王亞奇，高 斌（通信作者），馬 躍，劉海鳳，徐帥帥

（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院<合肥市第一人民醫(yī)院>介入科 安徽 合肥 230000）

肺癌是目前全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因，近75%的肺癌患者在疾病晚期被診斷失去手術(shù)機(jī)會[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%～85%。盡管晚期不能手術(shù)的NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療是聯(lián)合放化療，但因輻射耐受計量和常見并發(fā)癥的存在限制了實際臨床應(yīng)用。近年來，支氣管動脈化療栓塞（BACE）和125I粒子植入近距離放射療法通過在腫瘤內(nèi)聚集高濃度化療藥物和持續(xù)產(chǎn)生高劑量γ射線在治療肺癌方面具有可接受的療效[2-3]。本研究旨在探討利用患者治療前的CT影像組學(xué)特征和與腫瘤增值活性相關(guān)的Ki67指標(biāo)用于預(yù)測該聯(lián)合治療的短期療效的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2020年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的57例經(jīng)病理確診為NSCLC且行支氣管動脈化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療的患者作為研究對象，其中男性43例，女性14例，年齡45～93歲，包括鱗癌35例，腺癌22例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)及免疫組化診斷為NSCLC的患者；②因無法耐受或拒絕手術(shù)治療的患者；③未經(jīng)或無法耐受放化療的患者；④所有患者術(shù)前及術(shù)術(shù)后3個月內(nèi)隨訪影像學(xué)資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卡氏評分＜60分，預(yù)計生存時間＜6個月者；②治療前一個月及術(shù)后三個月內(nèi)接受放化療及靶向或免疫治療的患者；③合并其他臟器原發(fā)腫瘤或伴有嚴(yán)重器官衰竭的患者。

1.2 治療方案及療效評價

所有患者均為行BACE治療后3周內(nèi)行125I放射性粒子植入。BACE：經(jīng)股動脈入路將5-Fr Cobra或Simmon導(dǎo)管插入患側(cè)支氣管動脈、膈下動脈或胸廓內(nèi)動脈定位腫瘤供血動脈，后通過微導(dǎo)管注射化療藥物（吉西他濱1000 mg/m2+順鉑30 mg/m2），后使用適量明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血動脈。125I放射性粒子植入術(shù)：術(shù)前使用TPS計劃制定處方劑為120 Gy所需粒子植入數(shù)量。在CT引導(dǎo)下擬定穿刺點、進(jìn)針角度及深度并予局部麻醉后，使用18G粒子針穿刺到位后連接粒子植入槍參照計劃以間隔0.5～1 cm完成粒子植入，經(jīng)再次掃描評估粒子空間分布，必要時局部補充粒子，所用粒子活度為0.8 mCi，半衰期為60.2 d。經(jīng)聯(lián)合治療3個月后患者復(fù)查胸部CT，參照實體腫瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)評價患者短期療效，即完全緩解（CR，腫瘤完全消除）、部分緩解（PR，腫瘤體積減小65%）、進(jìn)展（PD，腫瘤體積增大75%）和穩(wěn)定（SD，非PR或PD）。

1.3 影像-Ki67參數(shù)獲取和模型建立

由兩位影像診斷醫(yī)師分別獨立使用3Dslicer軟件手動勾畫患者治療前后CT動脈期圖像上的病灶感興趣區(qū)（ROI），并計算體積用于療效評價，體積數(shù)值取兩位醫(yī)師勾畫的平均值。使用Pyradiomics插件獲得治療前病灶ROI的影像組學(xué)特征，并使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）保留ICC＞0.75為待篩選的穩(wěn)定特征使用。另外，使用免疫組化方法，在高倍鏡下對5個隨機(jī)選擇的區(qū)域中的陽性細(xì)胞百分比進(jìn)行計數(shù)，即每個顯微鏡視野中計算每100個腫瘤細(xì)胞中Ki67陽性腫瘤細(xì)胞的數(shù)量的百分?jǐn)?shù)。對于影像組學(xué)特征使用Lasso回歸結(jié)合5倍交叉驗證進(jìn)行篩選，使用多因素Logistic回歸篩選影像評分標(biāo)簽、Ki67指標(biāo)和臨床因素并制作列線圖診斷模型。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析均在R語言軟件（Ⅴersion 3.6.2）中完成。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分比（%）表示，組間差異采用Mann-Whitney U非參數(shù)秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料比較

入組患者臨床基線及病理資料統(tǒng)計及相關(guān)差異分析見表1，其中非進(jìn)展組（CR+PR+SD）共41例，進(jìn)展組（PD）共16例。兩組患者性別、Ki67指標(biāo)和影像評分標(biāo)簽差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 入組患者臨床資料比較

2.2 預(yù)測模型的建立和評價

共234種可穩(wěn)定提取的組學(xué)特征（ICC＞0.75）得以保留。使用LASSO回歸結(jié)合5倍交叉驗證，最終歸一化區(qū)域大小不均勻性（wavelet-LHH-glszm-size zone non uniformity normalized，SZNN）灰度特征用于作為影像評分標(biāo)簽（-0.2222278*SZNN-0.9514341）。繼將該標(biāo)簽和Ki67指標(biāo)以及具有顯著組間差異的性別臨床預(yù)測因子納入多因素Logistic回歸，并根據(jù)各指標(biāo)回歸系數(shù)制作量化評分列線圖模型（圖1）。ROC曲線以及AUC顯示影像-Ki67臨床綜合模型（AUC：0.92，敏感性87.5%，特異性93.0%）在預(yù)測經(jīng)聯(lián)合治療短期療效中具有良好的預(yù)測能力（圖2）。

圖1 影像-Ki67臨床綜合模型評分列線圖預(yù)測模型

圖2 各預(yù)測因子和模型預(yù)測療效ROC曲線

3 討論

大多數(shù)NSCLC患者在中晚期被首診，盡管同步放化療是中晚期NSCLC患者的一線治療方案，但極易出現(xiàn)不良并發(fā)癥以至于使患者無法耐受，進(jìn)而影響整體的治療效果[4]。多項研究表明[3,5]在接受支氣管動脈化療栓塞以及125I粒子植入治療中晚期NSCLC患者的無進(jìn)展生存期達(dá)8～12個月，中位生存時間達(dá)21個月，局部病灶控制率達(dá)90.00%～92.86%，取得了顯著的療效。BACE通過腫瘤供血動脈灌注的化療藥物濃度是靜脈給藥的2～6倍，并通過栓塞阻斷腫瘤血供，導(dǎo)致腫瘤缺血、壞死和萎縮。此外，125I粒子植入治療可連續(xù)發(fā)射低能γ射線，對腫瘤細(xì)胞以持續(xù)破壞，而周圍的非腫瘤組織僅接受非常低的輻射劑量，并可產(chǎn)生輻射誘導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞[5]。然而，不同患者腫瘤組織以及同一腫瘤不同空間都存在著組織病理學(xué)差異，這可能潛在影響患者局部介入治療的療效反應(yīng)。Ki67是一種DNA結(jié)合核蛋白，在除靜止期（G0）外的細(xì)胞增殖周期中都存在表達(dá)，在乳腺癌等主要實體腫瘤中具有顯著的預(yù)后預(yù)測價值[6]。最早有研究分析報道[7]，肺癌患者中Ki67指標(biāo)是遠(yuǎn)期預(yù)后的負(fù)性預(yù)測因子，但受到樣本數(shù)量較小以及指標(biāo)截值缺乏一致性等因素存在，Ki67在預(yù)測肺癌患療效反應(yīng)和預(yù)后的效果尚未明確。另外，近些年興起的影像組學(xué)是利用圖像分析數(shù)學(xué)算法從醫(yī)學(xué)成像中提取定量灰度特征數(shù)據(jù)，并可反映腫瘤組織在空間中的潛在病理生理學(xué)信息。有研究顯示從肺癌患者病灶提取的某些特定影像組學(xué)特征可作為判別Ki67指數(shù)和預(yù)測放化療療效和預(yù)后的有效生物學(xué)標(biāo)記物[8-9]。本文將NSCLC患者術(shù)前Ki67指標(biāo)和基于病灶CT動脈期圖像的影像組學(xué)特征作為潛在預(yù)測因素用于對局部放化療短期療效的預(yù)測進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，Ki67指標(biāo)作為單獨預(yù)測因子在預(yù)測3月后患者是否進(jìn)展AUC為0.73，敏感性83.75%，特異性51.22%，在量化模型中可以看出增值指數(shù)越高，患者短期局部放化療反應(yīng)越好，但值得注意的是，在本研究中只關(guān)注了3個月的短期療效沒有對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行隨訪，而大多相關(guān)研究表明高Ki67與更差的遠(yuǎn)期生存預(yù)后相關(guān)[10-12]。另外，在篩選得到的歸一化區(qū)域大小不均勻性影像組學(xué)特征預(yù)測因子預(yù)測結(jié)果提示腫瘤組織增強均勻性越好，患者治療反應(yīng)越差，可能是由于病灶越均勻強化提示腫瘤內(nèi)微血管分布越均勻，增殖活性越強，短期局部放化療反應(yīng)越差。在模型中男性也是預(yù)后不良的影響因素，這可能和吸煙、病理和性激素有關(guān)。

綜上所述，支氣管動脈化療栓塞聯(lián)合碘125I粒子植入NSCLC患者術(shù)前的特定病灶CT組學(xué)特征和Ki67指標(biāo)可有效預(yù)測其短期療效。