呂愛賓，吳世甜，胡英明，方劍波，張開鑫

（黃山市人民醫(yī)院 神經(jīng)外科，安徽 黃山 245000）

蛛網(wǎng)膜下腔出血是神經(jīng)外科常見病，具有預(yù)后差、高致殘率、高病死率的特點，85%的患者由顱內(nèi)動脈瘤破裂引起[1-2]，又稱為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）。aSAH 患者常具有年齡大、罹患基礎(chǔ)疾病、免疫力差、住院時間長的特點[3]，因此易患醫(yī)院獲得性感染（hospital acquired infection, HAI），增加了原發(fā)病的救治難度[4-5]。近年來谷氨酰胺（Glutamine,Gln）、血紅蛋白、白蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)較降鈣素原（Procalcitonin,PCT）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate, ESR）等炎癥指標(biāo)更能發(fā)揮術(shù)后或院內(nèi)HAI 的預(yù)測作用[6]。Gln 是病理狀態(tài)下重要的營養(yǎng)物質(zhì)之一，研究表明即使給予腦卒中患者營養(yǎng)支持，其血漿Gln水平仍舊降低，提示高代謝下Gln 需求量大大增加[6]。據(jù)此，本文擬探討aSAH 患者Gln等營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)的變化與HAI的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年11 月—2019 年8 月黃山市人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的115 例aSAH 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》[7]中aSAH 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～75 歲；③Hunt 和Hess 分級Ⅱ～Ⅳ級；④首次蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)作，發(fā)病至入院時間≤24 h；⑤前白蛋白＜280 mg/L；⑥滿足腸內(nèi)營養(yǎng)治療條件[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院48 h 內(nèi)發(fā)生感染及住院＜3 d 死亡；②伴嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，免疫系統(tǒng)疾病，以及入院前伴社區(qū)性感染性疾病；③起病時間和既往史不詳；④非動脈瘤原因所致的蛛網(wǎng)膜下腔出血，以及合并動靜脈瘺、腦腫瘤。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者行減壓、脫水、止血等對癥治療，嚴(yán)格臥床，符合手術(shù)或介入治療指征者可行相應(yīng)治療。記錄患者血漿炎癥因子和營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)水平：①入院時血紅蛋白；②治療前與治療后第2 天CRP、白蛋白的差值；③Gln 下降率，Gln 下降率=（治療前Gln-治療后第2 天Gln）/治療前Gln。

1.2.1腸內(nèi)營養(yǎng)治療所有患者通過胃十二指腸給予腸內(nèi)營養(yǎng)，首日予300～500 mL 生理鹽水，若患者無明顯不適，第2 天開始予腸內(nèi)營養(yǎng)液。腸內(nèi)營養(yǎng)液控制在38～42℃，4 mL/min，每日能量攝入105～130 kJ/kg。腸內(nèi)營養(yǎng)液中添加Gln（浙江海力生生物科技股份有限公司）12.5 g/L。腸內(nèi)營養(yǎng)治療持續(xù)7 d。

1.2.2白蛋白治療所有患者接受人血白蛋白注射液（德國Biotest Pharma GmbH 公司）治療，每日靜脈滴注10 g，持續(xù)5～7 d；

1.2.3血清Gln測定 Gln 試劑盒購自上海瑞齊生物科技有限公司。入院后第1～3 天每日早晨抽取患者靜脈血5 mL，肝素抗凝后離心，取血漿凍于-80℃冰箱保存。采用高效液相色譜法檢測血漿Gln 水平，嚴(yán)格按說明書操作。

1.2.4HAI記錄入院時不存在、也不處于潛伏期，入院后48 h 至出院后48 h 內(nèi)發(fā)生HAI 病例數(shù)，出院后48 h 電話或門診隨訪。呼吸道感染：患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、痰多等癥狀，檢查結(jié)果示血象升高、痰培養(yǎng)（+）等；泌尿道感染：患者伴有尿路刺激征，尿常規(guī)示尿中白細(xì)胞、紅細(xì)胞增多、尿亞硝酸鹽試驗（+）；胃腸道感染：出現(xiàn)腹痛、腹瀉、嘔吐等癥狀，大便常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)（+）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 和R 語言3.6 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗；等級資料以頻數(shù)表示，比較用秩和檢驗；影響因素的分析采用逐步多因素Logistic 回歸模型；構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，以一致性指數(shù)（C-index）量化模型的預(yù)測性能，行Bootstrap 內(nèi)部驗證，繪制校正曲線。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

截止隨訪結(jié)束共有7 例失訪，最終納入108 例患者，其中感染組42 例，未感染組66 例?；颊呔?jīng)血管介入治療，術(shù)后病情穩(wěn)定。感染組患者中呼吸道感染23 例（54.76%），泌尿道感染12 例（28.57%），胃腸道感染7 例（16.67%），治療后均好轉(zhuǎn)。兩組患者性別、住院時間、Hunt 和Hess 分級、BMI、收縮壓、高血壓、動脈瘤部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者年齡、糖尿病例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），感染組年齡大于未感染組，糖尿病患者數(shù)多于未感染組。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較

兩組患者白蛋白差值、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者CRP 差值、Gln 下降率、血紅蛋白比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），感染組CRP 差值、Gln 下降率高于未感染組，血紅蛋白低于未感染組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組患者實驗室指標(biāo)比較 （±s）

組別感染組未感染組t 值P 值n 42 66白蛋白差值/（g/L）7.93±2.12 8.82±2.49-1.916 0.058總膽固醇/（mmol/L）6.10±1.96 6.23±1.85-0.348 0.729甘油三酯/（mmol/L）2.11±0.64 2.03±0.49 0.733 0.465高密度脂蛋白膽固醇/（mmol/L）0.72±0.22 0.76±0.18-1.032 0.305組別感染組未感染組t 值P 值低密度脂蛋白膽固醇/（mmol/L）4.03±1.43 3.62±1.18 1.620 0.108 CRP差值/（mg/L）9.73±2.60 7.57±2.45 4.361 0.000空腹血糖/（mmol/L）6.83±1.42 6.92±1.51-0.309 0.758 Gln下降率/%16.45±5.37 8.14±2.65 10.707 0.000血紅蛋白/（g/L）116.75±18.48 133.76±24.74-3.826 0.000

2.3 發(fā)生HAI的多因素Logistic回歸分析

以患者是否發(fā)生HAI 為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的各指標(biāo)為自變量，行逐步多因素Logistic 回歸分析，變量賦值無糖尿病= 0，有糖尿病= 1，其他計量資料采用連續(xù)性變量實測值。引入水準(zhǔn)為0.05，排除水準(zhǔn)為0.10。結(jié)果：CRP 差值[O^R=1.750（95% CI：1.148，2.668）]和Gln 下降率[O^R=2.219（95% CI：1.536，3.207）]是aSAH 患者發(fā)生HAI的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），血紅蛋白[O^R=0.930（95% CI：0.886，0.976）]是aSAH 患者發(fā)生HAI 的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表3。

表3 發(fā)生HAI的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 建立列線圖模型與驗證

將發(fā)生HAI 的影響因素納入列線圖中，列線圖模型敏感性為92.86%（95% CI：0.875，0.976），特異性為90.91%（95% CI：0.863，0.935），預(yù)測HAI 相關(guān)因素的C-index 為0.920（95% Cl：0.876，0.939），校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測HAI 的效能較好。見圖1、2。

圖1 預(yù)測aSAH患者發(fā)生HAI的列線圖模型

圖2 校正曲線圖

3 討論

HAI 是蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的常見并發(fā)癥[9]，發(fā)病率是同期其他疾病的10 倍[10]，因此防治感染是蛛網(wǎng)膜下腔出血治療過程中的重點工作之一。Gln 是人體中含量最多的非必需氨基酸，活躍于免疫功能和應(yīng)激反應(yīng)中。許多疾病可引起Gln 缺乏[11]，使免疫力下降、蛋白質(zhì)代謝紊亂、腸黏膜功能受損，感染風(fēng)險也隨之上升[12]。

Gln 水平反映患者營養(yǎng)水平，并與負(fù)氮平衡、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)程度息息相關(guān)[13-15]。本研究中感染組Gln 下降率高于未感染組，Gln 下降率為aSAH 患者發(fā)生HAI 的獨(dú)立危險因素。當(dāng)患者處于高代謝、攝食不足、蛋白質(zhì)大量分解的狀態(tài)時，機(jī)體對Gln 的需求量增加，BLAAUW 等[16]報道59%ICU 患者入院時Gln 水平較低，且其水平與感染、疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志物相關(guān)。該結(jié)論闡述了疾病本身對Gln 的消耗，同時這也是本研究中aSAH 患者即使接受了含Gln 的腸內(nèi)營養(yǎng)治療，其水平仍可降低的主要原因，但當(dāng)前Gln與HAI 的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不完全明確。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，對肺部感染肺炎克雷伯菌的大鼠應(yīng)用含有Gln 的全胃腸外營養(yǎng)，觀察到Gln 可提高大鼠肺的抗感染能力，降低炎癥因子水平，減輕感染對機(jī)體造成的損傷[17]。而在人體中，Gln 也發(fā)揮著抗感染的作用，Gln下降可使呼吸道和腸道黏膜屏障功能減退，升高病原體易感性。這些結(jié)論說明或可從鞏固黏膜屏障功能和改善免疫的角度解釋Gln 與感染的關(guān)聯(lián)[18]。CRUZAT 等[19]提到Gln 參與淋巴細(xì)胞增殖及中性粒細(xì)胞殺菌等免疫活動中，當(dāng)機(jī)體處于感染或高分解狀態(tài)時，免疫細(xì)胞消耗Gln 的速率與葡萄糖相似甚至超過。提示Gln 消耗程度與感染之間的相關(guān)性，而非單一的Gln 水平，尤其是在接受含Gln 的腸內(nèi)營養(yǎng)治療患者中，監(jiān)測Gln 動態(tài)水平或可帶來更多信息。

本文觀察到Gln 水平與HAI 的相關(guān)性，并將HAI相關(guān)因素納入預(yù)后預(yù)測模型，所得模型的C-index 為0.920（95% Cl：0.876，0.939），說明Gln 下降率聯(lián)合CRP 和血紅蛋白對HAI 的預(yù)測效能較好。同時也提示在臨床工作中，除了炎癥指標(biāo)，增強(qiáng)對Gln 和血紅蛋白等營養(yǎng)指標(biāo)的關(guān)注可帶來更多感染預(yù)測信息，幫助醫(yī)師實現(xiàn)有效預(yù)防。然而本研究仍存在不足之處，首先樣本較少，其次未對HAI 患者Gln 水平及其利用率之間的關(guān)系進(jìn)行探討，有待擴(kuò)充樣本和納入Gln 日消耗量以豐富內(nèi)容。

綜上所述，接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療的aSAH 患者Gln水平變化與發(fā)生HAI 相關(guān)，結(jié)合Gln 下降率所建立的列線圖模型可為預(yù)測HAI 提供理論幫助。