孫冰 郭蕊 陳蕊蕊 薛凱

1 背景

肺栓塞已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)第三大心血管疾病死亡原因，僅次于心肌梗死和卒中［1］。每年死亡人數(shù)為（39～115）/100 000例，且在逐年增長(zhǎng)，其發(fā)病率及死亡率與年齡呈正相關(guān)［2-4］?？鼓腿砣芩ㄊ侵改贤扑]的Ⅰ類(lèi)救治策略，但都有缺陷［1］：?jiǎn)为?dú)抗凝治療無(wú)法快速降低肺血栓負(fù)荷，改善右心室功能，患者住院時(shí)間較長(zhǎng)，病情復(fù)發(fā)率高；而全身溶栓會(huì)大大增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)用受限［5］。導(dǎo)管溶栓治療（catheterdirected treatment，CDT）既可以快速改善患者病情，又可以減少出血的發(fā)生，在治療肺栓塞上擁有巨大的應(yīng)用潛力［6-8］。相比于單獨(dú)抗凝與全身溶栓，CDT可以更好地改善中危肺栓塞患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量［9］。

目前臨床上常用的溶栓導(dǎo)管主要有兩種，超聲輔助下溶栓導(dǎo)管（ultrasound-assisted thrombolysis，USAT）和標(biāo)準(zhǔn)溶栓導(dǎo)管（standard catheter-directed thrombolysis，SCDT）。USAT在2014年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，也是迄今為止唯一被FDA批準(zhǔn)治療肺栓塞的溶栓導(dǎo)管。該導(dǎo)管由中心冷卻腔、藥物輸送腔、超聲核心腔以及2個(gè)用于選擇性治療的腔室組成，位于中央的超聲核心發(fā)出聲波能量，既可以幫助穿透血栓，又可以改變纖維蛋白結(jié)構(gòu)，使其變薄，從而暴露更多的溶栓藥物結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)藥物輸送腔將溶栓藥物輸送至肺栓塞部位，溶栓速度快，溶栓藥物使用劑量低［10-12］。SCDT是由美力敦（Medtronic）或盎格魯力學(xué)（AngioDynamics）生產(chǎn)的有多個(gè)側(cè)邊孔道的溶栓導(dǎo)管，結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，把溶栓藥物經(jīng)管腔注射到栓塞部位，溶栓藥物由側(cè)孔溢出實(shí)現(xiàn)原位溶栓。先前由于臨床數(shù)據(jù)的缺乏，CDT對(duì)于肺栓塞一直都是指南的Ⅱ類(lèi)推薦，近些年CDT在各個(gè)中心的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，新證據(jù)不斷涌現(xiàn)。本文將對(duì)CDT的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2CDT在肺栓塞中應(yīng)用的最新研究進(jìn)展

2.1 CDT的單臂試驗(yàn)

對(duì)于CDT的有效性與安全性，已經(jīng)有3篇Meta分析，做了全方位的總結(jié)。Avgerinos等［13］的Meta分析納入20篇研究共1168例患者，其中高危肺栓塞患者210例（18.0%），操作成功率81.3%，30 d全因死亡率8.0%，大出血發(fā)生率6.7%；中危肺栓塞患者945例（80.9%），操作成功率97.5%，30 d全因死亡率為0，大出血發(fā)生率1.4%。從結(jié)果來(lái)看，CDT用于中危肺栓塞患者，手術(shù)成功率高，臨床效果好，且大出血風(fēng)險(xiǎn)低，而對(duì)于高危肺栓塞患者的療效仍然需要進(jìn)一步觀察。Pei等［14］對(duì)使用USAT治療肺栓塞的患者進(jìn)行Meta分析，研究納入28篇文獻(xiàn)共2135例，結(jié)果表明USAT治療肺栓塞住院全因死亡率2.9%，遠(yuǎn)期隨訪全因死亡率4.1%，大出血發(fā)生率5.4%。該研究認(rèn)為USAT治療有效地降低了平均肺動(dòng)脈壓以及肺動(dòng)脈收縮壓，快速改善右心室功能，減輕肺血栓負(fù)荷，是患者臨床獲益的原因。Wu等［15］的Meta分析再次對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行限制，探討了USAT治療中危肺栓塞患者的臨床療效，共20篇文獻(xiàn)485例，結(jié)果顯示住院期間全因死亡率為0，大出血發(fā)生率1%，USAT治療中危肺栓塞患者表現(xiàn)出了優(yōu)異的臨床療效與安全性。新近發(fā)表的研究中全因死亡率與出血風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果與以上3篇Meta分析相近［16-19］。為了在肺栓塞患者中更好地應(yīng)用CDT，臨床上從各個(gè)方面都進(jìn)行了研究。研究人員進(jìn)一步降低溶栓藥物的使用劑量及時(shí)間，結(jié)果同樣可以達(dá)到改善右心室功能，穩(wěn)定肺動(dòng)脈壓力和降低肺血栓負(fù)荷的效果，且降低了出血風(fēng)險(xiǎn)［11，20］。Tran等［21］對(duì)6例在體外膜肺氧合支持治療下血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的高危肺栓塞患者進(jìn)行了USAT治療。USAT治療迅速促進(jìn)了右心室功能的恢復(fù)，90 d生存率100%，為今后高危肺栓塞患者的治療提供了新的嘗試。Harrison等［22］研究表明，對(duì)年齡≥65歲的肺栓塞患者使用CDT與單獨(dú)抗凝治療相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)。不過(guò)該試驗(yàn)樣本量較低，且存在一定偏倚，期待能有更多的試驗(yàn)證據(jù)。CDT期間12～24 h復(fù)查肺動(dòng)脈造影，可以有效地評(píng)估肺血栓負(fù)荷的降低幅度，為持續(xù)治療提供依據(jù)，復(fù)查肺動(dòng)脈造影或許可以作為CDT有效性評(píng)估的常規(guī)觀察終點(diǎn)［23-24］。異丙酚的使用可能會(huì)增加CDT的不良反應(yīng)［25］。

2.2 CDT聯(lián)合抗凝對(duì)比單獨(dú)抗凝

2014年Kucher等［26］進(jìn)行了首個(gè)USAT聯(lián)合抗凝與單獨(dú)抗凝進(jìn)行對(duì)比的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果表明USAT聯(lián)合抗凝可以改善24 h中危肺栓塞患者右心室功能，但是會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。從近幾年的臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，CDT聯(lián)合抗凝相較于單獨(dú)抗凝治療肺栓塞患者具有以下3個(gè)優(yōu)勢(shì)：（1）有效降低術(shù)后肺動(dòng)脈壓力，包括肺動(dòng)脈收縮壓以及平均肺動(dòng)脈壓［27］；（2）降低右心室收縮壓，快速改善右心室功能［28］；（3）減輕肺動(dòng)脈血栓栓塞負(fù)荷［29］。雖然CDT具有以上優(yōu)勢(shì)，但是相較于單獨(dú)抗凝，能不能降低全因死亡率以及出血風(fēng)險(xiǎn)如何存在爭(zhēng)議［26-31］。對(duì)以上研究的全因死亡率及出血發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示CDT聯(lián)合抗凝治療相比單獨(dú)抗凝治療，降低了1年全因死亡率，但會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。除了臨床獲益外，CDT聯(lián)合抗凝在遠(yuǎn)期治療成本上也優(yōu)于單獨(dú)抗凝治療［32］。不過(guò)以上研究均為非隨機(jī)對(duì)照研究，且樣本量低，仍然需要多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)果。

2.3 CDT對(duì)比全身溶栓

與全身溶栓相比，CDT的優(yōu)勢(shì)在于可以直接將溶栓藥物送至栓塞部位，理論上只需要低劑量的溶栓藥物就可以達(dá)到全身溶栓同等的治療效果，且降低肺動(dòng)脈壓力、改善右心室功能與減輕肺血栓負(fù)荷的速度更快。真實(shí)世界2種藥物的臨床療效對(duì)比存在爭(zhēng)議。美國(guó)一項(xiàng)涵蓋27州，57%全國(guó)人口的隊(duì)列研究［33］結(jié)果顯示，與全身溶栓相比，CDT住院期間全因死亡率與30 d的肺栓塞復(fù)發(fā)率更低，出血風(fēng)險(xiǎn)更低。同樣是來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)跨度達(dá)10年的回顧性研究顯示［34］，在對(duì)基線數(shù)據(jù)進(jìn)行平衡之后，CDT相比于全身溶栓降低了住院期間的全因死亡率，不同的是該研究中CDT具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，但是兩項(xiàng)研究大出血風(fēng)險(xiǎn)相近。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪［35］，其結(jié)果顯示，與全身溶栓治療相比，CDT降低了住院期間以及1年的全因死亡率，出血風(fēng)險(xiǎn)兩者相近。Sekulic-2019研究［29］是一項(xiàng)僅針對(duì)中危肺栓塞患者的臨床研究。該研究中患者使用USAT，30 d全因死亡率為0，而全身溶栓組為17.6%，CDT與全身溶栓治療相比降低了全因死亡率。Sharifi等［36］將全身溶栓藥物劑量減為半劑量（50 mg），并與USAT作對(duì)比。結(jié)果兩者在死亡率與出血率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），不過(guò)該研究樣本量較小，還需要大樣本量試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證CDT與半劑量溶栓藥物的臨床療效。綜上所述，現(xiàn)有臨床研究結(jié)果表明，CDT對(duì)比全身溶栓治療降低了全因死亡率，但是仍然需要大型多中心、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4 USAT與SCDT 的臨床療效對(duì)比

關(guān)于2種溶栓導(dǎo)管臨床有效性及安全性的比較，真實(shí)世界數(shù)據(jù)存在爭(zhēng)議［37-43］。通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)2種溶栓導(dǎo)管2019年前后的研究結(jié)論有較大差距。2019年之前的試驗(yàn)顯示2種導(dǎo)管出血風(fēng)險(xiǎn)相近，而2019年之后的試驗(yàn)結(jié)果顯示使用USAT進(jìn)行導(dǎo)管治療具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，但總體出血風(fēng)險(xiǎn)2種導(dǎo)管相近。2019年之前的試驗(yàn)結(jié)果偏向于USAT具有更高的溶栓效率，即溶栓所需時(shí)間更短，所需藥物劑量更低；而2019年之后的試驗(yàn)結(jié)果以及總體表現(xiàn)，2種導(dǎo)管差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。對(duì)比2019年前后臨床研究的基線數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2019年之前的3篇臨床研究高危肺栓塞患者占24%，而2019年之后的4篇研究高危肺栓塞患者僅占6%，USAT的效果理論上在血栓負(fù)荷重的高危肺栓塞患者中發(fā)揮作用會(huì)更明顯，這或許就是造成結(jié)果差異的潛在原因。Avgerinos-2021［43］是一項(xiàng)對(duì)比USAT與SCDT治療中危肺栓塞患者臨床療效的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果表明2種導(dǎo)管治療中危肺栓塞患者在臨床療效、出血風(fēng)險(xiǎn)以及用藥所需時(shí)間、劑量上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），僅僅在用藥時(shí)間＜8 h的患者中，USAT表現(xiàn)出了更好的血栓清除效果。不過(guò)該試驗(yàn)樣本量較低，且沒(méi)有對(duì)溶栓藥物的使用進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，仍然需要Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證2種導(dǎo)管的實(shí)用性。

3 總結(jié)

目前指南推薦，若無(wú)禁忌證，低危肺栓塞患者首選單獨(dú)抗凝治療，高危肺栓塞患者首選全身溶栓治療，若存在溶栓相關(guān)禁忌證或出血高風(fēng)險(xiǎn)，則選用CDT［1，44］。相較于低危與高危患者，中危肺栓塞患者的治療選擇爭(zhēng)議較大。這是因?yàn)榕c高危肺栓塞相比，中危肺栓塞的死亡率相對(duì)較低，而且溶栓時(shí)出血的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)也較低。由于CDT比全身溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)更低，且能夠快速改善右心室功能，降低肺動(dòng)脈壓力，可以更好地防止發(fā)展為慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，所以CDT被越來(lái)越多地應(yīng)用于中危肺栓塞治療［45］。以現(xiàn)有的研究為基準(zhǔn)，對(duì)于中高危肺栓塞患者，CDT相較于單獨(dú)抗凝與全身溶栓治療，降低了短期（住院期間以及30 d）全因死亡率，這可能與其能夠快速改善右心室功能，降低肺動(dòng)脈壓力，減輕肺血栓負(fù)荷相關(guān)。但是研究表明CDT與單獨(dú)抗凝相比，治療3個(gè)月患者右心室功能及肺動(dòng)脈壓力相近，所以CDT能否為肺栓塞患者帶來(lái)長(zhǎng)期獲益并不明確［27］。總之，在CDT作為肺栓塞的常規(guī)治療方法之前，仍然需要更多與單獨(dú)抗凝或全身溶栓對(duì)比的前瞻性隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)提供依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突