王建德 任心爽 王婧金 梁玉 逄坤靜 王浩 牛冠男 王墨楊 吳永健 呂濱

自2002年法國學者Cribier等［1］成功完成全球首例經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）以來，該項手術在全球獲得廣泛開展，使得大批無法進行外科瓣膜置換的高危患者獲益。近年來隨著經驗積累、器械進步及在中?；颊咧械倪m應證獲得認可［2-3］，TAVR使得更多患者獲益。

2013年Gregor首先應用CT及經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）報道TAVR瓣膜血栓形成，之后越來越多的學者發(fā)現TAVR瓣葉CT表現的低回聲增厚是人工瓣葉相關的血栓［4-5］，自此TAVR術后瓣膜血栓獲得越來越多的重視。由于CT評估具有對比劑增強、電離輻射及較高的醫(yī)療花費等不足之處，本研究通過TAVR患者術后TTE與CT資料進行對比分析，評估TTE診斷TAVR術后瓣膜血栓的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2015年6月至2019年6月于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院成功進行TAVR治療的患者80例，所有患者術后在本院進行TTE隨訪，同期完成CT評估。

1.2 研究方法

TTE檢查選用Philips Epic7c S5-1或X5-1探頭、GE VIVID E9超聲儀及M5sT探頭。CT掃描采用西門子雙源CT（SOMATOM Definition Flash）、GE256排寬體CT（Revolution CT）。所有患者于術前30 d內、術后1周內或出院前完成TTE檢查，術后隨訪獲取同期TTE及CT數據。TTE結果由高年資超聲醫(yī)師進行分析，評估TAVR人工瓣葉運動狀態(tài)，以連續(xù)多普勒獲取主動脈瓣峰值流速（Vmax）、峰值跨瓣壓差（peak pressure gradient，PPG）、平均跨瓣壓差（mean pressure gradient，MPG）及連續(xù)方程計算有效瓣口面積（available aortic valve area，AVA）等參數。竇性心律患者取3個心動周期的平均值，心房顫動患者取5個心動周期的平均值。

采用西門子/GE雙源CT機進行主動脈根部掃描，采用回顧性心電門控，于最佳收縮期及舒張期重建圖像進行評估。所有CT圖像均由阜外醫(yī)院瓣膜病核心實驗室使用3mensio 軟件（版本10.1）（3mensio Medical Imaging BV，Bilthoven， The Netherlands） 進行分析。TAVR瓣膜血栓定義為在兩個不同重建時像及切面均可看到至少1個或更多的人工瓣葉出現明顯增厚，并記錄異常增厚的瓣葉個數及累及程度定量。參照心血管CT協(xié)會的專家共識［6］，根據冠狀位低回聲增厚自瓣葉附著處向瓣尖部累及的范圍將人工3個瓣葉血栓負荷分別定量評分：無低回聲增厚為0分，累及小于25%為1分，25%～50%為2分，50%（含）～75%為3分，大于75%為4分，總血栓負荷為三個瓣葉評分累加。根據CT瓣膜血栓負荷分為三組（0～4分為低分組、5～8分為中間組及9～12分為高分組）。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數據采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計。正態(tài)分布連續(xù)變量以均數±標準差表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量以中位數（四分位數間距）表示，分類資料以百分率表示。組間連續(xù)變量應用t檢驗進行對比，多組間對比采用單因素方差分析或Welch檢驗進行對比，組間對比采用LSD或studentt檢驗。以CT評估有無血栓為金標準，將主動脈瓣血流動力學指標及瓣口面積變化指標做受試者工作特征曲線，以約登指數最大時對應的指標值為界值，同時記錄敏感度及特異度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

8 0例患者中男4 3例（5 3.7 5%），平均年齡（75.4±7.1）歲，置入自膨脹支架瓣膜60例（75.00%），球囊擴張瓣膜20例（25.00%），中位住院時間7（5，8）d，中位隨訪時間182.5（74.0，205.5）d，TTE與CT隨訪時間差為（0.28±0.86）d（表1）。

表1 80 例患者一般資料

2.2 患者TAVR術前、出院前及隨訪時超聲數據

出院前、術后隨訪時的TTE超聲數據分別與術前比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；術后隨訪時僅LVEF與出院前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表2 80 例患者術前、出院前及隨訪時TTE 數據（±s）

表2 80 例患者術前、出院前及隨訪時TTE 數據（±s）

注：TTE，經胸超聲心動圖；Vmax，峰值流速；PPG，峰值跨瓣壓差；MPG，平均跨瓣壓差；AVA，有效瓣口面積；LVEDd，左心室舒張末期內徑；LVEF，左心室射血分數；1 mmHg=0.133 kPa。

項目 術前 出院前 術后隨訪 P 值Vmax（m/s） 4.61± 0.59 2.39± 0.51 2.35± 0.55 ＜0.001 PPG（mmHg） 86.6 ±22.6 23.8 ±10.3 23.3 ±11.3 ＜0.001 MPG（mmHg） 54.9 ±15.8 13.2 ± 6.1 12.0 ± 6.7 ＜0.001 AVA（cm2） 0.65± 0.19 1.64± 0.45 1.60± 0.41 ＜0.001 LVEDd（mm） 49.6 ± 7.9 47.3 ± 7.3 46.9 ± 5.1 ＜0.05 LVEF（%） 56.7 ±13.8 59.3 ± 9.8 62.6 ± 5.5 ＜0.05

2.3 隨訪時血栓組與正常組患者TTE數據對比

CT診斷TAVR瓣膜血栓36例（45.00%）為血栓組，正常組44例（55.00%）。血栓組與正常組Vmax、PPG、MPG、ΔVmax、ΔPPG、ΔMPG及ΔVmax%、ΔPPG%、ΔMPG%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），但是AVA［（1.47±0.29）cm2比（1.71±0.45）cm2，P=0.006］、ΔAVA［（-0.15±0.35）cm2比（0.07±0.44）cm2，P=0.018］及ΔAVA%［（-7.10±18.73）%比（8.61±31.12）%，P=0.007］的差異均有統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 血栓組與正常組TTE 數據對比（±s）

表3 血栓組與正常組TTE 數據對比（±s）

注：TTE，經胸超聲心動圖；Vmax，峰值流速；PPG，峰值跨瓣壓差；MPG，平均跨瓣壓差；AVA，有效瓣口面積；LVEDd，左心室舒張末期內徑；LVEF，左心室射血分數；1 mmHg=0.133 kPa。

項目 正常組（44 例） 血栓組（36 例） P 值Vmax（m/s） 2.35± 0.51 2.34 ± 0.59 0.935 PPG（mmHg） 23.20 ±10.08 23.34 ±12.70 0.958 MPG（mmHg） 11.77 ± 5.85 12.28 ± 7.62 0.739 AVA（cm2） 1.71 ± 0.45 1.47 ± 0.29 0.006 LVEDd（mm） 46.59 ± 5.25 47.22 ± 5.01 0.585 LVEF（%） 63.43 ± 4.82 61.64 ± 6.22 0.150 ΔVmax（m/s） -0.057± 0.37 -0.014± 0.52 0.672 ΔPPG（mmHg） -1.15 ± 7.79 0.36 ±10.99 0.480 ΔMPG（mmHg） -1.5 ± 4.33 -0.83 ± 6.35 0.580 ΔAVA（cm2） 0.07 ± 0.44 -0.15 ± 0.35 0.018 ΔVmax%（%） -0.88 ±16.73 0.81 ±23.64 0.708 ΔPPG%（%） 2.55 ±38.71 7.08 ±54.87 0.667 ΔMPG%（%） -5.87 ±31.30 -0.92 ±46.74 0.574 ΔAVA%（%） 8.61 ±31.12 -7.10 ±18.73 0.007

2 .4 隨訪時不同血栓負荷組TTE數據對比

CT血栓負荷低分組18例，中間組14例，高分組4例。CT血栓負荷高分組與低分組、中間組PPG［（39.15±17.49）mmHg比（17.73±7.21）mmHg比（26.04±12.93）mmHg，P=0.003］、ΔVmax%［（25.01±33.18）%比（-6.52±17.47）%比（3.35±24.30）%，P=0.040］、ΔAVA%［（-30.54±17.10）%比（-4.97±14.87）%比（-3.32±19.95）%，P=0.020］的差異均有統(tǒng)計學意義，而低分組與中間組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表4）。

表4 36例血栓組患者隨訪時不同血栓負荷組TTE數據對比（±s）

表4 36例血栓組患者隨訪時不同血栓負荷組TTE數據對比（±s）

注：TTE，經胸超聲心動圖；Vmax，峰值流速；PPG，峰值跨瓣壓差；MPG，平均跨瓣壓差；AVA，有效瓣口面積；LVEDd，左心室舒張末期內徑；LVEF，左心室射血分數；1 mmHg=0.133 kPa。

項目 低分組（18例） 中間組（14 例）高分組（4 例）P 值Vmax（m/s） 2.07± 0.42 2.49± 0.56 3.07± 0.67 0.002 PPG（mmHg） 17.73± 7.21 26.04±12.93 39.15±17.49 0.003 MPG（mmHg） 9.22± 3.93 13.86± 8.56 20.50±10.72 0.010 AVA（cm2） 1.56± 0.22 1.43± 0.34 1.22± 0.32 0.090 LVEDd（mm） 47.17± 4.46 46.36± 3.48 50.50±10.47 0.690 LVEF（%） 62.11± 5.5 62.21± 3.45 57.50±14.27 0.820 ΔVmax（m/s） - 0.16± 0.39 0.01± 0.52 0.58± 0.76 0.030 ΔPPG（mmHg） - 2.52± 6.97 0.20±10.36 13.65±19.63 0.290 ΔMPG（mmHg） - 2.78± 4.39 - 0.43± 6.26 6.50± 9.85 0.020 ΔAVA（cm2） - 0.11± 0.29 - 0.10± 0.39 - 0.54± 0.33 0.060 ΔVmax%（%） - 6.52±17.47 3.35±24.30 25.01±33.18 0.040 ΔPPG%（%） - 9.64±35.18 12.18±55.54 64.42±92.58 0.040 ΔMPG%（%） -18.39±35.22 7.45±45.74 48.33±63.29 0.020 ΔAVA%（%） - 4.97±14.87 - 3.32±19.95 -30.54±17.10 0.020

2.5 AVA的絕對變化值及相對變化值對血栓形成的預測價值

AVA絕對變化值曲線下面積0.615（P=0.078），以ΔAVA＞0.28cm2預測TAVR瓣膜血栓的特異度為75.0%，敏感度為25.0%（圖1）。ΔAVA%的曲線下面積為0.638（P=0.035），以ΔAVA%＞15.4%預測TAVR瓣膜血栓的特異度為77.3%，敏感度為27.8%（圖2）。

圖1 AVA 絕對變化值（ΔAVA）的受試者工作特征曲線

圖2 AVA 相對變化值（ΔAVA%）的受試者工作特征曲線

2.6 患者術后抗栓方案

本組患者術后抗栓方案相似，均以氯吡格雷+阿司匹林的雙抗為主（血栓組22/36，正常組21/44），其次為氯吡格雷單抗（血栓組12/36，正常組9/44），阿司匹林單抗（血栓組2/36，正常組7/44），正常組其余患者分別選用華法林（6例）和新型口服抗凝藥物（1例）抗栓治療。11例心房顫動患者僅6例選用華法林進行抗栓治療，其余5例患者因高齡及出血高風險改用其他方案抗栓治療。所有患者TTE檢查均未發(fā)現TAVR瓣葉增厚及實體血栓附著，僅CT血栓負荷高分組2例（2.5%）患者TTE彩色血流提示瓣架內血流加速、Vmax及MPG明顯增高而提示血栓可能（圖3）。

圖3 經胸超聲心動圖（TTE）顯示1 例經導管主動脈瓣置換術人工瓣血栓形成前后對比 A、B.出院前TTE［A.心尖五腔心彩色血流顯示支架內血流通暢；B.連續(xù)多普勒超聲測得人工瓣峰值流速2.3 m/s（術前4.2 m/s），平均跨瓣壓差15 mmHg（術前46 mmHg），連續(xù)方程計算有效瓣口面積為1.56 cm2（術前0.84 cm2）］；C、D.術后7 個月時TTE［C.心尖五腔心彩色血流出現血流匯聚（紅色箭頭）；D.連續(xù)多普勒超聲測得人工瓣峰值流速3.6 m/s，平均跨瓣壓差35 mmHg ，有效瓣口面積0.83 cm2］；E、F.CT 顯示三個瓣葉為低衰減增厚的血栓（藍色箭頭所示低回聲血栓位于人工瓣膜的主動脈側）

3 討論

人工瓣膜置換是治療主動脈瓣重度狹窄的首選治療方式。自TAVR術式出現以來，許多外科瓣膜置換高危患者獲得了新生。人工瓣血栓是機械瓣置換后眾所周知的風險，但是在生物瓣中很少被重視。機械瓣置換術后患者長期服用口服抗凝藥治療，外科生物瓣置換及TAVR術后患者進行長期口服抗凝藥治療的僅為少數，多數患者僅抗血小板治療以預防血栓形成。隨著TAVR廣泛開展，術后瓣膜血栓日益獲得重視。文獻報道TAVR術后1～3個月生物瓣血栓的發(fā)生率約為7%，一年時血栓發(fā)生率約為14%［7］，主要為低回聲血栓（又稱低衰減的瓣葉增厚），表現為累及生物瓣瓣葉的附著緣并不同程度地延伸入生物瓣葉靠近支架中心對合緣的低回聲增厚，這是TAVR術后生物瓣血栓主要特點［8］，部分病例可以表現為人工瓣膜主動脈側竇內實體大塊狀血栓［5］及人工瓣架附著的實體血栓［9］。

根據瓣膜血栓的形態(tài)及造成的瓣口血流動力學改變的不同程度，有學者將TAVR術后瓣膜血栓分為臨床血栓及亞臨床血栓，前者定義為超聲心動圖或CT證實的瓣膜附著的、具有活動性的實體塊狀血栓，并造成明顯的瓣膜功能異常；后者定義為累及1～3個瓣葉主動脈側的薄層血栓，不合并明顯的瓣膜功能障礙。

TAVR瓣膜血栓形成的潛在機制包括：（1）人工瓣架貼合不良導致的內皮化延遲；（2）金屬支架可能導致血栓形成；（3）人工瓣葉展開不良形成皺褶、凹陷有利于血栓形成；（4）老年TAVR患者可能同時存在血栓前狀態(tài)［10］。TAVR人工瓣瓣膜血栓的危害主要在于潛在的卒中風險，明顯的血栓可能造成再次瓣膜狹窄，而對于瓣膜的耐久性影響目前沒有明確的研究結果。

目前TAVR瓣膜血栓診斷主要以CT為主，較少有TTE診斷的報道，主要原因為：（1）CT具有較高的空間分辨率，隨著技術的進步，其在心血管成像的時間分辨率及后處理技術能夠提供更優(yōu)良的圖像；（2）由于TAVR生物瓣葉位于瓣架內側且支架材質為金屬結構，TTE在各個方向上評估瓣葉運動狀態(tài)及瓣葉厚度受金屬聲影影響明顯。經食管超聲心動圖由于探頭頻率高、聲場近、金屬聲影影響小等特點可以改善對瓣葉形態(tài)、厚度及運動狀態(tài)的識別；（3）與自體瓣膜狹窄相似，僅當TAVR生物瓣的AVA減小到足夠小才產生明顯的血流動力學改變，這也被本研究結果所證實。本組患者顯示瓣口血流加快而明顯梗阻的患者僅占2.5%，與文獻中報道TAVR患者術后造成瓣口明顯梗阻的血栓發(fā)生率為0.6%～2.8%［11-12］相吻合。TTE難以通過直接觀察瓣葉增厚或實體血栓附著來確診瓣膜血栓，而僅通過間接的血流動力學改變及瓣口面積變化來評估血栓形成的可靠性較低。

本研究的不足之處在于以出院前超聲心動圖獲得的血流動力學參數作為無血栓的基線資料，由于沒有出院前的CT檢查結果而將其作為基線可能對研究結果造成偏倚。另外受限于經食管超聲心動圖檢查的半侵入特性，所有術后隨訪的患者均未進行經食管超聲心動圖評估。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突