncture-moxibustion” “Electroacupuncture” “Moxibustion” Hydro-acupuncture” “Tuina” “Massage” “Ironing” “Fumigate” “Steam washing” “Cupping” “Scraping” “Tai chi” “Qi gong” “Ba duan jin” “Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”。采用主題詞+自由詞形式，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調(diào)整具體檢索策略。檢索時限截至2020-10-24，限定語種為中、英文。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

文獻(xiàn)篩選由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行，通過NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)錄入及去重；依次通過閱讀文題、摘要、全文進(jìn)行初篩和復(fù)篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；對最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并交叉核對，如有異議，交由第3位研究人員裁定。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價

由2名研究者按照Cochrane Handbook 5.1.0對納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法；②分配方案是否隱藏；③是否對受試者、研究者施盲；④是否對結(jié)局評價者施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其它偏倚來源。如有分歧，請通訊作者裁定。采用 Review Manager 5.3 制作納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)采用STATA 13.1進(jìn)行檢測。網(wǎng)狀Meta分析采用ADDIS1.16.8進(jìn)行實(shí)現(xiàn)[13]。計(jì)數(shù)資料采用比值比(Odds Ratio,OR)、計(jì)量資料采用均數(shù)差(Mean Deviation,MD)，且均以95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先根據(jù)各結(jié)局指標(biāo)繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖[14]，并對相應(yīng)數(shù)據(jù)采用點(diǎn)分法模型(Node-Split Model)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)[15]。對模型進(jìn)行迭代運(yùn)算，通過潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)(Potential Scale Reduced Factor,PSRF)檢測收斂性，PSRF值越接近1，表示收斂性越高，模型越穩(wěn)定，結(jié)果越有效。最后對各治療措施進(jìn)行療效排序預(yù)測。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫去重初篩獲得相關(guān)文獻(xiàn)5043篇，經(jīng)嚴(yán)格遵循納排標(biāo)準(zhǔn)篩查后，最終納入56個RCT[16-71]，確診AD患者共計(jì)4732名。流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

56個RCT研究地點(diǎn)均在中國，其中28篇提及基金項(xiàng)目支持來源[11-12,17,21-24,29,32-33,36-37,39,42-44,48-49,51,53,55-58,60-63,67-71]，4篇提及通過倫理審查[46,50,56,68]，余未記錄。各研究均報(bào)告各干預(yù)組間性別、年齡等基線齊，具有可比性。其中四臂試驗(yàn)2個，三臂試驗(yàn)2個，其余均為兩臂試驗(yàn)。各組樣本量介于15～128例之間，共涉及中藥、中成藥、針刺、電針、灸法、ChEI及其之間組合和綜合療法共計(jì)13種。療程多為8～12周，最短28 d[32]，最長48周[34,48]。僅有3個RCT記錄隨訪[30,33,63]，隨訪時間均為24周(6月)。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入網(wǎng)狀Meta分析的文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)評價

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價，所有RCTs均提及隨機(jī)化，其中有34個RCTs[26,30,34,39,41-46,48-51,53-56,59-71]描述通過的“計(jì)算機(jī)隨機(jī)”或“隨機(jī)數(shù)字表法”產(chǎn)生隨機(jī)序列。6個RCTs[34,47,56,63,69,71]描述了分配隱藏方法，5個RCTs[17,34,47,58,69]記錄并實(shí)施了盲法，15個研究[28-29,32,34,39,40,47,54,60-63,68-69,71]記錄了脫落及處理。偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價圖

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 如圖3所示，方框表示各種干預(yù)方式，連線表示該兩種干預(yù)方式具有直接比較的RCT證據(jù)，數(shù)字表示該直接比較的研究數(shù)。

2.4.2 點(diǎn)分法檢驗(yàn)及收斂性判斷 根據(jù)表2所示：總有效率、MMSE顯示P值均>0.05，故均可通過一致性模型分析；而以ADL為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)之間不存在直接比較與間接比較之間的比較，故無需采用點(diǎn)分法進(jìn)行檢驗(yàn)，可直接通過一致性模型分析。各結(jié)局指標(biāo)非一致性模型因子(Inconsistency Factors)跨過0，非一致模型標(biāo)準(zhǔn)差(Inconsistency Standard Deviation)跨過 1(見表3)，且經(jīng)迭代后，各模型PSPF值在1附近，提示收斂性較高，結(jié)果穩(wěn)定性良好。

表2 點(diǎn)分法分析檢驗(yàn)結(jié)果

表3 非一致性模型下分析結(jié)果

注：(a)總有效率；(b)MMSE；(c)ADL；A=中藥，B=針刺，C=中藥+針刺，D=中成藥，E=ChEIs，F(xiàn)=中藥+ChEIs，G=電針，H=中藥+電針，I=中成藥+ChEIs，J=針刺+ChEIs，K=電針+ChEIs，L=針刺+中成藥+ChEIs，M=中藥+灸法+ChEIs

2.4.3 總有效率 42篇文獻(xiàn)報(bào)道總有效率：中藥[OR=1.76,95%CI(1.29,2.40)]、中藥+針刺[OR=3.12,95%CI(1.64,5.98)]、中藥+ChEIs[OR=3.58,95%CI(2.09,6.18)]、中藥+電針[OR=15.30,95%CI(2.43,128.12)]、中成藥+ChEIs[OR=3.23,95%CI(1.21,9.08)]、針刺+ChEIs[OR=7.96,95%CI(1.44,66.82)]、電針+ChEIs[OR=3.41,95%CI(1.17,10.88)]均顯著優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用ChEIs；對各干預(yù)措施在總有效率方面進(jìn)行療效排序預(yù)測，如圖4(a)所示：中藥+電針(0.62)>針刺+ChEIs(0.28)>針刺+中成藥+ChEIs(0.06)>中成藥+ChEIs(0.014)>中藥+ChEIs=電針(0.007)>中藥+針刺(0.004)>中藥+灸法+ChEIs(0.003)>電針+ChEIs(0.002)>中藥=針刺= ChEIs=中成藥(0)。

2.4.4 MMSE評分 53篇文獻(xiàn)報(bào)道MMSE評分：中藥[MD=1.13,95%CI(0.34,1.90)]、中藥+針刺[MD=1.98,95%CI(0.64,3.40)]、中藥+ChEIs[MD=2.26,95%CI(0.94,3.59)]、中藥+電針[MD=8.58,95%CI(4.08,12.99)]、針刺+ChEIs[MD=3.49,95%CI(0.04,6.83)]、電針+ChEIs[MD=4.09,95%CI(1.87,6.37)]均顯著優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用ChEIs；中醫(yī)綜合療法與單一中醫(yī)療法比較，則中藥+電針顯著優(yōu)于中藥[MD=7.45,95%CI(2.92,11.94)]、針刺[MD=8.53,95%CI(3.79,13.17)]、中成藥[MD=7.16,95%CI(2.43,11.82)]及電針[MD=6.74,95%CI(1.40,12.18)]。如圖4(b)所示，在MMSE評分改善方面，各干預(yù)措施優(yōu)勢性預(yù)測排序?yàn)椋褐兴?電針(0.94)>針刺+ChEIs(0.03)>針刺+中成藥+ChEIs(0.02)>電針+ChEIs(0.005)>電針(0.003)>中成藥+ChEIs=中藥+灸法+ChEI(0.002)>中藥+ChEIs=中藥+針刺=中成藥=中藥=針刺= ChEIs(0)。

2.4.5 ADL評分 30篇文獻(xiàn)報(bào)道ADL評分。由于ADL評分標(biāo)準(zhǔn)為分?jǐn)?shù)越高提示日常生活能力受損程度越大，反之則提示日常生活能力的改善，故結(jié)果顯示為：電針+ChEI[MD=9.26,95%CI(1.95,16.50)]、針刺+中成藥+ChEIs[MD=7.74,95%CI(0.51,14.99)]優(yōu)于單純運(yùn)用ChEIs，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；電針+ChEI顯著優(yōu)于針刺[MD=8.52,95%CI(0.09,16.99)]、中成藥[MD=8.46,95%CI(0.29,16.34)]單獨(dú)運(yùn)用。如圖4(c)所示，在ADL評分改善方面，各干預(yù)措施優(yōu)勢性預(yù)測排序?yàn)椋弘娽?ChEIs(0.54)>針刺+中成藥+ChEIs(0.34)>中成藥+ChEIs(0.09)>中藥+針刺(0.02)>中藥+電針(0.005)>針刺= ChEIs(0.001)>中藥+ChEIs=中藥=中成藥(0)。

注：(a)總有效率；(b)MMSE；(c)ADL；A=中藥，B=針刺，C=中藥+針刺，D=中成藥，E= ChEIs，F(xiàn)=中藥+ChEIs，G=電針，H=中藥+電針，I=中成藥+ChEIs，J=針刺+ChEIs，K=電針+ChEIs，L=針刺+中成藥+ChEIs，M=中藥+灸法+ChEIs

2.5 比較-校正漏斗圖

如圖5為各結(jié)局指標(biāo)的比較-校正漏斗圖，MMSE和ADL結(jié)果對稱性較差，提示可能存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。

注：(a)總有效率；(b)MMSE；(c)ADL；A=中藥，B=針刺，C=中藥+針刺，D=中成藥，E= ChEIs，F(xiàn)=中藥+ChEIs，G=電針，H=中藥+電針，I=中成藥+ChEIs，J=針刺+ChEIs，K=電針+ChEIs，L=針刺+中成藥+ChEIs，M=中藥+灸法+ChEIs

3 討論

中國是世界上癡呆患者數(shù)目最多的國家[72]，阿爾茨海默病是該群體的主要類型。ChEIs是國際公認(rèn)的具有緩解AD臨床癥狀作用的一線藥物，但并不能改變AD的病程[73]。本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析的方法，以ChEIs作為共同參照，將現(xiàn)階段的各種中醫(yī)藥療法治療AD的RCT納入網(wǎng)絡(luò)，客觀評價不同中醫(yī)藥療法與ChEIs之間的療效與差異，為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療AD提供更優(yōu)質(zhì)的臨床方案和循證證據(jù)。

本次研究共納入56個RCT，樣本量共計(jì)4732例，涉及中藥、中成藥、針刺、電針、灸法、ChEIs及其綜合療法共13種療法。針對總有效率、MMSE評分、ADL評分三個結(jié)局指標(biāo)共形成70對兩兩比較。結(jié)果顯示：電針+ChEIs在三種結(jié)局指標(biāo)下均顯著優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用ChEIs；在所有排序預(yù)測中，無論是中醫(yī)綜合療法還是中西醫(yī)聯(lián)合運(yùn)用均優(yōu)于某一療法的單獨(dú)運(yùn)用；在總有效率與MMSE評分改善方面，中藥、針刺與ChEIs在單獨(dú)運(yùn)用時的療效差異不明顯，其余療法均優(yōu)于此三者的單獨(dú)運(yùn)用，且中藥+電針為最優(yōu)方案；在ADL評分改善方面，電針+ChEIs為最優(yōu)方案，其余綜合療法大多優(yōu)于ChEIs的單獨(dú)運(yùn)用。因此，本研究認(rèn)為中醫(yī)綜合療法和中西醫(yī)結(jié)合療法能有效改善AD認(rèn)知功能及生存質(zhì)量，優(yōu)于單純中藥、針刺和ChEIs治療，尤其是中藥+電針以及電針+ChEIs的聯(lián)合方案，在AD的治療中優(yōu)勢效果明顯，可為臨床決策提供參考。

本研究的局限性包括：①原始文獻(xiàn)大多未報(bào)告病情輕重程度和不良反應(yīng)，且療程長短不一，故本研究沒能以病情和療程做亞組分析，亦未進(jìn)行安全性評價；②最終納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究，且應(yīng)用中醫(yī)療法治療AD的高質(zhì)量研究較少，可能對證據(jù)級別有一定影響；③由于中醫(yī)藥療法個體化、多樣化的特點(diǎn)，本研究將不同的種類中醫(yī)療法進(jìn)行了合并分析，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述，本研究結(jié)果認(rèn)為，中醫(yī)綜合療法、中西醫(yī)結(jié)合療法治療改善AD的效果優(yōu)于中藥、針刺、ChEIs三者的單獨(dú)運(yùn)用，推薦臨床應(yīng)用中藥、針刺或電針聯(lián)合ChEIs治療AD以提高療效。由于納入研究本身質(zhì)量所限，本結(jié)論仍待更多高水平臨床試驗(yàn)進(jìn)行論證。建議在未來的臨床研究中針對病情、療程、不同證型的組方、選穴展開進(jìn)一步的討論，以更全面地評價中醫(yī)療法對于阿爾茨海默病的療效。