羰基化合物直接還原胺化合成伯胺催化劑研究進展

2022-06-24 07:57吳靜航陳臣舉梁杰張春雷

化工進展 2022年6期

吳靜航，陳臣舉，2，梁杰，2，張春雷，2

（1 上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海 200234；2 上海綠色能源化工工程技術(shù)研究中心，上海 200234）

有機胺是指氨分子中的1～3個氫原子被烴基取代后的產(chǎn)物，根據(jù)氫原子被取代的數(shù)目可分為伯胺、仲胺和叔胺。胺類化合物在自然界中廣泛存在，其衍生物包括生物體內(nèi)的核酸、激素、抗生素、蛋白質(zhì)等，在生物體的生命活動中有著不可或缺的作用；另外，有機胺也是合成高端化學(xué)品、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料和高分子聚合物等的關(guān)鍵中間體，在人類的日常生活中扮演著十分重要的角色。

有機胺的合成方法有多種：醇與氨的催化胺化，硝基化合物、腈和酰胺的還原，蓋布瑞爾合成（Gabriel synthesis），劉卡特-瓦拉赫反應(yīng)（Leuckart-Wallach reaction）以及羰基化合物的還原胺化等。其中，羰基化合物（醛或酮類）還原胺化合成有機胺的方式具有明顯優(yōu)勢：以性質(zhì)穩(wěn)定的醛或酮類化合物作為底物，廉價易得；以工業(yè)上易于制備的氨或胺（如甲胺等）作為胺化原料，成本低廉；可選用的還原劑種類廣泛，包括傳統(tǒng)的硼氫化物、有機硅烷以及氫氣等。此外，直接還原胺化法（一鍋法）相較傳統(tǒng)多步反應(yīng)過程，大大簡化了操作步驟，同時更為高效和綠色；通過改變反應(yīng)條件和催化體系，進而控制反應(yīng)路徑，可以合成出不同類型的胺類化合物，包括伯胺、仲胺以及叔胺等。因此，羰基化合物（醛或酮類）還原胺化合成有機胺得到了越來越多研究者的關(guān)注。

本文針對醛或酮類化合物的還原胺化，從反應(yīng)機理、催化劑體系、反應(yīng)工藝條件、催化作用機制等方面對以羰基化合物為原料合成伯胺類化合物的研究進展進行綜述。

1 羰基化合物直接還原胺化反應(yīng)

還原胺化是形成C—N 鍵的經(jīng)典反應(yīng)，對于醛或酮類的還原胺化方式可分為兩種：一種是羰基化合物與胺源反應(yīng)生成亞胺，然后亞胺經(jīng)還原得到伯胺，這樣分步進行的過程稱為間接還原胺化；另一種是由醛或酮與胺源在還原劑的存在下，一步直接反應(yīng)得到胺類，這一過程無需分離亞胺中間體，被稱為直接還原胺化。其中，直接還原胺化流程短，操作簡單，受到了研究者們的廣泛關(guān)注，在工業(yè)上也得到了應(yīng)用。

圖1給出了直接還原胺化的反應(yīng)過程：親核性的胺源進攻羰基生成胺基醇，胺基醇再經(jīng)脫水生成亞胺中間體，在弱酸性至中性條件下，亞胺中間體質(zhì)子化形成穩(wěn)定的亞胺正離子，最后亞胺正離子在還原劑的作用下加氫得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖1 羰基化合物直接還原胺化反應(yīng)過程[20]

2 羰基化合物直接還原胺化的催化劑

胺類的合成是一個具有挑戰(zhàn)性的過程，特別是伯胺的合成。胺的合成通常是非選擇性的，而且羰基化合物的還原胺化反應(yīng)過程中可能會過度烷基化或被還原成相應(yīng)的醇；同時該反應(yīng)對溫度、壓力等反應(yīng)條件也有一定的要求，最為關(guān)鍵的是催化劑的選用。因此，開發(fā)高活性及高選擇性的新型催化劑是至關(guān)重要的。

羰基化合物的還原胺化催化劑可分為兩類，一類是非均相催化劑，主要是負載型的Ru、Pd、Co、Ni 等金屬催化劑，其優(yōu)點在于具有良好的活性及穩(wěn)定性，在現(xiàn)今的工業(yè)化生產(chǎn)上有著較為廣泛的應(yīng)用。另一類是均相催化劑，主要是金屬絡(luò)合物以及金屬鹽，比如Rh、Ru、Co 等過渡金屬的絡(luò)合物，其優(yōu)點在于選擇性更為出色，但同時也存在反應(yīng)時間較長、制備成本高、反應(yīng)結(jié)束后難以從反應(yīng)體系中分離等缺點，在工業(yè)應(yīng)用上存在一定的局限性。

2.1 多相催化劑

目前，工業(yè)上的醛或酮類化合物還原胺化合成伯胺主要采用多相催化劑。在過去的100年中，科學(xué)家們做了大量工作來提高反應(yīng)中伯胺的收率。醛與酮類的還原胺化最早于1919 年由Mignonac 等提出，該反應(yīng)后來被稱為Mignonac反應(yīng)。Winans在1939 年以NH為胺源，在75℃、9MPa H條件下，以Raney-Ni 為催化劑，對苯甲醛與糠醛等進行還原胺化，收率良好，其中芐胺與糠胺的收率分別為89.4%和79%。雖然目標(biāo)伯胺收率較理想，但該反應(yīng)對氫氣壓力的要求較為苛刻，實際操作中存在一定的危險性。隨后Haskelberg在1948年對該反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，在室溫和0.1MPa H條件下，以Raney-Ni為催化劑，研究了1-苯基-2-丙酮、亞芐基丙酮、二乙氨基丙酮以及β-紫羅蘭酮等7 種酮類的還原胺化反應(yīng)，其中β-紫羅蘭酮的還原胺化得到了最高93%的伯胺收率。Raney-Ni 制備成本低、效率高，但同時也存在選擇性差、具有毒性以及對環(huán)境不友好等缺點。近年來，為了克服這些缺點，廣大研究者致力于高活性、高選擇性且對環(huán)境友好的醛與酮類還原胺化催化劑的研究。其中，催化性能優(yōu)異的貴金屬催化劑不斷涌現(xiàn)，非貴金屬催化劑的研究進展迅速，近年來都取得了顯著的成果。

2.1.1 貴金屬基催化劑

Rh、Ru、Pt、Pd 等貴金屬催化劑活性高、選擇性好，逐漸被用來代替?zhèn)鹘y(tǒng)催化工業(yè)中的一些過渡金屬催化劑。多相貴金屬催化劑性質(zhì)穩(wěn)定、制備條件溫和且方法簡單，可重復(fù)使用且效果無明顯減弱，是目前研究最多的一類催化劑，近年來在醛和酮的還原胺化反應(yīng)中也得到了大量的應(yīng)用。

Chatterjee等在2016年報道了一種Rh/AlO催化劑，以糠醛為底物，氨水為胺源，在80℃、2MPa H條件下反應(yīng)2h，糠胺收率高達91.5%。而使用AlO負載的Ru和Pt催化劑，糠胺收率最高不超過18.4%，這表明糠胺的選擇性與活性金屬的種類密切相關(guān)。熊曼等制備了一種Rh/CeO催化劑，可高效催化芳香族醛的還原胺化反應(yīng)。以苯甲醛為底物、乙酸銨為胺源、乙醇為溶劑，在50℃、0.1MPa H的條件下反應(yīng)14h，苯甲醛轉(zhuǎn)化率100%，芐胺收率達到88%。研究發(fā)現(xiàn)，C==N雙鍵在Rh上的加氫優(yōu)先于C==O 雙鍵，因此Rh/CeO催化劑對卞胺的選擇性更高。同時，Rh 與CeO之間的強相互作用，促進了Rh 在載體表面的分散，提供更多的活性中心，從而能夠提高催化劑的活性。此外，該Rh/CeO催化劑能夠催化10種不同取代基（包括鹵素、甲氧基、羥基）的芳香醛類化合物還原胺化，以較高收率得到目標(biāo)伯胺。雖然Rh價格昂貴，但該催化劑穩(wěn)定性高、易于回收，對環(huán)境友好，因此潛力巨大。

2015 年Dong 等考察了不同載體負載的Ru 催化劑在醛或酮還原胺化反應(yīng)過程中的催化性能。與堿性載體（MgO、CaO）和酸性載體（NbO、SnO、MCM-41）相比，兩性載體（γ-AlO、θ-AlO）更有利于伯胺的形成。在相同條件下，采用γ-AlO負載的Ru催化劑，庚醛還原胺化為庚胺的收率高達94%；而采用純堿性和酸性載體時，庚胺的收率明顯降低，最高僅為53%。在反應(yīng)過程中，庚醛的還原胺化反應(yīng)可能通過兩條路徑同時進行（圖2）。①庚醛與NH反應(yīng)生成庚基-1-亞胺中間體，庚基-1-亞胺中間體脫水后在催化劑的作用下加氫還原生成庚胺a；②最初形成的庚胺立即與庚醛反應(yīng)，形成中間體席夫堿b，席夫堿繼續(xù)與NH反應(yīng)形成相應(yīng)二胺，隨后二胺氫解生成庚胺a。Ru/γ-AlO催化劑是一種性能優(yōu)異的氫解催化劑。在庚醛的還原胺化中，席夫堿b與NH反應(yīng)形成相應(yīng)二胺，最后二胺再氫解得到伯胺，是生成庚胺的主要途徑。此外，Ru/γ-AlO對多種線性脂肪醛和芳香醛的還原胺化也具有優(yōu)異的催化效果，其中對甲基苯甲胺的收率高達97%。Ru/γ-AlO催化劑同樣適用于酮類化合物的還原胺化，但需要適當(dāng)提高反應(yīng)溫度和延長反應(yīng)時間。

圖2 庚醛在Ru/γ-Al2O3催化劑作用下的還原胺化[28]

Komanoya 等的研究同樣也表明載體性質(zhì)對催化劑的催化性能有著較大的影響。他們將Ru 分別負載于NbO、AlO、C、TiO等不同載體上，并用于催化糠醛的還原胺化。結(jié)果表明，使用Ru/NbO催化劑，甲醇為溶劑，在90℃、0.1MPa NH以及4MPa H的條件下反應(yīng)4h，糠胺收率高達99%。而AlO、C、TiO等作為載體時糠胺的收率最高僅為72%。此外，Ru/NbO催化各種芳香醛、鹵代醛以及烷基取代醛或酮類，獲得相應(yīng)伯胺的收率均在90%以上，最高可達99%。Ru/NbO的電子狀態(tài)對呋喃環(huán)在催化劑表面的吸附以及吸附態(tài)氫原子的活性有重要影響，酸性載體NbO降低了金屬Ru的電子態(tài)密度，弱化了Ru的供電子能力，以此避免H的過度活化，從而提高了糠醛轉(zhuǎn)化為糠胺的選擇性。

Guo 等將Ru 負載于不同形貌（棒狀、球狀、納米薄片狀）的NbO載體上，發(fā)現(xiàn)棒狀NbO負載的Ru 催化劑效果最佳，對環(huán)戊酮的還原胺化反應(yīng)，15min 內(nèi)環(huán)戊胺收率達到了84%。該反應(yīng)是一個具有挑戰(zhàn)性的過程，反應(yīng)過程中會發(fā)生過度氫化、酮胺自耦、醛醇縮合等副反應(yīng)，但棒狀Ru/NbO催化劑仍表現(xiàn)出高活性及優(yōu)異的環(huán)戊胺選擇性。對催化劑進行表征發(fā)現(xiàn)，具有高比表面積的層狀NbO載體能促進活性Ru物種在催化劑表面的分散，Ru 物種分散程度越高，該反應(yīng)的加氫能力越強，同時抑制了載體上副反應(yīng)的發(fā)生，選擇性越好。

Dong 等采用Ru/HZSM-5 催化劑，以糠醛為底物、甲醇為溶劑、氨氣為胺源，在80℃、3MPa H下反應(yīng)15min，糠胺收率為76%。Ru與載體中的Al 之間的強相互作用增加了Ru/HZSM-5 催化劑上的酸位點。此外，Ru/HZSM-5 催化劑中普遍存在RuO和金屬Ru 種，其協(xié)同作用促進了反應(yīng)的進行。同時通過改變SiO/AlO比例來調(diào)節(jié)HZSM-5的酸性，能夠顯著影響該催化劑的活性。經(jīng)H-程序升溫還原（TPR）表征發(fā)現(xiàn)，載體中SiO/AlO比為81 時，僅有一個還原峰出現(xiàn)。而降低載體中SiO/AlO比至46 甚至更低都會出現(xiàn)第二個還原峰（圖3），約180℃的高還原峰源于RuO的還原，并且RuO可能與HZSM-5 中的Al 結(jié)合，通過共享公共氧原子形成Ru—O—Al 鍵，增強了催化劑的催化活性。隨著SiO/AlO比的降低，酸位量和Ru—O—Al 的鍵合力都呈上升趨勢，但繼續(xù)降低SiO/AlO比會導(dǎo)致糠胺的收率下降。Ru/HZSM-5 是一種十分有潛力的催化劑，其將糠醛轉(zhuǎn)化為糠胺時間極短且效率高，值得進一步研究。

圖3 不同SiO2/Al2O3比催化劑的H2-TPR圖[31]

納米顆粒催化劑以其獨特的晶體結(jié)構(gòu)以及表面特性受到了研究者們的關(guān)注。Liang等制備了Ru/ZrO納米催化劑，以乙醇醛為底物，氨水為胺源，在85℃、2MPa H條件下反應(yīng)12h，乙醇胺收率高達93%。Ru/ZrO納米催化劑對異佛爾酮、環(huán)戊酮和環(huán)己酮等生物質(zhì)源的醛與酮的還原胺化同樣具有良好的催化效果，其中環(huán)己胺的收率高達99%。他們發(fā)現(xiàn)Ru/ZrO催化劑表面同時存在RuO和Ru 物種，分別作為較強的Lewis 酸中心和金屬加氫中心，RuO的存在能夠促進羰基的活化，金屬Ru則作為亞胺加氫的活性中心，二者共同促進了反應(yīng)的進行。黃龍俊等考察了Ru/ZrO在不同的還原溫度、氫氣壓力以及反應(yīng)時間條件下，對環(huán)己酮還原胺化制備環(huán)己胺的催化性能。在反應(yīng)釜中以環(huán)己酮為底物、乙醇為溶劑、氨水為胺源，在150℃、2MPa H下反應(yīng)2.25h，環(huán)己胺收率為90%。

Nakamura 等報道了一種MoO/TiO負載的Pt催化劑（Pt-MoO/TiO）在氫氣及氨氣的氛圍下可以有效地將各種脂肪族和芳香族酮選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的伯胺。其中以2-金剛烷酮為底物，鄰二甲苯為反應(yīng)介質(zhì)，在100℃、0.4MPa NH、0.2MPa H條件下反應(yīng)20h，2-金剛烷胺的收率高達75%。對吸附在Lewis 酸性催化劑上的模型酮化合物——丙酮進行了紅外表征，發(fā)現(xiàn)丙酮吸附在Pt-MoO/TiO、Pt/NbO、Pt/ZrO和Pt/γ-AlO上的拉伸帶比非Lewis 酸性催化劑Pt/C 上的波長更低。而Pt-MoO/TiO的C==O 拉伸帶位于最低波數(shù)，表明Pt-MoO/TiO催化劑的Lewis酸的酸度最高。這一結(jié)果表明，催化劑上的Lewis 酸位點與酮的碳基上的氧相互作用。載體材料上的Lewis 酸位點在該催化體系中起著重要作用，載體的Lewis 酸度越高，相應(yīng)伯胺收率相對更高。

近期Wang 等采用雙功能Pd 納米顆粒催化劑，在溫和的條件下高效催化醛與酮類的還原胺化以及亞胺的加氫反應(yīng)。以苯甲醛為底物，將溶劑的pH 調(diào)至2，在室溫下通入NH，在0.1MPa H條件下反應(yīng)3h，芐胺收率高達98%；升高溫度或提高反應(yīng)介質(zhì)的pH，都會使卞胺收率急劇下降。在整個反應(yīng)過程中，水是唯一的副產(chǎn)物，沒有仲胺和叔胺生成。同時，對底物進行拓展發(fā)現(xiàn)該催化劑對多種醛類以及芳香族酮類的還原胺化催化效果較好，但對脂肪族酮類的還原胺化效果不佳。值得注意的是，該催化體系對芳香族及脂肪族亞胺還原為伯胺的選擇性非常高，收率都大于99%。該催化劑的使用條件溫和，且滿足可持續(xù)發(fā)展以及節(jié)約能源的要求，具有一定的實用價值。盡管現(xiàn)今納米顆粒催化劑大多數(shù)的應(yīng)用還處于實驗室階段，并未投入工業(yè)生產(chǎn)之中，但可以預(yù)見其工業(yè)化應(yīng)用前景較好。

如表1所示，貴金屬多相催化劑應(yīng)用于羰基化合物的還原胺化反應(yīng)過程中需要的時間短、效率高。其中以Ru 為代表的多相貴金屬催化劑對醛與酮類的還原胺化是非常有效的。在貴金屬中，Ru相對廉價且在負載量較少的情況下即可得到較好的伯胺收率。近期，有研究者用Pd 納米催化劑在常溫以及接近常壓的條件下，也以高收率得到伯胺。研究表明，載體的酸堿性、形貌狀態(tài)以及比表面積等對催化劑的性能都有著重要影響。目前，如何降低催化劑的制備成本、降低反應(yīng)過程中的氫氣壓力及溫度從而降低能耗以及通過選擇合適的載體與制備方法以延長催化劑的使用壽命等問題，仍需進一步研究解決。

表1 負載型貴金屬基催化劑催化還原胺化性能

2.1.2 非貴金屬基催化劑

表2 負載型非貴金屬基催化劑催化還原胺化反應(yīng)性能

2017 年Beller 團隊以石墨為基底，將Co(Ⅱ)與有機配體1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）以及對苯二甲酸（TPA）混合，組裝形成具有超高孔隙率的金屬有機框架結(jié)構(gòu)（MOF），隨后在800℃氬氣氛圍中熱解得到石墨包裹的Co-DABCOTPA@C-800 納米催化劑（圖4），并將其用于3,4-二甲氧基苯甲醛的還原胺化反應(yīng)中。以叔丁醇為溶劑，在120℃、0.5MPa NH、4MPa H條件下反應(yīng)15h，3,4-二甲氧基芐胺收率為88%。通過X 射線光電子能譜（XPS）分析發(fā)現(xiàn)催化劑表面N的含量較高，且Co 與N 之間有著明顯的鍵合作用，增強了催化劑的穩(wěn)定性。同時發(fā)現(xiàn)，熱解溫度對催化劑的性能有重要影響，熱解溫度為400℃時，Co/CoO核殼結(jié)構(gòu)中存在少量Co，外層石墨殼結(jié)構(gòu)并未形成；熱解溫度為600℃時金屬Co 的含量增多，開始觀察到外層石墨結(jié)構(gòu)；當(dāng)熱解溫度在800℃時，通過偏振校正掃描透射電子顯微鏡（STEM）以及能量色散X射線光譜（EDXS）分析表明Co主要以5～30nm 納米顆粒的形式存在，同時可以清晰地觀察到由石墨殼包裹的單原子Co（圖5）。而繼續(xù)升高熱解溫度至1000℃時，大多數(shù)Co 已被外層石墨殼包裹，以金屬微晶態(tài)存在。由此可見，這種金屬Co 與碳基載體的復(fù)合結(jié)構(gòu)對催化劑的活性有著重要影響。此外，該催化劑對多達41 種脂肪族、芳香族醛類及45 種酮類底物的還原胺化均表現(xiàn)出良好的催化活性和選擇性，目標(biāo)胺類收率大多在80%以上，最高可達92%。該研究解決了Co 催化劑對底物官能團兼容性與適用范圍不夠理想的問題，且對目標(biāo)胺類的收率有了較大幅度的提高。近期Beller 團隊對該系列催化劑進行了后續(xù)的優(yōu)化和系統(tǒng)研究，采用Co/GS@C（GS為石墨化外殼），以叔丁醇為溶劑，在120℃、0.5MPa NH以及4MPa H條件下反應(yīng)15h，Co/GS@C 催化劑能夠?qū)⒍喾N醛與酮類還原胺化成支化或線性伯胺，收率良好，其中4-苯基卞胺、3-吡啶甲胺的收率在90%以上。Co/GS@C 催化劑可用于合成含有芐基、脂肪基或雜環(huán)等結(jié)構(gòu)的伯胺，且收率可觀。另外，該催化劑在克量級規(guī)模的反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)異，展現(xiàn)出了工業(yè)應(yīng)用潛力。

圖4 石墨殼包裹的Co納米顆粒催化劑制備過程示意圖[36]

圖5 Co-DABCO-TPA@C-800催化劑的EDXS譜圖和STEM圖[36]

現(xiàn)階段以氮摻雜介孔碳或氮摻雜碳化硅材料作為載體的研究較為熱門，該材料表面可以形成氨基、亞氨基等不同種類的含氮官能團，增強碳材料的堿性，無論是作為固體非金屬堿催化劑還是催化劑載體，都有利于催化反應(yīng)的進行。

Yuan 等則通過對Co 的配位有機聚合物在800℃下進行簡單熱解，制備了具有大比表面積的氮摻雜碳負載的鈷催化劑Co@NC-800。以氨水為胺源、乙醇為溶劑，在130℃、1MPa H條件下反應(yīng)12h，苯甲醛還原胺化為卞胺的收率達到了96.9%。同時，Co@NC-800對多種芳香醛（包括鹵代醛）及脂肪醛的還原胺化表現(xiàn)出良好的催化效果，相應(yīng)伯胺的收率都在80%以上，其中對氯卞胺的收率達到了100%。通過TEM可以清晰地觀察到Co 納米顆粒在氮摻雜碳材料表面的分布情況（圖6）。其中氮的存在能夠穩(wěn)定Co納米粒子，促進Co在載體表面均勻分散。隨著熱解溫度從600℃升高至800℃，Co納米顆粒的平均尺寸從11.2nm升高到13.1nm。然而，當(dāng)熱解溫度升高至900℃時，觀察到Co納米顆粒的嚴(yán)重聚集從而降低了催化性能。

圖6 Co@NC-T催化劑的TEM圖和Co納米顆粒的尺寸分布[38]

Liu 等報道了一種氮摻雜的碳材料負載的Co@NC 催化劑。在優(yōu)化反應(yīng)條件下，該催化體系可以將10 種醛選擇性地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)伯胺，其中以對甲氧基苯甲醛為底物時，對甲氧基卞胺的收率為94.5%。此外，Co@NC催化劑也能有效地將酮還原胺化成相應(yīng)伯胺，對于苯乙酮、苯丙酮及苯戊酮等芳香族酮，都能以82%～87%的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)伯胺。Co@NC 催化劑對脂肪族酮類如環(huán)戊酮、環(huán)己酮等的還原胺化同樣具有優(yōu)異的催化效果，環(huán)戊胺、環(huán)己胺等的收率均在95%以上。Zhang 等制備了一種氮摻雜的介孔碳材料負載的納米Ni 催化劑（Ni/MC）。以苯甲醛的還原胺化為模型反應(yīng)，甲醇為溶劑并加入適量氨水，在80℃、0.1MPa H條件下反應(yīng)2h，芐胺產(chǎn)率達到99.1%。同時，Ni/MC 催化劑對多種醛類物質(zhì)的還原胺化具有較高的活性和選擇性。值得注意的是，Ni/MC催化體系對氫氣壓力要求較低，且可以極為高效地催化腈類物質(zhì)的加氫以及醛與酮類的還原胺化反應(yīng)，合成相應(yīng)的伯胺。近期，Kempe 等首次報道了一種使用氮摻雜的碳化硅材料作為載體的多相Fe 基催化劑[Fe/(N)SiC]。以水為溶劑并加入適量氨水，在140℃、6.5MPa H下反應(yīng)20h，苯乙酮轉(zhuǎn)化為1-苯乙胺收率高達99%。對催化劑的適用范圍進行探索發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e/(N)SiC 可催化多達40 種醛和酮（包括脂肪族、芳基-烷基以及雜環(huán)酮）還原胺化為相應(yīng)的伯胺，收率都在80%以上。另外，研究也表明Fe/(N)SiC 催化劑在藥物、生物活性化合物以及天然化合物的還原胺化上具有優(yōu)異的活性和選擇性。

現(xiàn)階段氮摻雜的碳材料作為載體存在制備方法煩瑣以及高含氮量與孔道的有序性不可兼得等缺點。若以上問題能得到很好地解決，該材料將在醛和酮的還原胺化領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更廣泛的應(yīng)用。

作為常規(guī)載體的氧化物載體在非貴金屬多相催化劑中的應(yīng)用也有一些新的進展。Kempe團隊開發(fā)了一種Ni/γ-AlO納米催化劑，用于多種醛和酮類的還原胺化以制備線性及支化伯胺。Ni/γ-AlO納米催化劑對脂肪醛、脂肪酮以及芳基-烷基、二芳基、二烷基酮的還原胺化都有著優(yōu)異的活性和選擇性，收率均在80%～99%之間。此外，該催化劑也適用于藥物、生物活性化合物和天然產(chǎn)物的還原胺化反應(yīng)。2019 年Beller 團隊將Ni-酒石酸絡(luò)合物在SiO上進行簡單熱解制備了Ni-TA@SiO-800催化劑，并將其用于催化醛和酮的還原胺化。其中以鄰溴苯甲醛為底物，正丁醇為溶劑，在120℃、0.5MPa NH及2MPa H下反應(yīng)15h，得到鄰溴卞胺的收率為96%。同時，該催化劑具有良好的穩(wěn)定性，可重復(fù)使用10 次，催化活性無明顯降低。通過表征發(fā)現(xiàn)酒石酸的使用對Ni 納米粒子的性質(zhì)、大小與形狀有著顯著影響，Ni 在催化劑中主要以5～15nm 的金屬顆粒存在，同時少量Ni 以NiO 顆粒的形式存在。相比之下不含酒石酸結(jié)構(gòu)的催化劑[如Ni(NO)@SiO-800]主要以納米棒狀的NiO 粒子存在，很少有球形的金屬Ni 顆粒。通過比表面積（BET）表征進行對比發(fā)現(xiàn)，加入酒石酸使催化劑的比表面積顯著增大，從而增強了催化性能。Ni-TA@SiO-800對多種直鏈或支鏈芳香族、雜環(huán)以及脂肪族醛與酮類的還原胺化，都得到了良好的收率，多在80%以上，最高可達98%。

相對于以上非貴金屬多相催化劑，Cu 基催化劑用于羰基化合物的還原胺化反應(yīng)研究較少。Chary等在研究環(huán)己酮與氨的還原胺化反應(yīng)過程中，經(jīng)過篩選得到的最佳催化劑為Cu/ZrO，最優(yōu)條件下環(huán)己酮轉(zhuǎn)化率和環(huán)己胺選擇性分別為98%和57%。

不難發(fā)現(xiàn)，如表2所示，目前對于非貴金屬多相催化劑的研究以Co、Ni 基催化劑為代表，具有催化活性高、選擇性高、成本低、適用范圍廣等優(yōu)點，但同時也存在反應(yīng)時間長、催化劑制備復(fù)雜等缺點?，F(xiàn)階段對于非貴金屬多相催化劑體系還有很多工作值得開展。

2.2 均相催化劑

均相催化劑在催化反應(yīng)過程中活性中心均一，具有高活性和高選擇性等優(yōu)點。然而與多相催化劑相比，均相催化劑在反應(yīng)后與產(chǎn)物難以分離，回收及再利用較為困難，在工業(yè)生產(chǎn)上還未得到大量應(yīng)用。因此，迫切需要開發(fā)出一種高效、高選擇性且能夠克服上述問題的均相金屬催化劑，近年來研究者們也進行了大量的探索。

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2.2.1 貴金屬基催化劑

相較于多相催化劑，具有配體結(jié)構(gòu)的均相催化劑顯示出了更為優(yōu)越的催化活性和選擇性。近年來，對配體結(jié)構(gòu)的研究不斷推進，也促進了新型均相催化劑的開發(fā)。

Beller 團隊在20 世紀(jì)初期開創(chuàng)性地通過[Rh(COD)Cl]（COD 為1,5-環(huán)辛二烯）與三磺化三苯基膦（TPPTS）結(jié)合形成水溶性絡(luò)合物制得了[Rh(COD)Cl]/TPPTS 催化劑，并將其應(yīng)用于醛類物質(zhì)的還原胺化反應(yīng)。他們還首次以氨水為胺源，均相催化苯甲醛的還原胺化。在135℃、6.5MPa H條件下反應(yīng)2h，芐胺收率達86%、選擇性高達97%（圖7）。反應(yīng)中催化劑用量極少，僅為0.05%（物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)），但對氫氣壓力要求較為苛刻。[Rh(COD)Cl]/TPPTS 催化劑對含供電子基團（如CH、CHO）的芐基醛具有良好的催化效果，伯胺收率在65%～85%之間；而對含吸電子基團（Cl、F、CF）的芐基醛催化效果不佳，伯胺收率較低。該研究為均相催化還原胺化開創(chuàng)了新的方法，受到了廣泛關(guān)注。

圖7 均相金屬催化劑用于芐基醛還原胺化合成芐胺示意圖[45]

基于催化劑以及配體選用的原則，結(jié)構(gòu)簡單、廉價易得是選用的要點。目前，效果最好的配體是三苯基膦（PPh），其作為催化劑配體有著穩(wěn)定、高效的優(yōu)點，近年得到了較為廣泛的研究。

Schaub 團隊在2015 年報道了一種與氨有著高度相容性的均相Ru基催化劑[Ru(CO)ClH(PPh)]，在NH和H的氛圍下可將不同的酮類還原胺化為目標(biāo)伯胺。他們在催化劑的使用過程中添加了雙膦配體dppe，對[Ru(CO)ClH(PPh)]催化劑的催化活性和選擇性有極大地提高。同時，添加劑三氟甲基磺酸鋁[Al(OTf)]能夠顯著促進亞胺加氫，共同增強了催化劑的性能。在120℃、0.9MPa NH以及4MPa H條件下反應(yīng)16h，對還原胺化芳香族苯乙酮衍生物得到目標(biāo)伯胺的收率較為理想，最高可達95%。但對還原胺化脂肪族苯乙酮衍生物得到相應(yīng)伯胺收率欠佳，最高不超過15%。為了進一步研究脂肪族酮類的還原胺化，近期Schaub 課題組又開發(fā)了一種由(,)-f-binaphane 配位的[Ru(PPh)H(CO)Cl]催化劑，并用于脂肪酮的不對稱還原胺化。以環(huán)乙基甲基酮為底物，以等體積的甲苯和甲醇作為溶劑，NHI為胺源，在80℃、3MPa H條件下反應(yīng)24h，目標(biāo)伯胺產(chǎn)率達到78%。值得關(guān)注的是，NHI 在反應(yīng)結(jié)束后會沉淀，方便了實驗的后處理過程。

上述所提及的均相催化劑均為針對簡單底物的還原胺化，而針對功能化胺類的制備研究較少。Beller 等在2018 年報道了一種以PPh為配體的均相RuCl(PPh)催化劑。該催化劑適用范圍廣泛，可用于超過90 種醛與酮類的還原胺化，以苯甲醛為底物，在120℃、0.5～0.7MPa NH以及4MPa H條件下反應(yīng)24h，卞胺的收率高達95%。此外，該催化體系能以優(yōu)良的產(chǎn)率合成相應(yīng)的芐基、線性、雜環(huán)和脂肪族伯胺。該催化體系是目前最為簡單、廉價且商業(yè)上可用的均相Ru 基催化劑，具有高效率、高選擇性等優(yōu)點，最為關(guān)鍵的是能制備各種具有工業(yè)、醫(yī)藥和生物源的功能化伯胺。

近期Pan等將1,3-雙(二苯基膦)丙烷（DPPP）與甘氨酸陰離子配位的Ru-1 催化劑用于醛與酮類的直接還原胺化。采用Ru-1催化劑（圖8），以苯甲醛為底物，在130℃、0.5MPa NH以及5MPa H條件下反應(yīng)12h，芐胺收率為94%。Ru-1催化劑能夠還原胺化含鹵素、苯基和甲氧基等基團的醛或酮類，并且以較高的收率生成相應(yīng)伯胺，最高可達95%。有趣的是Ru-1 催化劑對多環(huán)芳香醛還原胺化的催化活性，隨著芳環(huán)的增加而降低。然而，Ru-1催化劑對脂肪族醛與酮類的催化效果不理想，收率較低，還需要進一步的研究。Watanabe團隊報道了一種具有2-吡啶酰胺結(jié)構(gòu)的配合物新型催化劑Cp*Ir，并將其用于酮類化合物的還原胺化。反應(yīng)在Schlenk 管中進行，以苯乙酮為底物、甲醇為溶劑、甲酸銨作為共同的胺源和氫源，其中底物與Cp*Ir 催化劑摩爾比高達10000∶1，在80℃下反應(yīng)4h，1-苯乙胺收率高達97%。同時，該催化劑能夠高效催化還原胺化芳香酮類、雜環(huán)酮類、脂肪酮類以及α-酮酸類，以良好的收率生成目標(biāo)伯胺。該報道為酮類化合物的還原胺化提供了新思路，是一種全新的催化體系。反應(yīng)體系中沒有使用氨氣和氫氣，提高了安全性。此外，相對于之前的研究，Watanabe 等的研究大幅減少了催化劑用量，對均相催化劑未來的發(fā)展方向具有一定的研究價值。

圖8 Ru-1催化劑的結(jié)構(gòu)示意圖

總之，如表3所示，均相貴金屬基催化劑在提高目標(biāo)伯胺產(chǎn)物選擇性方面的研究已較為成功，但對于實際還原胺化工藝條件的適應(yīng)性、自身穩(wěn)定性等方面的研究還不理想。在使用過程中，配體以及添加劑的選用尤為重要。另外，此類催化劑反應(yīng)時間較長，效率低且反應(yīng)完成后與產(chǎn)物難以分離，也是亟待解決的問題。

表3 不同均相貴金屬基催化劑催化還原胺化反應(yīng)性能

2.2.2 非貴金屬基催化劑

現(xiàn)如今均相催化劑的研究重心正在從貴金屬轉(zhuǎn)向較為廉價的非貴金屬。在過去的幾年里，Co 和Ni等非貴金屬受到了越來越多研究人員的青睞。

Beller團隊在2019年設(shè)計和制備了一種Co基均相催化劑，并首次應(yīng)用于醛與酮類的還原胺化反應(yīng)。以4-甲基苯甲醛為底物，加入比例為3∶4 的催化劑及配體，在100℃、0.5MPa NH以及4MPa H下反應(yīng)15h，4-甲基芐胺收率達到95%以上（圖9）。對底物的適用范圍進行拓展發(fā)現(xiàn)，對線性以及支化芐基、雜環(huán)以及脂肪族伯胺的收率均較高，大多在90%以上。同時測試了有關(guān)生物活性化合物以及類固醇衍生物在該Co 基催化劑上的還原胺化反應(yīng)，結(jié)果顯示各類生物活性化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)伯胺的收率良好，最高可達92%。

圖9 Co-Triphos催化4-甲基苯甲醛的還原胺化[51]

值得注意的是，與先前報道的貴金屬均相催化劑相比，該催化體系的使用條件較為溫和，適用范圍廣泛，同時擁有良好的活性和選擇性。但該催化體系也存在一些缺點，例如使用的溶劑三氟乙醇（TFE）價格昂貴，且原位生成的Co-Triphos 在接觸空氣時會因為磷的迅速氧化而失去活性，用于工業(yè)生產(chǎn)中存在較大的局限性。近期該團隊又開創(chuàng)性地制備了一種由Ni(BF)·6HO 和Triphos 配體原位組合形成的非貴金屬Ni 基均相催化劑，其成功的關(guān)鍵也是使用了三磷配體Triphos，且這種Ni 基均相催化劑也適用于多種醛與酮類，并能夠以較高的產(chǎn)率合成功能化和結(jié)構(gòu)多樣的芐基、雜環(huán)和脂肪族線性、支鏈以及芳香族伯胺。

雖然以Co 和Ni 為代表的均相非貴金屬催化劑剛開始發(fā)展，但該催化體系對醛與酮類的還原胺化反應(yīng)在選擇性以及收率方面較高，不過要用于工業(yè)生產(chǎn)還需要進一步的研究。

3 結(jié)語與展望

醛與酮類化合物還原胺化制備伯胺在當(dāng)前具有十分重要的理論和實際意義，該反應(yīng)條件溫和，易于操控，具有高效、簡單、成本低以及對環(huán)境友好的特點，是合成伯胺最有效的方法之一。在反應(yīng)過程中通過控制還原胺化反應(yīng)的程度高選擇性地獲得目標(biāo)產(chǎn)物，需要人們對催化劑有更深入的認(rèn)識。因此，醛與酮類化合物還原胺化制備目標(biāo)伯胺，實現(xiàn)工業(yè)化的關(guān)鍵在于開發(fā)更高性能的還原胺化催化劑。最近，眾多科研工作者研究了不同的多相和均相催化劑，雖取得了較好結(jié)果，但距實現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用還有很大差距。為此，針對當(dāng)前工業(yè)上伯胺的生產(chǎn)工藝技術(shù)，提出以下建議。

對于多相金屬催化劑而言，催化劑對不同底物的專用性很強，暫時還沒有普適性的還原胺化催化劑。其中，其中相對廉價的貴金屬Ru 已經(jīng)被證明是醛與酮類還原胺化有效且最有前途的催化劑并得到了廣泛研究。研究發(fā)現(xiàn)，在還原胺化過程中載體的酸堿性質(zhì)及類型會影響伯胺的最終收率，因此對于不同類型的醛或酮也要有針對性地使用合適的載體。同時，開發(fā)具有高比表面積和高熱穩(wěn)定性的載體是非常有必要的。此外，需要對催化劑的制備方法進行優(yōu)化，一方面減少貴金屬的負載量以節(jié)省成本，另一方面則需要延長催化劑的使用壽命，以適應(yīng)未來工業(yè)化的可行性需求。

開發(fā)廉價易得的非貴金屬催化劑以代替貴金屬催化劑是大勢所趨。近期發(fā)展的以Co 為代表的非貴金屬多相催化劑，其最大優(yōu)勢在于成本低且可以合成功能化和結(jié)構(gòu)多樣的胺類，包括生物質(zhì)衍生物以及藥物。研究者們將特定的非貴金屬或其絡(luò)合物結(jié)合在氮摻雜碳載體、氮摻雜碳化硅載體或者MOF 上，提高了催化劑的長期穩(wěn)定性和可重復(fù)使用性，展現(xiàn)了此類多相催化劑的優(yōu)勢。不過，非貴金屬催化劑同樣也存在一些需要改進的地方，比如在催化劑制備過程中，要先浸漬還要在高溫下進行熱解，制備過程不僅高耗能而且操作煩瑣。相對于多相貴金屬基催化劑，非貴金屬催化劑反應(yīng)時間過長會導(dǎo)致實際應(yīng)用過程中效率低。因此，需要進一步優(yōu)化該類型催化劑的制備工藝并且尋找更高性能的載體，一方面縮短反應(yīng)時間、提高反應(yīng)效率并降低反應(yīng)條件，另一方面延長使用壽命并使之能更方便地回收再利用。

對于均相金屬催化劑，Ru 基催化劑依然占據(jù)了該類型催化劑研究的主導(dǎo)地位。而配體的選擇需要考慮親核以及位阻效應(yīng)，進而控制加氫目標(biāo)產(chǎn)物選擇性?，F(xiàn)今要將該類均相催化劑應(yīng)用于實際工業(yè)生產(chǎn)中，還面臨一些不可避免的問題，例如反應(yīng)結(jié)束后催化劑與產(chǎn)物難分離且回收困難，合成條件苛刻且成本高，配體以及添加劑價格昂貴。而以Co和Ni 為代表的非貴金屬均相催化劑，雖然其催化活性與選擇性達到了預(yù)期要求，但該催化體系開發(fā)時間較晚，尚處于起步階段；并且該類型催化劑所使用的反應(yīng)介質(zhì)價格昂貴且配體在空氣中極不穩(wěn)定。因此，如何改善催化劑穩(wěn)定性、降低成本等問題還需要進一步研究探索。