劉 帆，張保儉

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，烏魯木齊 830044； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院CCU科，烏魯木齊 830000)

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是以雙心室或左心室擴(kuò)張為主要特征的一種心臟疾病，常伴心力衰竭。心律失常(cardiac arrhythmia，CA)為DCM的常見、嚴(yán)重并發(fā)癥，猝死可發(fā)生于疾病的任意階段，盡管目前以“金三角”為代表的用藥方案可有效改善DCM患者心力衰竭癥狀，但針對DCM合并CA尚無統(tǒng)一治療方案，臨床多以糾正心律、抑制病情進(jìn)展為主要治療目的。胺碘酮為臨床治療DCM合并CA的常用藥物，雖能延長動作電位及復(fù)極時間，但受疾病特殊性影響，整體治療效果仍未達(dá)預(yù)期[1-2]。沙庫巴曲纈沙坦為腦啡肽酶抑制劑-血管緊張素受體拮抗劑的復(fù)方制劑，具促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管等作用，是臨床治療心血管疾病的新藥，國內(nèi)外研究結(jié)果已證實(shí)其在心力衰竭、心房顫動等心血管疾病的治療中效果顯著[3-4]。此外，有研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)化生長因子-β1/細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(TGF-β1/Smads)信號通路活性異常與CA的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，可為CA上游治療提供新視角[5]?；诖耍狙芯吭赥GF-β1/Smads信號通路、心電節(jié)律改善效果等層面探討胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA的效果，旨在為臨床完善相關(guān)治療方案提供參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年2月至2020年10月新疆醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的DCM合并CA患者125例，根據(jù)簡單隨機(jī)化法分為觀察組(63例)、對照組(62例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確DCM病史，結(jié)合《心房顫動基層診療指南(2019年)》[6]標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)聽診心率、心音、心律及心電圖診斷確診為房性快速型CA；美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ—Ⅳ級；入組前36 h內(nèi)無血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑應(yīng)用史；患者、家屬知情理解本研究，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病等其他心臟疾病者；哺乳期及妊娠期女性；有嚴(yán)重肝腎肺功能缺陷者；存在自身免疫性疾病者。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、NYHA分級和病程等一般資料具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(20180205016)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

兩組患者均予以洋地黃類強(qiáng)心藥、硝酸酯類血管擴(kuò)張藥、利尿劑、β受體阻斷劑、醛固酮抑制劑和低鹽低脂飲食等常規(guī)基礎(chǔ)治療。(1)對照組患者加用胺碘酮聯(lián)合貝那普利。鹽酸胺碘酮片(規(guī)格：0.2 g)的起始負(fù)荷劑量為1次0.2 g，1日3次，連續(xù)1周，此后改為1次0.2 g，1日2次，再服1周，改為維持劑量1次0.2 g，1日1次；鹽酸貝那普利片(規(guī)格：5 mg)的初始劑量為1次5 mg，1日1次，若無低血壓及其他不可耐受癥狀出現(xiàn)，心力衰竭癥狀未有效緩解可于2周后增加劑量至10 mg，1日1次。(2)觀察組患者加用胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉。鹽酸胺碘酮片的用法用量同對照組；沙庫巴曲纈沙坦鈉片[規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)50 mg(沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg)]的起始劑量為1次50 mg，1日2次，連用2周后倍增1次劑量，直至1次200 mg，1日2次。兩組患者均連續(xù)治療3個月后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)心功能：治療前、治療1個月和治療3個月時采用飛利浦EPIQ 7C型超聲心動圖系統(tǒng)檢測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期容積(LVESV)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。(2)心電節(jié)律：治療前、治療1個月和治療3個月時采用飛利浦TC10型心電圖機(jī)檢測QT離散度(QTd)、校正QT離散度(QTcd)、竇性心搏R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)和每5 min竇性心搏R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)。(3)TGF-β1/Smads：治療前、治療1個月和治療3個月時采用非抗凝真空管采集肘靜脈血3 mL，離心15 min(轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑8 cm)，采集上層血清，采用武漢賽培生物科技有限公司酶聯(lián)免疫法試劑盒測血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(Smad2)水平；并分析TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)與療效間關(guān)系。(4)不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)惡心嘔吐、皮疹、腎功能異常和甲狀腺功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：早搏次數(shù)降低>70%，心電圖各參數(shù)恢復(fù)正常；有效：早搏次數(shù)降低50%～70%，心電圖各參數(shù)顯著改善，但未完全恢復(fù)正常；無效：早搏次數(shù)降低<50%，心電圖各參數(shù)無顯著改善?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組患者的總有效率為92.06%(58/63)，高于對照組(74.19%，46/62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 心功能

治療前，兩組患者的LVEF、LVESV和LVEDD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月、3個月時，觀察組患者的LVEF高于對照組，LVESV、LVEDD低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月、治療3個月時，兩組患者的LVEF高于本組治療前，LVESV、LVEDD低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3個月時，兩組患者的LVEF高于本組治療1個月時，LVESV、LVEDD低于本組治療1個月時，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能比較Tab 3 Comparison of cardiac function between two groups before and after treatment

2.3 心電節(jié)律

治療前，兩組患者QTd、QTcd、SDNN和SDANN水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月、3個月時，觀察組患者的QTd、QTcd短于對照組，SDNN、SDANN長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月、治療3個月時，兩組患者的QTd、QTcd短于本組治療前，SDNN、SDANN長于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3個月時，兩組患者的QTd、QTcd短于本組治療1個月時，SDNN、SDANN長于本組治療1個月時，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后心電節(jié)律比較Tab 4 Comparison of ECG rhythms between two groups before and after treatment

2.4 TGF-β1/Smads信號通路

治療前，兩組患者血清TGF-β1、Smad2水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個月、治療3個月時，觀察組患者血清TGF-β1、Smad2水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個月、治療3個月時，兩組患者血清TGF-β1、Smad2水平低于本組治療前，治療3個月時血清TGF-β1、Smad2水平低于本組治療1個月時，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)水平比較Tab 5 Comparison of TGF-β1/Smads signaling pathway between two groups before and after treatment μg/L)

2.5 TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)與療效的關(guān)系

經(jīng)單因素方差分析，不同療效患者血清TGF-β1、Smad2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩兩比較，隨著治療效果的提高，血清TGF-β1、Smad2水平呈降低趨勢(P<0.05)，見表6。經(jīng)Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析，血清TGF-β1(r=-0.563，P<0.001)、Smad2(r=-0.541，P<0.001)水平與療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

表6 TGF-β1/Smads信號通路指標(biāo)與療效的關(guān)系Tab 6 Analysis of the relationship between TGF-β1/Smads signaling pathway indicators and efficacy μg/L)

2.6 不良反應(yīng)

觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%(7/63)，與對照組(9.68%，6/62)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 7 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

DCM為一種原發(fā)性心肌疾病，其病因病機(jī)未明，且該類患者合并CA的發(fā)生率可超過90%，顯著高于現(xiàn)有報道的其他心臟疾病[7]。胺碘酮是目前臨床治療CA的Ⅲ類首選藥物，可非特異性抑制α、β受體活性，能抗室性早搏而對心臟收縮功能無抑制作用，其抗CA作用顯著[8-9]。但近年來，隨著胺碘酮的廣泛應(yīng)用，相繼有文獻(xiàn)報道，個別CA患者經(jīng)規(guī)范用藥未達(dá)預(yù)期效果，而增加劑量對胃腸、肝臟等臟器影響顯著[10-12]。因此，如何完善DCM合并CA治療方案成為困擾臨床的一大難題。

沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲、纈沙坦制成的鈉鹽復(fù)合物，能作用于腦啡肽酶、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)。有研究結(jié)果顯示，與貝那普利對比，沙庫巴曲纈沙坦輔助治療心力衰竭可顯著改善患者心功能，提高治療效果[13]?；谛牧λソ吲cCA存在一定共同的病理生理基礎(chǔ)[14]，本研究將胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于DCM合并CA治療中，結(jié)果顯示，可將總有效率提高至92.06%，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，提示該聯(lián)合方案效果顯著，安全性高。結(jié)合目前已有的研究結(jié)果分析，可能是腦啡肽酶可降解多種血管活性肽，與RAS系統(tǒng)共同作用影響心肌血氧供給，繼而改變心電節(jié)律[15]。纈沙坦能通過抑制RAS系統(tǒng)活性，減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激，保護(hù)心肌細(xì)胞[16]；沙庫巴曲能阻止腦啡肽酶對血管活性肽的降解而提高利鈉肽水平，同時可抑制血管緊張素Ⅱ受體、中性內(nèi)肽酶活性，促進(jìn)血管擴(kuò)張[17-18]。胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA，一方面可通過抑制室性早搏糾正心律，另一方面可通過改善心肌血氧供給，保護(hù)心肌組織細(xì)胞，兩藥具有協(xié)同增效作用，有助于提高治療效果[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后心功能、心電節(jié)律得到顯著改善，提示胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA能糾正心電節(jié)律，改善心功能，或可作為臨床治療該疾病的常規(guī)方案。

有報道顯示，DCM合并CA的發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，涉及多個病理生理過程，其中TGF-β1/Smads信號通路是新發(fā)現(xiàn)的與CA發(fā)生有關(guān)的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)[20-21]。TGF-β1是TGF-β家族中占比最高、活性最強(qiáng)、分布最廣的成員，參與細(xì)胞增殖、分化等多個生物學(xué)過程。近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β1與組織纖維化、結(jié)締組織疾病發(fā)生關(guān)系密切，其在DCM患者外周血中含量較高且隨病情進(jìn)展呈升高趨勢[22-23]。Smad2為TGF-β1/Smads信號通路重要底物，可將TGF-β1信號經(jīng)細(xì)胞外傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，參與TGF-β1介導(dǎo)的組織纖維化過程[24]。另外，臨床研究結(jié)果已證實(shí)，心肌纖維化為CA的主要病理過程之一，可作為CA發(fā)生的重要預(yù)測因子[25]。本研究通過研究TGF-β1/Smads信號通路發(fā)現(xiàn)，治療1個月、治療3個月時兩組患者血清TGF-β1、Smad2水平降低，且觀察組患者低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療DCM合并CA可顯著降低血清TGF-β1、Smad2水平，抑制TGF-β1/Smads信號通路活性。此機(jī)制可能與觀察組患者的療效更顯著具有密切關(guān)系。同時，Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，血清TGF-β1、Smad2水平與療效呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，說明胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦能通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路活性抑制心肌纖維化，從而改善DCM合并CA患者的心電節(jié)律，可為臨床完善該病治療方案提供理論依據(jù)。但本研究不足之處在于作為臨床觀察研究，尚未探明胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路的具體過程，可能與心功能得到改善、心肌缺血缺氧狀態(tài)得到緩解有關(guān)，尚需后期基礎(chǔ)研究繼續(xù)探討。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可能通過調(diào)節(jié)TGF-β1/Smads信號通路活性，進(jìn)一步改善DCM合并CA患者的心電節(jié)律及心功能，提高治療效果。