陳安安

安慶市立醫(yī)院 安徽 安慶 246000

子癇前期是妊娠晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥.是孕產(chǎn)婦四大死因之一。剖宮產(chǎn)終止妊娠是其重要治療手段之一。術(shù)后良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜是防止患者發(fā)生子癇、心腦血管意外的關(guān)鍵[1]。但是，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物的復(fù)合使用，呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)大大增加,如何有效安全行術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療,是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。目前術(shù)后鎮(zhèn)痛的方法主要包括靜脈鎮(zhèn)痛和硬膜外鎮(zhèn)痛兩種，盡管硬膜外鎮(zhèn)痛效果確切。但對(duì)于子癇患者來(lái)說(shuō)，硬膜外血腫風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且導(dǎo)管不易管理，在臨床上的使用受到了很大限制。此外,子癇前期患者術(shù)后除了良好鎮(zhèn)痛,適度鎮(zhèn)靜也是必須的，椎管內(nèi)麻醉不能發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，因此靜脈鎮(zhèn)痛日益成為剖宮產(chǎn)術(shù)后最常用的方式[2]。鹽酸羥考酮注射液對(duì)宮縮痛效果好，在剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛應(yīng)用有增多趨勢(shì)[3]；右美托咪定用于產(chǎn)后輔助鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是安全的[4]，兩者復(fù)合使用鎮(zhèn)痛效果好，又不易引起呼吸抑制,在胸科、普外科等術(shù)后鎮(zhèn)痛治療中有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[5]，但在產(chǎn)科,尤其是高危產(chǎn)科剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方面的臨床研究甚少,故本研究將不同劑量的鹽酸羥考酮和右美托咪定復(fù)合用于該類產(chǎn)婦，探討其在術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜中的有效性和安全性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年11月我院婦產(chǎn)科ICU收治的子癇前期患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合婦產(chǎn)科學(xué)第8版子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)，孕32-42周，單胎妊娠;年齡20-45歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）l8.5～30kg/m2。②術(shù)前血壓可控在120-160/80～100mmHg,心率60～120/min。③在腰硬聯(lián)合麻醉下行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)時(shí)間＜2小時(shí)，術(shù)中出血量＜1000ml。④麻醉取左側(cè)臥位，于L3-4間隙穿刺.鞘內(nèi)注入0.5%布比卡因2.5ml,5分鐘后麻醉平面未達(dá)到T6者硬膜外注入2%利多卡因3ml,調(diào)整體位使麻醉平面不高于T6。胎兒取出后靜脈注射咪U坐安定2mg+舒芬太尼5曲。術(shù)畢測(cè)麻醉平面最高點(diǎn)不高于T6,不低于T10者納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn):右美托咪定和務(wù)考酮過(guò)敏者;嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯者;慢性阻塞性呼吸道疾病、嚴(yán)重心臟疾病、術(shù)前脈搏氧飽和度＜92%；麻痹性腸梗阻、急腹疾者;服用單胺氧化酶抑制劑或停用后2周內(nèi)者；中畫(huà)度肝、腎功能障礙者;麻醉中加用了其他鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物者等。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 分組和方法

所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者入ICU后監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、血壓（BP）、心率（HR）、脈搏氧飽和度（SPO2）及呼吸（R），記錄基礎(chǔ)HR、平均血壓（MAP）和SP02O120例子癇前期患者采用密閉信封法隨機(jī)分為A、B、C3組，每組40例。準(zhǔn)備120個(gè)信封以及寫(xiě)有3組具體劑量配方字樣的紙條各40個(gè)，并將每張紙條隨機(jī)放入單個(gè)不透明信封,患者入ICU后隨機(jī)抽取1個(gè)信封，在紙條上記錄患者姓名、年齡、床位、登記號(hào),按要求配置好后，將紙條放回信封，開(kāi)始持續(xù)靜脈泵注鹽酸羥考酮（萌蒂制藥有限公司,10mg/ml）+右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,200ug/2ml）。A組采用低劑量鹽酸羥考酮每小時(shí)0.5mg+右美托咪定每小時(shí)0.3加kg持續(xù)泵注;B組采用中劑量鹽酸羥考酮每小時(shí)0.75mg+右美托咪定每小時(shí)0.3p^/kg持續(xù)泵注;C組采用高劑量鹽酸羥考酮每小時(shí)1mg+右美托咪定每小時(shí)0.3ug/kg持續(xù)泵注。鎮(zhèn)痛泵表面無(wú)配方明細(xì)標(biāo)識(shí)，術(shù)后隨訪記錄及統(tǒng)計(jì)由不知曉分組情況的急性疼痛服務(wù)小組組員完成。記錄3組患者術(shù)畢入ICU時(shí)（T0）、入ICU后2小時(shí)（T1）、4小時(shí)（T2）、6小時(shí)（T3）、8小時(shí)（T4）、12小時(shí)（T5）、24小時(shí)(T6)、48小時(shí)(T7)靜息及按壓宮底時(shí)的數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)分、按壓宮底前后1分鐘MAP、HR及惡心、嘔吐、瘙癢、呼吸抑制等副反應(yīng);記錄頭暈、頭痛、子癇、腦出血、心力衰竭等并發(fā)癥IW況。

依據(jù)指南推薦[6]，NRS評(píng)分采用10分制,0分為無(wú)痛,10分為難以忍受；MAP=(SBP+2xDBP)/3；嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩為心率<50/min,持續(xù)5分鐘以上;鎮(zhèn)靜評(píng)分采用LOS評(píng)分(levelofsedation)(2～4分為鎮(zhèn)靜滿意;5～6分為鎮(zhèn)靜過(guò)深)；呼吸抑制為呼吸頻率≤10/min,或吸空氣時(shí)SP02低于90%。當(dāng)出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩時(shí)靜脈給予阿托品0.25mg。血壓持續(xù)升高可予鹽酸烏拉地爾10～15mg靜脈滴注。當(dāng)鎮(zhèn)痛評(píng)分高于4分時(shí),給予舒芬太尼5ug靜脈推注補(bǔ)救。對(duì)于惡心、嘔吐給予止吐藥物對(duì)癥處理；發(fā)生呼吸抑制或深度鎮(zhèn)靜時(shí)給予產(chǎn)婦持續(xù)吸氧，或同時(shí)給予納洛酮拮抗直至呼吸頻率>15/min。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述。符合正態(tài)分布且方差齊性的數(shù)據(jù)的兩樣本比較采用方差分析,不符合上述條件數(shù)據(jù)的兩樣本差異比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差因素分析。計(jì)數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組患者年齡、身高、體質(zhì)量、椎管內(nèi)開(kāi)始注射局部麻醉藥至手術(shù)結(jié)束時(shí)間(T)組間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)下表1。

表1 3組患者一般情況比較

2.2 臨床觀察指標(biāo)

2.2.1 各組不同時(shí)點(diǎn)靜息及按壓宮底時(shí)NRS評(píng)分情況

3組患者T0時(shí),NRS評(píng)分都為0分。B、C兩組患者靜息、按壓NRS評(píng)分在T2～T7各時(shí)點(diǎn)低于A組(P<0.05)。B、C兩組間靜息和按壓NRS評(píng)分各時(shí)點(diǎn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較,A組中靜息NRS評(píng)分在T2～T7高于T,(P<0.05)；在T2～T5按壓后NRS評(píng)分高于靜息評(píng)分(P<0.05)。B組和C組在各時(shí)點(diǎn)按壓前后NRS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.2 各組不同時(shí)點(diǎn)按壓宮底前后MAP變化

A組按壓前后T2～T5時(shí)點(diǎn)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C兩組按壓前后各時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.3 各組不同時(shí)點(diǎn)靜息及按壓宮底時(shí)HR變化

A組在T2～T5時(shí)點(diǎn)按壓前后相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B、C兩組按壓前后各時(shí)點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。如下表2。

表2 各組不同時(shí)間點(diǎn)靜息及按壓宮底時(shí)HR變化

2.2.4 各組患者不同時(shí)點(diǎn)靜息時(shí)鎮(zhèn)靜滿意率

B、C兩組在T2-T7各時(shí)點(diǎn)患者鎮(zhèn)靜滿意率高于A組(P<0.05)。

2.2 53組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況

A、B、C組惡心嘔吐分別為2例(5.0%)、1例(2.5%)、2例(5.0%),3組的頭暈頭痛分別為2例(5.0%)、1例(2.5%)、1例(2.5%),C組深度鎮(zhèn)靜1例(2.5%)、呼吸抑制2例(5.0%),A、B組均為0,3組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組鎮(zhèn)痛補(bǔ)救10例(25.0%),B、C組均為0,3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組均無(wú)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩和皮膚瘙癢者出現(xiàn);無(wú)子癇、心力衰竭、腦出血等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

目前尚無(wú)統(tǒng)一的子癇前期患者剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方案。國(guó)內(nèi)外產(chǎn)后鎮(zhèn)痛多以靜脈自控鎮(zhèn)痛方式為主，常用曲馬多、芬太尼等阿片類藥物，但對(duì)宮縮痛鎮(zhèn)痛效果欠佳，按壓宮底時(shí)易導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)劇烈變化。鎮(zhèn)靜助眠則常輔予地西泮口服,往往效果不佳?；蛘呒?nèi)注射鹽酸哌替喘和異丙嗪鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，不僅作用時(shí)間短,效果有限,需增加注射次數(shù)，而且使用后有部分患者出現(xiàn)心血管興奮的不良反應(yīng)。

鹽酸羥考酮是一種半合成的純阿片類u、K雙受體激動(dòng)劑,起效迅速，主要作用部位是內(nèi)臟平滑肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng),具有較高的鎮(zhèn)痛效能.對(duì)產(chǎn)后切口痛，尤其是宮縮痛具有很好的鎮(zhèn)痛作用;無(wú)組胺釋放、心動(dòng)過(guò)緩等影響,對(duì)副交感神經(jīng)無(wú)抑制作用;其口服制劑早已在國(guó)內(nèi)外廣泛用于產(chǎn)后及其他中重度疼痛的治療，其注射制，剤用于剖宮產(chǎn)術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛也有增多趨勢(shì)。右美托咪定是高選擇性的5腎上腺素能受體激動(dòng)劑,具有類似生理睡眠的鎮(zhèn)靜作用,兼具鎮(zhèn)痛、抗焦慮,利于血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,具有心腦腎等器官功能保護(hù)作用[7]。與常用鎮(zhèn)靜藥相比.在同等鎮(zhèn)痛條件下，遺忘鎮(zhèn)痛的有效率高，可喚醒性高，呼吸抑制大大降低，目前已較多用于產(chǎn)科麻醉的多個(gè)領(lǐng)域[8]。本研究通過(guò)探討不同劑量的鹽酸羥考酮與右美托咪定復(fù)合應(yīng)用的臨床效果,進(jìn)而總結(jié)出鎮(zhèn)痛以及鎮(zhèn)靜效果均滿意的合適劑量方案,以期更有利于子癇前期患者平穩(wěn)渡過(guò)危險(xiǎn)期。

鹽酸羥考酮雖有較高的安全性，但仍有劑量相關(guān)性呼吸抑制。文獻(xiàn)報(bào)道,鹽酸羥考酮和其他鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物合用時(shí)臨床推薦劑量多為1mg/h以內(nèi)[9]。我們參照和右美托咪定復(fù)合使用的相關(guān)臨床研究[10-11]設(shè)計(jì)了低、中、高3個(gè)劑量，分別是0.5mg/h、0.75mg/h、Img/h來(lái)觀察患者的鎮(zhèn)痛效果和并發(fā)癥的發(fā)生率?？紤]到大量輸注右美托咪定可產(chǎn)生中樞抗交感作用，會(huì)減少去甲腎上腺素釋放。出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)[12],并且參照相關(guān)臨床研究[13],我們選擇每小時(shí)0.3Rg/kg的復(fù)合劑量。

本研究結(jié)果表明,3組患者術(shù)畢入ICU和入ICU后2小時(shí)靜息和按壓時(shí)的NRS評(píng)分無(wú)差異，考慮和椎管內(nèi)麻醉作用未完全消退有關(guān)。低劑量鹽酸羥考酮組靜息NRS評(píng)分在入ICU后4小時(shí)最高，達(dá)5.2分左右,屬中度疼痛;靜息MAP最高為106mmHg左右，血壓控制尚可。但是在入ICU后4小時(shí)、6小時(shí)按壓子宮后NRS評(píng)分提示重度疼痛，且需要采取鎮(zhèn)痛補(bǔ)救藥物者多,說(shuō)明對(duì)宮縮痛鎮(zhèn)痛效果差,按壓后心率、平均動(dòng)脈壓波動(dòng)明顯也提示了這一點(diǎn)。而中、高劑量鹽酸羥考酮組各時(shí)點(diǎn)NRS評(píng)分按壓前后無(wú)差異，兒乎都為輕度疼痛，并且均未使用補(bǔ)救性鎮(zhèn)痛藥物，具有較好的鎮(zhèn)痛效果，因此中、高劑量組按壓子宮前后心率、平均動(dòng)脈壓都處于平穩(wěn)狀態(tài)，維持了血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定。此外，中、高劑量鹽酸羥考酮組各時(shí)點(diǎn)靜息和按壓NRS評(píng)分并未隨著鹽酸羥考酮?jiǎng)┝康脑黾佣档?，這和兩種藥物復(fù)合使用可能有封頂效應(yīng)有關(guān)，也可能和兩組藥物劑量差別不大,鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)有關(guān)。

低劑量鹽酸羥考酮組鎮(zhèn)靜滿意者在術(shù)后4～12小時(shí)各時(shí)點(diǎn)所占比例低，主要是因?yàn)榛颊吒械教弁床贿m;中、高劑量鹽酸羥考酮組各時(shí)點(diǎn)均獲得了理想的鎮(zhèn)靜效果，患者休息好，滿意度高。但是高劑量組有2例患者發(fā)生了呼吸抑制，1例發(fā)生了深度鎮(zhèn)靜,提示鹽酸羥考酮和右美托咪定聯(lián)用時(shí)，有劑量相關(guān)性呼吸抑制。3組患者間惡心、嘔吐等并發(fā)癥無(wú)劑量相關(guān)性差異，并且發(fā)生率都不高,這可能和右美托咪定鎮(zhèn)靜,兼具防治惡心、嘔吐有關(guān)。3組患者都沒(méi)有出現(xiàn)皮膚瘙癢、嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩、子癇、心腦血管意外、產(chǎn)后岀血。

較多研究表明,右美托咪定分子量大，血漿蛋白結(jié)合率高，向乳汁轉(zhuǎn)移的量非常少,經(jīng)乳汁對(duì)新生兒的影響可忽略;能夠促進(jìn)子宮收縮,用于剖宮產(chǎn)術(shù)后輔助鎮(zhèn)痛是安全的。鹽酸羥考酮清除率0.7-0.8IVmin,消除半衰期為2～3小時(shí),因此乳汁分泌時(shí)，其血液濃度已很小,乳汁濃度則更小，故而安全性較高。入我院ICU的子癇前期患者，因病情較重，前3天是不適宜哺乳的。術(shù)后48小時(shí)停用鹽酸羥考酮和右美托咪定后,大部分患者疼痛不明顯，若NRS評(píng)分4分以上則按需口服曲馬多。第4天開(kāi)始哺乳者，觀察母乳喂養(yǎng)的新生兒至出院，均沒(méi)有嗜睡、紫組、呼吸或吸吮困難、易激惹等中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制現(xiàn)象發(fā)生。

綜上所述,0.75mg/h鹽酸羥考酮復(fù)合每小時(shí)0.3qg/kg右美托咪定持續(xù)靜脈泵注用于子癇前期患者剖宮產(chǎn)術(shù)后48小時(shí)內(nèi)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，能明顯降低靜息及按壓宮底時(shí)的疼痛.利于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定;患者休息好，無(wú)呼吸抑制、深鎮(zhèn)靜、子癇、心腦血管意外并發(fā)癥，有助于病情恢復(fù)。