葉靜元，?，B瑋，成名翔，劉長安△

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010)

肝內(nèi)膽管癌(ICC)作為世界第二常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升[1]，雖然檢測和治療手段在不斷改進，但病死率沒有明顯下降[2-4]。目前，根治性切除仍是唯一有效的治療措施[5]。ICC患者術(shù)中是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃尚存在爭議；同時，有研究發(fā)現(xiàn)，ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險隨T分期增加而增大[6]。提示針對不同T分期ICC患者可能需要采取不同的淋巴結(jié)清掃策略，包括淋巴結(jié)清掃數(shù)目。目前，尚鮮有相關(guān)研究根據(jù)不同T分期探討ICC淋巴結(jié)清掃數(shù)目。本研究旨在基于監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(SEER)探究不同T分期ICC淋巴結(jié)清掃數(shù)目與陽性淋巴結(jié)數(shù)目及全因死亡相對危險度的關(guān)系，為ICC患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目提供建議，并為ICC患者個體化淋巴結(jié)清掃策略提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 根據(jù)國際腫瘤學(xué)疾病分類(ICD-O)第3版中的解剖位置編碼(C22.1肝內(nèi)膽管癌)從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選2004-2015年經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為 ICC患者作為研究對象。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)ICD-O第3版確定的有明確病理診斷的ICC患者；(2)至少進行1個淋巴結(jié)清掃。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)種族、T分期、N分期、手術(shù)信息、淋巴結(jié)清掃數(shù)目及腫瘤大小信息缺失者；(2)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(3)年齡小于18歲。

1.2方法

1.2.1結(jié)局指標(biāo) 以全因死亡為主要終點事件，以患者總生存期為主要結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2研究變量 包括年齡、性別、種族、診斷年份、腫瘤分化程度、T分期(依據(jù)美國聯(lián)合癌癥分類委員會第8版)、N分期(依據(jù)美國聯(lián)合癌癥分類委員會第8版)、腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、陽性淋巴結(jié)數(shù)目等。

2 結(jié) 果

2.1病例篩選 共納入肝切除術(shù)中行淋巴結(jié)清掃ICC患者667例，納入、排除流程見圖1。

2.2臨床特征 667例患者中男305例(45.73%)，女362例 (54.27%)；平均年齡(61.7±12.4)歲；種族：白人540例(80.96%)，黑人49例(7.35%)，其他78例(11.69%)；診斷年份：2004-2010年199例(29.84%)，2010-2015年468例(70.16%)；分化程度：高分化69例(10.34%)，中分化325例(48.73%)，低分化182例(27.29%)，未分化9例(1.35%)，未知82例(12.29%)；T分期：T1a期121例(18.14%)，T1b期112例(16.79%)，T2期232例(34.78%)，T3期123例(18.44%)，T4期79例(11.84%)，T2期患者占比最大(34.78%)；N 分期：N0期446例(66.87%)，N1期221例(33.13%)；生存狀態(tài)：生存343例(51.42%)，死亡324例(48.58%)；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移221例(33.13%)；腫瘤直徑54.00(31.00，79.00)mm；淋巴結(jié)清掃數(shù)目3.00(1.00，6.00)個，淋巴結(jié)清掃數(shù)目未達(dá)6個者占74.81%(499/667)，最多的淋巴結(jié)清掃數(shù)目為1個[26.84%(179/667)];平均陽性淋巴結(jié)數(shù)目(0.66±1.38)個；隨訪時間18.00(7.00，35.00)個月；中位總生存期26個月。淋巴結(jié)清掃數(shù)目與病例數(shù)關(guān)系見圖2。

2.3不同T分期淋巴結(jié)清掃數(shù)目與全因死亡相對危險度的曲線關(guān)系 T1a期隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加全因死亡相對危險度無明顯變化(圖3A)；T1b、T2期淋巴結(jié)清掃數(shù)目超過某一數(shù)值后均出現(xiàn)全因死亡相對危險度明顯下降(圖3B、C)，考慮二者變化趨勢相似，故將二者合并進行分析，觀察到的變化趨勢與單獨一致(圖3D)；T3期全因死亡相對危險度先隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加出現(xiàn)明顯下降后逐漸平緩(圖3E)；T4期隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加全因死亡相對危險度有上升趨勢(圖3F)。不同分期的分析均調(diào)整了性別、年齡、種族、診斷年份、腫瘤分化程度、陽性淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤大小等協(xié)變量。

2.4不同T分期淋巴結(jié)清掃數(shù)目與全因死亡相對危險度的閾值或飽和效應(yīng)分析 T1b+T2期存在閾值效應(yīng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016)，T3期存在飽和效應(yīng)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.033)：T1b+T2期當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于或等于6個時淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加可降低全因死亡相對危險度，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[β=0.88，95%可信區(qū)間(95%CI)：0.78～0.98，P=0.024 1]；當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目小于6個時隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加全因死亡相對危險度具有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(β=1.10，95%CI：0.99～1.23，P=0.083 8)；分段回歸的效應(yīng)差為0.79(95%CI：0.65～0.97，P=0.021 0)。T3期當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目小于或等于4個時全因死亡相對危險度隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目增加出現(xiàn)下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(β=0.97，95%CI：0.81～1.15，P=0.704 9)；當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于4個時隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加全因死亡相對危險度出現(xiàn)上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(β=1.03，95%CI：0.98～1.08，P=0.303 3)；但分段回歸的效應(yīng)差為1.06(95%CI：1.01～1.11，P=0.016 9)。見表1。

表1 T1b+T2、T3期淋巴結(jié)清掃數(shù)目與全因死亡相對危險度的閾值飽和效應(yīng)

2.5不同T分期淋巴結(jié)清掃數(shù)目與陽性淋巴結(jié)數(shù)目的飽和效應(yīng)分析 為找到各期淋巴結(jié)清掃數(shù)目的上限，故在T1a期、T1b+T2期、T3期對淋巴結(jié)清掃數(shù)目與陽性淋巴結(jié)數(shù)目進行飽和效應(yīng)分析。T1a期、T1b+T2期、T3期均存在飽和效應(yīng)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002、0.029、0.001)。T1a期當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目小于或等于5個時隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加陽性淋巴結(jié)數(shù)目相應(yīng)增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(β=0.17，95%CI：0.08～0.25，P=0.003)；當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于5個時陽性淋巴結(jié)數(shù)目不再隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目增加而增加，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(β=-0.03，95%CI：-0.10～0.03，P=0.338 2)，分段回歸的效應(yīng)差為-0.20(95%CI：-0.34～-0.07，P=0.004 1)；T1b+T2期、T3期轉(zhuǎn)折點分別為11、12個。見表2。

表2 T1a、T1b+T2、T3期淋巴結(jié)清掃數(shù)目與陽性淋巴結(jié)數(shù)目的飽和效應(yīng)

3 討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是 ICC 患者根治術(shù)預(yù)后不良的最重要因素之一，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá) 30%～50%[7]。但目前淋巴結(jié)清掃在ICC患者中的價值尚不明確，仍有相當(dāng)數(shù)量的研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃并不能改善ICC患者預(yù)后[8-10]，可能與不充分的淋巴結(jié)清掃有關(guān)。由于淋巴結(jié)清掃改善ICC患者預(yù)后的證據(jù)尚不充分，并且淋巴結(jié)清掃數(shù)目及范圍尚存在爭議，所以，大多數(shù)外科醫(yī)師僅選擇性地進行淋巴結(jié)清掃[11]。本研究結(jié)果顯示，26.84%的患者只進行了1個淋巴結(jié)切除，74.81%的患者清掃數(shù)目未達(dá)到6個?？紤]ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在跳躍轉(zhuǎn)移現(xiàn)象[12]，淋巴結(jié)清掃不足導(dǎo)致殘留陽性淋巴結(jié)將直接影響患者預(yù)后；同時，如不能實施個體化淋巴結(jié)清掃也可能會導(dǎo)致過度清掃，從而增加了發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險[13-14]。故認(rèn)為ICC患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目的確定應(yīng)從以下2個問題出發(fā)：(1)將淋巴結(jié)清掃作為ICC根治術(shù)的一部分，考慮其對患者預(yù)后的影響；(2)發(fā)現(xiàn)足夠數(shù)目的陽性淋巴結(jié)，有利于術(shù)后分期，指導(dǎo)后續(xù)治療及隨訪。相較于其他胃腸道腫瘤，后者更為重要。本研究結(jié)合了上述2個方面，綜合考慮了淋巴結(jié)清掃數(shù)目與全因死亡風(fēng)險和陽性淋巴結(jié)數(shù)目的關(guān)系。

本研究在不同T分期中探究了ICC術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目與陽性淋巴結(jié)數(shù)目及全因死亡相對危險度的關(guān)系，結(jié)果顯示，T1a期淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加未帶來全因死亡風(fēng)險的明顯改變；同時，當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于5個時陽性淋巴結(jié)數(shù)目無明顯增加。T1b+T2期當(dāng)淋巴結(jié)清掃數(shù)目超過6個時全因死亡風(fēng)險隨著淋巴結(jié)清掃數(shù)目增加而明顯降低，而大于11個時不會發(fā)現(xiàn)更多的陽性淋巴結(jié)。T3期中淋巴結(jié)清掃數(shù)目以4個作為分界線，當(dāng)小于4個時隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加全因死亡風(fēng)險逐漸降低，而大于4個時全因死亡風(fēng)險無明顯變化，同時，>12個時不會檢出更多的陽性淋巴結(jié)。T4期全因死亡風(fēng)險隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加具有上升趨勢。

目前，已有相關(guān)研究采用不同的方法探討了ICC患者淋巴結(jié)清掃數(shù)目的最佳范圍[15-17]，但大多研究只給出了最低的淋巴結(jié)清掃數(shù)目，這些結(jié)論在臨床應(yīng)用中可能存在困難。如沒有完整、可靠的上限和下限，依然無法消除外科醫(yī)師在淋巴結(jié)清掃方面的疑慮和擔(dān)憂。同時，大部分研究并未考慮ICC患者潛在的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，這些規(guī)律可能是由患者腫瘤學(xué)特征決定的，如T分期[6]；同時，這些規(guī)律可能導(dǎo)致了個體之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的差異，這就對制定個體化淋巴結(jié)清掃策略提出了要求。本研究正是基于此提出了以T分期為指導(dǎo)的淋巴結(jié)清掃策略。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險隨T分期增加而增加，同時發(fā)現(xiàn)，T分期影響了外科醫(yī)師進行淋巴結(jié)清掃的決策[6]。所以，以T分期為指導(dǎo)是合理的。本研究中淋巴結(jié)清掃數(shù)目和陽性淋巴結(jié)數(shù)目的關(guān)系確定了各期淋巴結(jié)清掃的上限，而且各期上限值隨T分期升高而增加，基本符合ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律。通過淋巴結(jié)清掃數(shù)目與全因死亡相對危險度的關(guān)系確定了淋巴結(jié)清掃數(shù)目的最低值。值得注意的是，在T1a期中發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加并未引起全因死亡相對危險度的降低，可能與T1a期相對較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān)。MARUBASHI等[18]發(fā)現(xiàn)，單發(fā)病灶直徑小于5 cm且為周圍型ICC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率非常低。同樣MIWA等[19]也提出，位于肝臟周圍的腫瘤直徑小于4.5 cm的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少。因此，對T1a期患者建議從明確淋巴結(jié)分期的目的出發(fā)進行淋巴結(jié)清掃，并且淋巴結(jié)清掃數(shù)目最好不超過5個，以防止過度清掃帶來的并發(fā)癥。同時，本研究發(fā)現(xiàn)，T4期全因死亡相對危險度隨淋巴結(jié)清掃數(shù)目的增加出現(xiàn)上升趨勢。T4期ICC患者有相對更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險及更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，不除外具有更大可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由于觀念和技術(shù)的限制，針對該期腫瘤可能做不到徹底的淋巴結(jié)清掃，所以，在這種情況下淋巴結(jié)清掃帶來的額外的手術(shù)創(chuàng)傷及術(shù)后并發(fā)癥將影響患者術(shù)后生存質(zhì)量。

個體化淋巴結(jié)清掃策略不僅是對T分期的考量，更應(yīng)該是綜合考慮患者腫瘤學(xué)特點、影像學(xué)特點、人口學(xué)特征及耐受程度等。除T分期外，腫瘤大小、糖鏈抗原19-9水平、腫瘤部位、影像組學(xué)和機器學(xué)習(xí)[20]引入的新變量及多變量構(gòu)建的臨床預(yù)測模型[21]均可成為制定個體化淋巴結(jié)清掃策略的依據(jù)，這需要更多的臨床研究證實其在臨床實踐中的應(yīng)用價值。

本研究尚存在一些局限性：(1)由于SEER數(shù)據(jù)庫缺少糖鏈抗原19-9、手術(shù)切緣、放化療方案等臨床數(shù)據(jù)，在多因素回歸中無法校正上述因素對淋巴結(jié)清掃及全因死亡的影響。(2)本研究為回顧性研究，臨床實踐中外科醫(yī)師可能會有意選擇特定人群進行淋巴結(jié)清掃，存在一定的選擇偏倚。然而，本研究試圖通過納入臨床資料完整的病例進行分析，以減少個體樣本的異質(zhì)性。(3)本研究僅能提供淋巴結(jié)清掃數(shù)目的建議，更完善的淋巴結(jié)清掃策略尚需進一步探索。

綜上所述，建議對T1a期淋巴結(jié)清掃數(shù)目不超過5個，T1b+T2期淋巴結(jié)清掃數(shù)目為6～11個，T3期為4～12個，不建議對T4期行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。同時認(rèn)為，個體化淋巴結(jié)清掃策略是目前解決相關(guān)爭議的潛在研究方向。

倫理審查：本文數(shù)據(jù)來自SEER數(shù)據(jù)庫，不涉及倫理委員會批準(zhǔn)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人，以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。