陳方方 齊先龍

戈謝?。℅aucher’s dieasease，GD）是一種罕見的常 染色體隱性遺傳病，發(fā)病率約為十萬分之一至五萬分之一［1］，是一類由葡萄糖腦苷酯酶（glucocerebrosidase，GBA）缺乏引起的溶酶體蓄積病?？衫奂肮趋?、肝臟、脾臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。目前以骨骼、肝大、脾大受累為主要表現(xiàn)的病例報(bào)道居多，以脾大并脾內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)灶的病例報(bào)道較少見，本文分享一例以脾大并發(fā)脾內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)灶為主要表現(xiàn)的戈謝病患者的影像表現(xiàn)。

病例資料患者，男，44 歲，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大，血小板減少，偶有乏力、腹脹，7 d 前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，門診以脾大，血小板減少收入院。入院后血常規(guī)示：血小板97×10-9/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)129.4×10-9/L，血紅蛋白138 g/L。復(fù)查血常規(guī)示：紅細(xì)胞3.66×10-12/L，白細(xì)胞2.88×10-9/L，中性粒細(xì)胞1.5×10-9/L，血紅蛋白103 g/L，血小板51×10-9/L。腹部CT 示（圖1）：脾明顯增大，平掃密度輕度不均勻性減低，增強(qiáng)掃描脾內(nèi)可見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)狀低密度灶，邊緣不清，呈輕度不均勻性延遲強(qiáng)化。MPR 重組冠狀位脾內(nèi)結(jié)節(jié)灶顯示更清晰。肋骨呈磨玻璃密度改變。骨盆、雙側(cè)股骨骨質(zhì)不均勻性減低，股骨骨髓腔膨大。CT 診斷：考慮脾淋巴瘤。腹部MRI 示（圖2）：脾臟明顯腫大，其內(nèi)見彌漫分布的大小不等結(jié)節(jié)樣、團(tuán)塊狀異常信號灶，T1WI 呈低信號、T2WI呈低信號，其內(nèi)出現(xiàn)類似“輪輻征”的表現(xiàn)；正相位結(jié)節(jié)灶可見信號較低，反相位未見明顯減低；DWI（b=800 s/mm2）信號減低，ADC 未見明顯增高。雙側(cè)髖關(guān)節(jié)X 線平片示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)組成骨及雙側(cè)股骨干骨質(zhì)密度不均勻性減低，呈網(wǎng)格狀改變，骨質(zhì)稀疏，骨小梁破壞，骨髓腔膨脹擴(kuò)大，骨皮質(zhì)變?。▓D3）?；颊咄晟迫苊阁w貯積基因檢測：GBA基因突變陽性：c.907C＞A（p.Leu303Ile）雜合，GBA 活性：4.23 nmoL/（h·mgPro），較正常［7.55～10.19 nmoL/（h·mgPro）］明顯減低，診斷為戈謝病，患者無該病家族史。

圖1 a)CT 增強(qiáng)動(dòng)脈期軸位示脾臟體積增大，脾內(nèi)見多發(fā)大小不等低密度結(jié)節(jié)狀灶，邊緣不清；b)MPR 重組冠狀位對脾內(nèi)結(jié)節(jié)灶顯示更清晰；c)肋骨呈磨玻璃密度改變；d)MPR重組冠狀位示骨盆及雙側(cè)股骨骨質(zhì)不均勻性減低，骨髓腔膨大圖2 腹部MRI 示脾內(nèi)見彌漫性分布的大小不等結(jié)節(jié)樣、團(tuán)塊狀異常信號灶。a)T1WI 呈低信號；b)T2WI 呈低信號，其內(nèi)出現(xiàn)類似“輪輻征”的表現(xiàn)；c)正相位示結(jié)節(jié)灶可見信號減低；d)反相位未見明顯減低；e)DWI（b=800 s/mm2）信號減低；f)ADC 未見明顯增高圖3 雙側(cè)髖關(guān)節(jié)X 線片示雙側(cè)髖關(guān)節(jié)組成骨及雙側(cè)股骨干骨質(zhì)密度不均勻減低，骨質(zhì)稀疏，骨小梁破壞，骨髓腔膨脹擴(kuò)大，骨皮質(zhì)變薄

討論戈謝病是由于GBA 基因缺陷，導(dǎo)致其底物葡萄糖腦苷脂在巨噬細(xì)胞溶酶體中蓄積，這些病理性的巨噬細(xì)胞被稱為戈謝細(xì)胞，戈謝細(xì)胞浸潤肝、脾、骨骼及肺，甚至神經(jīng)系統(tǒng)，繼而引起肝脾腫大、血細(xì)胞減少、骨骼異常及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［2］。根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為三種類型。Ⅰ型（非神經(jīng)病變型）：此型最常見，占90%以上，主要表現(xiàn)為肝脾腫大、脾功能亢進(jìn)、血小板減少和貧血、骨痛等。其次還會(huì)出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，肺動(dòng)脈高壓［3］及膽囊炎、膽石癥的表現(xiàn)。Ⅱ型（急性神經(jīng)病變型）：嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)受累，如癲癇發(fā)作、斜視、喉痙攣、吞咽異常等，可伴有Ⅰ型的癥狀，一般2～4 歲死亡［4］。Ⅲ型（亞急性神經(jīng)病變型）：該型臨床癥狀變化較大，兒童期發(fā)病，除了有肝脾腫大、骨受累外，還會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，伴發(fā)育遲緩，學(xué)習(xí)障礙、癡呆等，病程進(jìn)展緩慢［5］。Ⅲ型又分為三種亞型：Ⅲa 型以快速進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)；Ⅲb型主要表現(xiàn)為骨骼受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少；Ⅲc 型主要表現(xiàn)為心臟瓣膜鈣化。歐美和中東國家的患者中，Ⅰ型占90%以上。本例患者主要表現(xiàn)為脾大，血小板減少，貧血，骨骼病變，無神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，符合Ⅰ型戈謝病。

戈謝病診斷金標(biāo)準(zhǔn)為：患者外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GBA 活性降低至正常值的30%以下時(shí)，可確診［6,7］。對于以骨骼改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的戈謝病患者，常會(huì)進(jìn)行骨髓穿刺檢查，但需要注意的是骨髓形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)“戈謝細(xì)胞”，并不能完全確診戈謝病，因?yàn)槠渌膊∫矔?huì)出現(xiàn)類似細(xì)胞，如其他類型的溶酶體蓄積病或慢粒白血?。?］。本例患者GBA 活性低于正常值的44%，且GBA 基因突變陽性：c.907C＞A（p.Leu303Ile）雜合，即GBA 基因中的第907位的胞嘧啶被腺嘌呤取代，使第303 位的亮氨酸變?yōu)楫惲涟彼?，因此得以確診為戈謝病。

本例患者較典型的表現(xiàn)是脾內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)灶，此前曾有文獻(xiàn)報(bào)道［8］一例脾內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)灶案例，其術(shù)后病理證實(shí)結(jié)節(jié)灶為大量載脂巨細(xì)胞（戈謝細(xì)胞）大量聚集，呈“巢團(tuán)狀”分布。也有諸多文獻(xiàn)報(bào)道戈謝病患者術(shù)后脾臟切片鐵染色（+），血中鐵蛋白含量高。本例未行骨髓穿刺及脾切除術(shù)，但脾內(nèi)結(jié)節(jié)灶在磁共振上表現(xiàn)為T1WI 低信號、T2WI 低信號，正相位信號減低，反相位未見明顯減低，符合鐵沉積的磁共振表現(xiàn)；結(jié)節(jié)灶內(nèi)具有類似“輪輻征”的影像表現(xiàn)。因此結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，推測脾中低密度結(jié)節(jié)灶為含鐵的戈謝細(xì)胞不同程度堆積所致。

多數(shù)戈謝病患者骨骼受侵，可累及任何骨，漸進(jìn)且不可逆。戈謝病的骨受累包括骨痛、骨危象、缺血性壞死、骨折，最新共識［8］認(rèn)為骨痛和脊柱后凸是主要癥狀。X 線攝影表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，骨皮質(zhì)變薄，髓腔擴(kuò)大，也可發(fā)生骨質(zhì)硬化。長骨干骺端燒瓶樣畸形是特征性的表現(xiàn)。磁共振征象：早期骨髓T1WI、T2WI 信號減低，壓脂T2WI 信號增高，骨梗死時(shí)可表現(xiàn)為混雜信號。本例患者股骨遠(yuǎn)端未見明顯燒瓶樣改變，而是以網(wǎng)格狀骨質(zhì)密度不均勻性減低為主要特征。

本病目前治療方法包括酶替代療法、底物減少療法、骨髓移植、脾切除等。首選療法是酶替代療法，目前市場用藥為伊米苷酶、維拉苷酶α。主要用于Ⅰ型和Ⅲ型戈謝病的治療。有研究指出酶替代療法對內(nèi)臟損害有可逆作用，它可能減少肝脾腫大，最小化骨骼病變，糾正貧血和血小板減少，并優(yōu)化生長［9］。2021 年中國兒童戈謝病診治專家共識［7］指出：戈謝病一般不建議行脾切除術(shù)，雖然切除脾臟可解除脾亢，但是可能會(huì)加重肝臟、肺、骨骼系統(tǒng)癥狀。本例患者未行脾切除治療，而選擇服用伊米苷酶治療。

回顧本例的影像表現(xiàn)，需要與脾內(nèi)淋巴瘤及轉(zhuǎn)移瘤相鑒別，脾內(nèi)淋巴瘤增強(qiáng)掃描可呈“地圖樣”不均勻強(qiáng)化，但在磁共振上呈T1WI 稍低信號、T2WI 稍高信號，特別是DWI 呈明顯高信號，ADC 值減低，所以不考慮為脾內(nèi)淋巴瘤。脾內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤影像表現(xiàn)不一，磁共振上常表現(xiàn)為T1WI 低信號、T2WI 高信號，周圍可出現(xiàn)水腫信號，脾內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤?？刹l(fā)肝臟或其他部位的轉(zhuǎn)移，且本例患者行影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤病灶，所以也不考慮為轉(zhuǎn)移瘤。綜合本例患者臨床及影像資料，提示遇到血常規(guī)三系（紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板）減少或僅表現(xiàn)為血小板減少合并肝脾腫大，脾內(nèi)結(jié)節(jié)灶，骨質(zhì)密度不均勻性減低患者，應(yīng)聯(lián)想到本病，詢問患者家族史，聯(lián)合臨床盡早行GBA 活性檢測及相關(guān)基因檢測。

綜上所述，本病是較罕見的常染色體隱性遺傳病，對于有戈謝病家族史者應(yīng)注意完善產(chǎn)前基因篩查，對于有相關(guān)臨床癥狀患者應(yīng)聯(lián)想到本病，及時(shí)行影像學(xué)、生化學(xué)、遺傳學(xué)檢查，及早酶替代治療，改善預(yù)后。