陳雨意，田鵬超，馮佳禹，梁琳，吳易航，黃博平，黃麗燕，趙雪梅，趙朗，許天昱，周瓊，黃燕，翟玫，齊晨，張宇輝，張健

心力衰竭（心衰）的病理生理機制包括神經(jīng)內分泌激素激活、心肌牽拉、心肌損傷、心臟基質重構、炎癥、氧化應激及腎功能不全等，均涉及相關生物標志物的表達。生長刺激表達基因2 蛋白（ST2）是白細胞介素（IL）-1 家族中的一員，有膜結合型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）兩種類型。心衰時室壁應力增加，大量分泌sST2，sST2 作為誘騙受體，可誘導IL-33 與其結合，抑制IL-33/ST2L 介導的抗心肌肥厚和心肌纖維化作用[1]。sST2 是心肌肥厚、纖維化和心肌重構的標志，在心衰的輔助診斷、預后評估及指導心衰的治療中具有較高的應用價值。目前，關于sST2 與心衰預后之間的關系，在校正混雜因素（包括臨床協(xié)變量和其他生物標志物）后，不同研究報道的研究結果不一致。即時檢驗（POCT）方法是一種床旁檢測方法，與傳統(tǒng)檢驗方法相比，省去標本在實驗室檢驗時的復雜處理程序，具有快速、使用簡單、應用范圍廣、節(jié)約綜合成本的優(yōu)點。目前關于POCT 方法檢測sST2 水平的相關研究較少，且多為小樣本量研究，目前尚缺乏sST2（POCT 方法）對心衰預后價值的相關研究報道。本研究是一個回顧性病例對照研究，旨在探究POCT 方法檢測的sST2 的相關影響因素及其對心衰的預后價值，進而為臨床上大規(guī)模應用POCT 方法檢測sST2 用于心衰的預后評估和危險分層提供一定的指導價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入2015 年7 月至2017 年7 月因心衰在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心衰重癥監(jiān)護病房住院的患者747 例。納入標準：住院主要原因為心衰；sST2 相關數(shù)據(jù)完整。排除標準：腫瘤、自身免疫性疾病、膿毒癥、創(chuàng)傷、炎癥性腸病等疾?。蛔≡褐饕虿皇切乃?；sST2 相關數(shù)據(jù)不完整；住院期間無主要臨床終點事件發(fā)生，且出院后失訪。心力衰竭的診斷依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]。根據(jù)患者在住院或隨訪期間是否發(fā)生主要臨床終點事件分為病例組（n=231）和對照組（n=516）。主要臨床終點事件為全因死亡或心臟移植。

1.2 收集相關臨床資料

包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、心率、既往史[包括高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動（房顫）]、服用藥物[包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）、利尿劑及地高辛等]、NYHA 心功能分級、超聲心動圖相關指標[包括左心房內徑（LAD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）及左心室舒張末期內徑（LVEDD）等]及實驗室相關指標[包括 N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、估算腎小球濾過率（eGFR）、尿酸、白細胞、血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血鈉、血鉀、甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等]。患者一般臨床資料中，除了服用藥物來源于出院時，其他資料均為入院時基線資料。

1.3 sST2 的檢測

患者入院后次日晨留取靜脈血，靜置30 min 后以3 500 轉/min 離心15 min，分離出血清，置于-80℃冰箱中保存。采用免疫熒光干式定量法檢測sST2 水平，采用sST2 試劑盒[巴迪泰（廣西）生物科技有限公司，中國南寧]，該試劑設置的截斷值為35 ng/ml，檢測范圍為3.1～200.0 ng/ml。

1.4 隨訪

患者出院后每隔3 個月給予規(guī)律門診或電話隨訪，詢問并記錄患者目前狀況、用藥情況及有無發(fā)生主要臨床終點事件等。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用R 4.0.3 軟件進行所有統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。分類變量用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切檢驗。采用多元線性回歸分析尋找與sST2 水平相關的獨立預測因子。采用多因素Cox回歸分析尋找與心衰患者發(fā)生主要臨床終點事件相關的獨立預測因子。采用ROC 曲線及多因素Cox 回歸模型風險預測檢驗了解sST2 對心衰患者發(fā)生主要臨床終點事件的預測價值。分別以ROC 曲線確定的最佳截斷值及sST2 國際共識推薦的截斷值分組，采用Kaplan-Meier 生存曲線分析組間的生存率差異。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較（表1）

表1 兩組患者的臨床資料比較[例(%)]

2015 年7 月至2017 年7 月期間在中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心衰重癥監(jiān)護病房住院的患者共有1 352 例，符合入排標準的患者共有747 例。在中位隨訪949 d 時，231 例（30.9%）患者發(fā)生了全因死亡或心臟移植?？側巳褐谢€sST2 水平為22.14（15.04，34.67）ng/ml。與對照組相比，病例組的基線sST2水平較高[29.78（20.90，51.45）ng/ml vs.18.60（13.44，28.99）ng/ml，P＜0.001]。兩組患者在年齡、BMI、心率、收縮壓、舒張壓、高血壓、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、MRA、NYHA 心功能分級、LAD、LVEF、血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血鈉、總膽固醇、LDL-C、甘油三脂、eGFR、Scr、尿酸、高敏C 反應蛋白、NT-proBNP 方面差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。兩組患者在性別、糖尿病、冠心病、房顫、利尿劑、地高辛、LVEDD、白細胞計數(shù)、血鉀方面差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 sST2 相關影響因素分析（表2）

表2 多元線性回歸分析sST2 相關影響因素

多元線性回歸分析結果顯示，高血壓（T=-2.141，P=0.033）、冠心?。═=2.180，P=0.030）、NYHA 心功能分級（T=2.593，P=0.010）、LVEDD（T=-3.034，P=0.003）、白蛋白（T=-2.653，P=0.008）、丙氨酸氨基轉移酶（T=4.813，P=0.000）、血鈉（T=-2.796，P=0.005）、尿酸（T=2.086，P=0.037）、高敏C 反應蛋白（T=2.979，P=0.003）及NT-proBNP（T=2.956，P=0.003）均是sST2 的獨立預測因子。而年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、糖尿病、房顫、LAD、LVEF、白細胞、血紅蛋白、血鉀、總膽固醇、LDL-C、甘油三脂、eGFR、Scr 均與sST2 無關（P均＞0.05）。

2.3 基線sST2 與心衰的預后價值分析

校正協(xié)變量包括年齡、性別、BMI、收縮壓、糖尿病、冠心病、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、NYHA心功能分級、LVEF、Scr、NT-proBNP，多因素Cox回歸分析結果（表3）顯示，基線sST2 是心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨立預測因子（每一個單位log，校正后HR=1.36，95%CI：1.19～1.56，P＜0.001）。

表3 多因素Cox 回歸分析心力衰竭患者主要臨床終點事件的預測因素

校正后的ROC 曲線分析結果（圖1）顯示，基線sST2 對心衰患者3 個月、1 年及3 年發(fā)生全因死亡或心臟移植均具有較好的預測價值（AUC 分別為0.71、0.71 及0.72），對應的基線sST2 最佳截斷值分別為25.28 ng/ml、27.11 ng/ml 及25.28 ng/ml。

圖1 不同時間點sST2 對心力衰竭預后預測效能的ROC 曲線分析

基礎模型納入的變量包括年齡、性別、BMI、收縮壓、糖尿病、冠心病、ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、NYHA 心功能分級、LVEF、Scr，多因素Cox 回歸模型風險預測檢驗結果顯示，在基礎模型基礎上納入基線NT-proBNP[C 指數(shù)（基礎模型+NT-proBNP）0.808 vs.C 指數(shù)（基礎模型）0.789，P＜0.001]或基線sST2[C 指數(shù)（基礎模型+sST2）0.804 vs.C 指數(shù)（基礎模型）0.789，P＜0.001]均會提高對心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的預測價值，基線sST2 對心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的預測價值比基線NT-proBNP 稍低[C 指數(shù)（基礎模型+sST2）0.804 vs.C 指數(shù)（基礎模型+NT-proBNP）0.808，P＜0.001]，在基線NT-proBNP 基礎上聯(lián)用基線sST2 可為心衰預后評估提供額外的預測價值[C 指數(shù)（基礎模型+NT-proBNP+sST2）0.815 vs.C 指數(shù)（基礎模型+NTproBNP）0.808，P＜0.001]。

2.4 Kaplan-Meier 生存曲線分析（圖2）

圖2 分別以35 ng/ml 和25 ng/ml 為截斷值分組的Kaplan-Meier 生存曲線分析

分別以35 ng/ml（國際共識推薦的截斷值）及25 ng/ml（ROC 曲線的最佳截斷值）作為sST2 的截斷值分組，Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示兩組間的無全因死亡或心臟移植生存率差異均具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.001）。

3 討論

sST2 是反映心肌纖維化的一種重要標志物，與心衰病情嚴重程度密切相關。本研究發(fā)現(xiàn)高血壓、冠心病、NYHA 心功能分級、LVEDD、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血鈉、尿酸、高敏C 反應蛋白及NT-proBNP 是sST2 的獨立預測因子?；€sST2是心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨立預測因子，且在基線NT-proBNP 基礎上，基線sST2 可提供額外的預測價值。

sST2 也是一種炎癥標志物。多項研究報道，sST2 與NYHA 心功能分級、LVEF、LVD、NT-proBNP、C 反應蛋白相關[3-5]。本研究亦顯示，NYHA 心功能分級、LVEDD、NT-proBNP 及高敏C反應蛋白是sST2 的獨立預測因子，本研究亦顯示LVEF 與sST2 呈負相關，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量相對偏少及存在部分數(shù)據(jù)缺失值較多并未納入統(tǒng)計分析相關。多項研究顯示，sST2 水平不受年齡、性別、BMI、腎功能、房顫等的影響[6-8]。本研究亦顯示，年齡、性別、BMI、eGFR、Scr 及房顫不是sST2 的獨立預測因子，與既往研究相一致。sST2 具有較高的特異度，但在出現(xiàn)sST2 水平升高時，除了考慮與心衰相關，同時應排除是否存在其他因素的干擾。

多項研究顯示，sST2 是心衰不良預后的預測因子[9-11]，在校正其他混雜因素，包括NT-proBNP 和高敏心肌肌鈣蛋白T，sST2 依然是心衰不良預后的獨立預測因子[12]。本研究亦顯示，基線sST2 是心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨立預測因子。此外，多項研究顯示，在NT-proBNP 基礎上，sST2可為心衰患者提供額外的預測價值[13-14]。本研究與既往研究相一致。然而有研究顯示，在校正協(xié)變量（包括利鈉肽）后，sST2 不是心衰不良預后的獨立預測因子，在利鈉肽基礎上，sST2 并未為心衰患者提供額外的預測價值[15]。

2015 年sST2 國際專家共識推薦35 ng/ml 作為急性心衰不良預后的截斷值[16]。然而，在真實世界中，不同研究報道的結果不一致。Emdin 等[12]報道，sST2對于慢性心衰預后評估的最佳截斷值為28 ng/ml。Pascual-Figal 等[14]報道，sST2 對于急性心衰預后評估的最佳截斷值為65 ng/ml。本研究中得到的最佳截斷值為25 ng/ml，可能對于中國人群，實際的sST2 對心衰預后評估的最佳截斷值比目前國際推薦的截斷值小。關于sST2 對心衰預后評估的最佳截斷值尚存爭議，有待于相關研究進一步去證實。

本研究是一個單中心、回顧性研究，關于POCT 法檢測的sST2 相關影響因素及出院前sST2 及sST2 的系列監(jiān)測對心衰的預后評估及指導心衰的治療價值均需要后續(xù)更多的研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突