畢玉瑜 楊勇 趙娓娓 韓婷婷 谷慧慧 楊艷 郭佑民 金晨望

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是呼吸系統(tǒng)常見疾病，據(jù)統(tǒng) 計(jì)約68%的COPD 患者合并骨質(zhì)疏松［1］。基于胸部定量CT（quantitative computerized tomography，QCT）的低密度區(qū)容積百分比（percentage of lowattenuation area，LAA%）是評(píng)價(jià)COPD 患者肺氣腫程度常用指標(biāo)，雙能X 線骨密度測(cè)量（dual X-ray absorptiometry，DXA）是WHO 建議評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。

研究證實(shí)兩者之間存在密切相關(guān)［3］，但既往研究數(shù)量較少，且未見LAA%預(yù)估骨質(zhì)疏松臨界值的相關(guān)報(bào)道。故此，本研究利用QCT、DXA 定量分析COPD 患者肺氣腫程度與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性，通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析LAA%預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松臨界值，為臨床綜合診療COPD 提供線索。

資料與方法

1.一般資料

回顧性收集2018 年10 月～2021 年5 月我院住院COPD 患者120 例作為研究組（COPD 組），平均（66.37±9.77）歲。選取同期我院治未病科體檢患者60 例作為對(duì)照組，平均（60.65±10.24）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）45 歲以上；（2）所有患者符合2021 年定的《慢性阻塞性肺疾病診療指南》中COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）所有觀察者均完成全國流行病學(xué)調(diào)查問卷，檢查前3 d 內(nèi)未做胃腸道鋇餐造影相關(guān)檢查，餐后2～4 h 行DXA 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性阻塞性肺疾病以外的呼吸道疾病患者；（2）使用抗骨質(zhì)疏松的藥物患者，如雙磷酸鹽、鈣劑或維生素D、雌激素和雌激素受體調(diào)節(jié)劑等藥物；（3）長期服用糖皮質(zhì)激素及長期臥床或活動(dòng)受限患者；（4）排除嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、腫瘤及放化療、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者等。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

2.骨密度測(cè)量

使用DXA（HOLOGIC 公司生產(chǎn)，型號(hào)010-1549）測(cè)量腰1～腰4 椎體的T 值。根據(jù)研究對(duì)象的身高、體重，計(jì)算機(jī)軟件計(jì)算出各自所需的射線強(qiáng)度，在不增加輻射劑量的前提下，得到精準(zhǔn)結(jié)果。取腰椎正位并屈膝，以消除體位和生理解剖對(duì)測(cè)量真實(shí)值的影響。勾畫興趣區(qū)（region of interest，ROI）時(shí)應(yīng)該避開骨折椎體及周圍明顯骨質(zhì)增生椎體，于腰1～腰4 椎體軸位圖像中選取ROI，要求為位于每個(gè)椎體的2 個(gè)不同層面的類圓形區(qū)域，2 個(gè)ROI 的面積約覆蓋整個(gè)椎體面積的60%，且大小盡量保持一致，盡量遠(yuǎn)離骨皮質(zhì)、椎后靜脈叢和骨島等，軟件自動(dòng)計(jì)算出該ROI 內(nèi)的骨密度值（bone mineral density，BMD）。所選ROI 內(nèi)平均CT 值（average ROI，單位HU），記錄位置和相應(yīng)數(shù)值，選取2 個(gè)ROI 測(cè)量結(jié)果的平均值作為一個(gè)椎體的總測(cè)量值記錄結(jié)果T 值，T 值計(jì)算公式：

本實(shí)驗(yàn)所選DXA 正常人群模型是國內(nèi)正常青年人群。最后取每位觀察者所測(cè)量椎體T 值平均值，每次操作嚴(yán)格按照操作規(guī)則以減少測(cè)量誤差。按照WHO 的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，根據(jù)T 值做出如下診斷：骨量正常，T 值均＞-1；骨量減少，-2.5＜T 值≤-1；骨質(zhì)疏松癥，T 值≤-2.5。

3.肺氣腫測(cè)定

使用Philips 64 排CT（Ingenuity Felx）對(duì)觀察者做胸部CT 掃描。患者取仰臥位，掃描范圍：從肺尖掃到肺底，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流20 mA，層厚與層距5 mm，螺距1.375；重組層厚1.25 mm。肺氣腫指數(shù)（LAA%）為軟件自動(dòng)計(jì)算獲得，方法：將所得圖像以DICOM 格式導(dǎo)入AI 肺炎自動(dòng)分析平臺(tái)（中國神州德信技術(shù)有限公司-FACT，版本號(hào)1.7.0.1），得出LAA%，本研究以-950 HU為閾值，CT 值低于該值，定義為肺氣腫。

4.分組

根據(jù)COPD 患者LAA%差異分3 組［5］，輕度組：LAA%＜10%（36 例）；中度組：10%≤LAA%＜20%（38 例）；重度組：LAA%≥20%（46 例），正常者為對(duì)照組。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計(jì)數(shù)資料采用數(shù)量及百分比進(jìn)行表示。采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)或Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)符合正態(tài)性分布及方差齊性則采用單因素方差分析（ANOVA）比較不同組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、骨密度值及LAA%差異，否則采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)。采用LSD法或SNK 法進(jìn)行事后多重比較。采用Spearman 秩相關(guān)分析骨密度值與LAA%的相關(guān)性。為確定LAA%診斷骨質(zhì)疏松的最佳界值，采用ROC 曲線進(jìn)行分析。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.COPD 各亞組與對(duì)照組一般臨床資料及骨密度值差異比較

本研究證實(shí)年齡、性別、骨密度、LAA%在正常組與COPD 各亞組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡在輕度肺氣腫組與正常對(duì)照組間無差異。中度、重度肺氣腫組與正常對(duì)照組相比，年齡在兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在COPD 組中，輕度組與重度組年齡分別為（63.69±8.28）歲、（68.63±9.77）歲，輕度組低于重度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）；性別在輕度組與正常組間有差異，在輕度組與重度組間有差異。骨密度在正常組、輕度組、中度組及重度組分別為-1.08±1.23、0.081±0.74、-1.584±1.08、-2.77±1.11，各組間兩兩比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表1），LAA%在正常組、輕度組、中度組及重度組分別為2.36±1.64、6.83±1.37、15.77±2.81、29.26±6.05，各組間兩兩比較均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05，表1）。

表1 COPD 組與對(duì)照組一般臨床資料及骨密度差異比較（）

表1 COPD 組與對(duì)照組一般臨床資料及骨密度差異比較（）

注：* 代表與正常組存在差異，# 代表與輕度組存在差異，$代表與中度組存在差異

COPD 患者的肺氣腫嚴(yán)重程度與其T 值呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.806，P＜0.05）。選擇LAA%不同的 典型病例（圖1），得出隨著LAA%值增大，其骨密度值降低，骨質(zhì)疏松越明顯。

圖1 AI 肺炎自動(dòng)分析平臺(tái)得出肺氣腫3D 偽彩圖，不同顏色代表不同肺葉，外圍輪廓為輔助參考的肺形態(tài)，內(nèi)部的不同顏色點(diǎn)代表肺氣腫的分布。a)T 值：-0.2，健康對(duì)照組；b)T 值：-2.1，輕度肺氣腫組；c)T 值：-2.3，中度肺氣腫組；d)T 值：-3.4，重度肺氣腫組（見封面彩圖）

2.LAA%預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的效能

對(duì)照組和COPD 組為分析人群，將所有可能的切點(diǎn)作為閾值進(jìn)行靈敏度和特異度計(jì)算后，以靈敏度為縱坐標(biāo)，（1-特異度）為橫坐標(biāo)得出ROC曲線（圖2）。曲線的開始上升部分較陡，說明試驗(yàn)分辨率較精確。該曲線下面積為0.950，說明診斷符合率較高，曲線下面積與Az=0.5 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明LAA%有較高的提示價(jià)值。

圖2 LAA%預(yù)測(cè)ROC 曲線下面積為0.950，LAA%預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的敏感度94.7%，特異度86.6%，最佳臨界值19.7%

討論

既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)COPD 患者存在骨質(zhì)疏松或骨量減少［6-8］。本研究發(fā)現(xiàn)中老年COPD 患者T值低于對(duì)照組，提示中老年COPD 患者較同齡人更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松，與朱硯萍等［9］報(bào)道一致。COPD 患者腰椎骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，與國外學(xué)者報(bào)道一致［10-12］。本研究分析COPD患者LAA%特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用ROC 曲線建立COPD 患者LAA%的最佳臨界值，為臨床診斷骨質(zhì)疏松提供線索。雖然COPD 和骨質(zhì)疏松癥之間的因果關(guān)系和分子聯(lián)系仍有待確定，但最近的流行病學(xué)數(shù)據(jù)清楚地表明，骨質(zhì)疏松癥在COPD 患者中非常普遍。此外，骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折可能會(huì)加重COPD 患者的肺功能，降低其生活質(zhì)量。因此，兩者互為因果將形成一個(gè)惡性循環(huán)，影響預(yù)后。在本研究中，預(yù)測(cè)COPD 患者骨質(zhì)疏松的LAA%臨界值，對(duì)大于臨界值19.7%的COPD 患者提示可能合并骨質(zhì)疏松。

定量CT 不僅能夠評(píng)價(jià)COPD 患者肺氣腫的程度，還能夠間接推測(cè)患者是否合并骨質(zhì)疏松。之前大多數(shù)文獻(xiàn)［13,14］已經(jīng)證實(shí)CT 定量指標(biāo)和肺功能指標(biāo)相關(guān)。定量CT 診斷肺氣腫的定量參數(shù)有LAA%、右上肺尖段支氣管管壁面積占支氣管斷面總面積的百分比（wall area ratio，WA%）、管壁厚度與外直徑之比（thickness to diameter ratio，TDR）及右上肺尖段支氣管伴行肺動(dòng)脈直徑（diameter，D）。王悅琪等［15］研究表明，以肺功能檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，以上四個(gè)定量指標(biāo)均具有診斷價(jià)值，其中LAA%診斷效能最大，其ROC 曲線下面積最大為0.943，敏感度92.90%，特異度90.00%。大量研究［16-18］表明，LAA%與COPD 患者的肺功能有重要關(guān)系。目前廣泛采用LAA%對(duì)肺氣腫程度進(jìn)行定量評(píng)價(jià)［19,20］。LAA%是由AI 肺炎自動(dòng)分析平臺(tái)后處理軟件得到。

本研究中COPD 患者輕度肺氣腫組T 值高于中度組，中度肺氣腫組T 值高于重度組，肺氣腫程度與T 值呈顯著負(fù)相關(guān)，由于骨密度值為負(fù)值，那么肺氣腫程度與骨質(zhì)疏松呈正相關(guān)。在相關(guān)性分析中，腰椎椎體T 值與LAA%相關(guān)系數(shù)為-0.806，呈顯著負(fù)相關(guān)。隨疾病加重，COPD患者氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)和肺血管床的破壞加重，影響肺通氣和氣體交換功能，導(dǎo)致患者機(jī)體處于缺氧狀態(tài)［21］。低氧血癥影響心腦腎等重要臟器的生理功能，加重骨骼、肌肉組織缺氧狀態(tài)，影響骨代謝過程，加快骨質(zhì)流失而促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生。Yormaz 等［22］研究在COPD 患者中肺氣腫較慢性支氣管炎、骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯提高，氧化應(yīng)激、促炎因子等可能參與該病理過程。Bai等［23］發(fā)現(xiàn)在COPD 患者中IL-1β、IL-6、TNF-α 與骨質(zhì)疏松相關(guān)的蛋白系統(tǒng)OPG/RANK/RANKL 相互作用可能對(duì)骨丟失和肺氣腫具有協(xié)同作用。

由于本研究觀察對(duì)象年齡偏大，配合肺功能檢查欠佳，而本研究只需通過定量CT 檢查，將圖像直接導(dǎo)入后處理軟件即可得到LAA%，從而獲取肺氣腫分度，比較方便，為臨床提供了更簡(jiǎn)便且易操作的肺氣腫程度獲取方法，并預(yù)測(cè)了中老年COPD 患者骨質(zhì)疏松的LAA%的臨界值，不需要額外的設(shè)備，節(jié)省了患者的時(shí)間，不需要額外費(fèi)用，節(jié)約了成本。對(duì)于COPD 患者而言，通過胸部CT不僅能評(píng)價(jià)肺部有無病變、肺氣腫的程度，還可以間接推測(cè)患者有無骨質(zhì)疏松，實(shí)現(xiàn)一站式評(píng)價(jià)。

本研究的局限性：（1）研究樣本量相對(duì)較小，年齡在COPD 組與對(duì)照組間有差異，性別在COPD亞組間有差異，在之后的研究中應(yīng)加大樣本量，再評(píng)估年齡、性別對(duì)研究結(jié)果的影響；（2）沒有分析引起骨質(zhì)疏松的其他因素（比如吸煙、糖皮質(zhì)激素的攝入等）。

綜上所述，COPD 患者肺氣腫嚴(yán)重程度與骨密度值呈顯著負(fù)相關(guān)（r＝-0.806，P＜0.05）。當(dāng)COPD 患者LAA%大于19.7%，提示患者可能合并骨質(zhì)疏松。