劉文文 樓雪勇 劉艷芬 毛紅仙 王姍姍 陳穎婷

[摘要] 目的 探討單用預(yù)混胰島素和預(yù)混胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療2型糖尿病的臨床療效及安全性，并比較兩者間的差異。方法? 選取2019年1月至2020年2月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院收治的2型糖尿病患者120例，所有患者均通過口服降糖藥物后血糖控制不理想;將納入患者隨機(jī)分為兩組各60例，L組采用門冬30胰島素+二甲雙胍+利拉魯肽治療，P組采用門冬30胰島素+二甲雙胍治療，觀察比較兩組治療后的血壓、體質(zhì)量指數(shù)、FBG、2 h PG、HbA1c、2 h C-P、FC-P、血糖波動情況、低血糖發(fā)生次數(shù)、日胰島素用量、HOMA-IR以及HOMA-β等。結(jié)果? 所有患者均獲隨訪12周，與治療前相比，治療后兩組的FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR均顯著下降，HOMA-β顯著上升（P<0.05），L組治療后BMI和血壓較治療前降低，P組BMI增加（P<0.05）。治療后L組的FBG、2 h PG、血壓及BMI低于P組，胰島素用量、血糖波動及低血糖發(fā)生次數(shù)均小于P組（P<0.05）。結(jié)論? 采用預(yù)混胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療口服降糖藥控制不佳的T2DM患者能夠良好控制血糖，且血糖控制更為平穩(wěn)，改善胰島細(xì)胞功能，同時(shí)減少日胰島素用量，降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療效果及安全性較佳，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 預(yù)混胰島素;利拉魯肽;2型糖尿病;血糖波動;低血糖

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0115-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of premixed insulin and premixed insulin combined with liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and compare the differences between the two. Methods A total of 120 T2DM patients poorly controlled by oral hypoglycemic agents who were admitted to Jinhua Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine from January 2019 to February 2020 were selected and randomly divided into two groups （Group L and P） with 60 cases in each group. Group L was treated with insulin aspart 30+metformin + liraglutide， and Group P was treated with insulin aspart 30+metformin. The blood pressure， body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial plasma glucose （2 h PG）， hemoglobin A1c （HbA1c）， 2 h postprandial C-peptide （2 h C-P）， fasting C-peptide （FC-P）， blood glucose fluctuations， frequency of hypoglycemia， daily insulin dosage， homeostasis model assessment of insulin resistance （HOMA-IR）， homeostasis model assessment of β-cell function （HOMA-β）， etc. were observed and compared between the two groups after treatment. Results All patients were followed up for 12 weeks. Compared with before treatment， FBG， 2 h PG， HbA1c and HOMA-IR in the two groups decreased significantly after treatment， and HOMA-β increased significantly （P<0.05）. After treatment， BMI and blood pressure of Group L were lower than before treatment， and BMI in Group P increased （P<0.05）. After treatment， the FBG， 2 h PG， blood pressure and BMI in group L were lower than those in group P， and the insulin dosage， blood glucose fluctuation and the frequency of hypoglycemia of Group L were lower than those of Group P （P<0.05）. Conclusion The premixed insulin combined with liraglutide can control blood glucose well， reduce blood glucose fluctuations， improve islet cell function， and reduce daily insulin consumption and the risk of hypoglycemia of T2DM patients poorly controlled by oral hypoglycemic agents. The treatment effect and safety are better， and such combined medication is worthy of clinical application.

[Key words] Premixed insulin; Liraglutide; Type 2 diabetes mellitus; Blood glucose fluctuations; Hypoglycemia

胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）作為腸促胰素中的一種，不僅能夠促進(jìn)胰島素分泌，還在血糖調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1能夠有效促進(jìn)2型糖尿病患者葡萄糖刺激性胰島素分泌，由于天然GLP-1被體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-4）迅速降解和滅活，不適于臨床應(yīng)用。利拉魯肽作為一種GLP-1類似物，可以結(jié)合體內(nèi)的GLP-1受體并將其激活，通過提高體內(nèi)葡萄糖濃度，刺激胰島素的分泌而抑制胰高血糖素的分泌。研究顯示利拉魯肽無論單獨(dú)使用或與口服抗糖尿病藥物（oral antidiabetic drugs，OADs）聯(lián)用都可有效控制血糖，改善胰島β細(xì)胞功能，同時(shí)兼顧血壓、血脂、體重，達(dá)到多重獲益[1]。目前臨床關(guān)于利拉魯肽與OADs聯(lián)用的研究較多，且獲得較為一致的結(jié)果，但關(guān)于與胰島素聯(lián)用，尤其是預(yù)混胰島素聯(lián)用的相關(guān)研究較少。本研究對口服降糖藥血糖控制不佳的患者在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽治療后發(fā)現(xiàn)，加用利拉魯肽不僅能夠良好控制血糖，減少血糖波動，還能改善胰島功能，且低血糖發(fā)生率顯著降低，臨床效果較佳，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年2月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的120例患者作為研究對象。本研究的實(shí)施方案獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有納入患者均被告知本實(shí)驗(yàn)方案及風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ADA指南（2013年）中的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：FPG≥7.0 mmol/L，口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)餐2 h血糖≥11.1 mmol/L，或有糖尿病典型臨床癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;②年齡18～79歲;③HbA1c≥7.5%;④體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥18.5 kg/m2;⑤單用口服降糖藥治療血糖控制欠佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病或其他特殊類型糖尿病患者;②妊娠女性;③合并有嚴(yán)重的并發(fā)癥，或心、肝、腎功能不全者;④有腫瘤史或其他重癥疾病;⑤有急、慢性胰腺疾病或甲狀腺癌疾病史;⑥合并使用其他影響糖代謝藥物者。

采用隨機(jī)數(shù)字法將納入病例按1∶1隨機(jī)分為L組和P組，每組各60例。納入患者中僅L組在隨訪過程中因出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)退出1例，其余119例患者均完成試驗(yàn)。L組完成59例，平均年齡（55.8±6.9）歲，其中男33例、女26例;P組完成60例，平均年齡（57.0±8.1）歲，其中男31例、女29例。兩組的年齡、性別、病程、BMI、血壓、FBG、2 h PG、HbA1c、游離C肽（fasting C-peptide，F(xiàn)C-P）、餐后2 h C肽（2 h postprandial C-peptide，2 h C-P）、胰島抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment of islet，HOMA-β）等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均強(qiáng)調(diào)飲食控制，每日活動量相對穩(wěn)定，接受健康教育，治療時(shí)間均持續(xù)12周。P組采用門冬胰島素30（諾和銳30■，100 U/ml，3 mm/支，國藥準(zhǔn)字J20140140，丹麥諾和諾德公司）+鹽酸二甲雙胍（格華止，0.5 g，國藥準(zhǔn)字H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司）口服1.0 g bid方案治療，住院期間由護(hù)士使用同一血糖儀對患者血糖進(jìn)行監(jiān)測，根據(jù)連續(xù)3 d監(jiān)測的最低飯前指尖血糖水平情況對胰島素注射劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，直至血糖達(dá)標(biāo)后停止，維持該劑量不變至隨訪結(jié)束。L組在P組初始治療方案（門冬胰島素30早、晚飯前皮下注射+鹽酸二甲雙胍口服1.0 g bid）的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽（諾和力，3 ml∶18 mg，國藥準(zhǔn)字J20160037，丹麥諾和諾德公司）進(jìn)行治療，胰島素調(diào)整方案同P組，利拉魯肽起始劑量為0.6 mg qd 皮下注射，1周后加至1.2 mg qd 皮下注射，用藥期間若出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，無法耐受者退出試驗(yàn)?；颊哐沁_(dá)標(biāo)并控制平穩(wěn)后予以出院。兩組分別于治療起始時(shí)和12周行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測（continuous glucose monitoring system，CGMS）。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組治療前后的血壓、BMI、FBG、2 h PG、HbA1c、2 h C-P、FC-P、胰島抵抗指數(shù)和胰島β細(xì)胞功能與治療期間血糖波動情況、低血糖事件發(fā)生情況及胰島素用量等指標(biāo)。采用平均血糖水平（mean blood glucose，MBG）及血糖標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、日內(nèi)血糖平均波動幅度（mean amplitude of glucose excursions，MAGE）、日間血糖平均絕對差（mean of daily differences，MODD）評估血糖波動情況[3]，根據(jù)智能血糖儀記錄的血糖值及患者癥狀評估患者的低血糖發(fā)生次數(shù)，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、不能自行處理的低血糖事件定義為重度低血糖;有低血糖癥狀，能自行處理且血糖值<3.9 mmol/L為輕度低血糖。采用HOMA-IR和HOMA-β評估胰島細(xì)胞功能，兩者均采用FC-P改良公式進(jìn)行計(jì)算[4]：HOMA-IR=1.5+FBG×FC-P/2800，HOMA-β=0.27×FC-P/（FPG-3.5）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后的FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR均顯著下降，HOMA-β顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2 h C-P、FC-P有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），L組治療后的血壓、BMI較治療前降低，P組的BMI升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1

2.2 兩組間治療后觀察指標(biāo)比較

兩組治療后的2 h C-P、FC-P、HOMA-IR、HOMA-β、HBA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），L組的FBG、2 h PG、血壓及BMI均低于P組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療期間L組的胰島素用量、SDBG、MAGE、MBG、MODD、NGE及低血糖發(fā)生次數(shù)均小于P組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

隨著社會的不斷發(fā)展及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病患者日益增加且趨向于年輕化。研究顯示，至2035年全球糖尿病患者將高達(dá)5.92億，我國因老齡化的不斷加劇及生活水平的不斷提高，糖尿病患者也一直處于上升趨勢，其中以T2DM最為常見，且易出現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能的衰竭。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類、二甲雙胍、胰島素等降糖藥物在T2DM治療過程中，難以有效改善胰島β細(xì)胞功能，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，此外，通過對高糖毒性的控制治療T2DM，難以長期有效地穩(wěn)定胰島β細(xì)胞功能。因此，不具有保護(hù)胰島β細(xì)胞作用的傳統(tǒng)降糖藥物在臨床應(yīng)用中的局限性促使新的糖尿病藥物應(yīng)運(yùn)而生。GLP-1的發(fā)現(xiàn)及其類似物的出現(xiàn)，為2型糖尿病的治療提供了新的前景[5-6]，近年來已有越來越多的研究證實(shí)GLP-1除具葡萄糖依賴性降糖作用外，還具有顯著的胰島β細(xì)胞保護(hù)作用[7-8]。LEAD系列研究顯示利拉魯肽無論單獨(dú)使用或是與其他口服降糖藥物聯(lián)用都能夠良好地控制血糖，顯著改善HbA1c、FBG和2 h PG等指標(biāo)[9-12]，國內(nèi)研究也顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍不僅能有效降低T2DM的血糖水平、改善胰島素抵抗，還能減輕體重[13]。本研究對采用口服降糖藥物控制不佳的患者，加用門冬胰島素和利拉魯肽治療后發(fā)現(xiàn)，患者HbA1c、FBG及2 h PG均顯著下降，表明兩種治療方案均能夠良好控制血糖，但門冬胰島素的缺陷是需要對基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素進(jìn)行固定比例的配方，缺乏靈活性，無法很好地滿足不同患者基礎(chǔ)及餐時(shí)用量的個(gè)性化需求，因此治療過程中易出現(xiàn)較大幅度的血糖波動。與單用門冬胰島素治療的患者相比，利拉魯肽聯(lián)用門冬胰島素治療血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)間更快，F(xiàn)BG及2 h PG水平更低，且血糖波動顯著減小，提示利拉魯肽聯(lián)用預(yù)混胰島素控制血糖效果更佳且更平穩(wěn)，此外，本研究對納入患者隨訪過程中發(fā)現(xiàn)L組低血糖發(fā)生人數(shù)顯著小于P組，且未出現(xiàn)重度低血糖者，提示利拉魯肽+預(yù)混胰島素治療2型糖尿病能降低治療過程中低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有較好的安全性。利拉魯肽除了能有效控制血糖，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，還能對抗多種因素對胰島β細(xì)胞的損傷，改善胰島素抵抗，恢復(fù)胰島細(xì)胞功能。國內(nèi)外研究顯示利拉魯肽聯(lián)合其他降糖藥物或胰島素能升高HOMA-β指數(shù)，提高胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性[14-18]。本研究結(jié)果顯示，利拉魯肽聯(lián)合門冬胰島素治療后HOMA-IR顯著降低、HOMA-β顯著升高，提示該治療方案對胰島細(xì)胞功能具有一定的保護(hù)作用，與上述研究結(jié)果相似。雖然利拉魯肽具有諸多優(yōu)勢，但也有一些固有的缺陷，首先，胃腸道反應(yīng)是利拉魯肽最常見的不良反應(yīng)[19]，但其多為一過性，且易快速耐受，多數(shù)可隨著治療進(jìn)展而消失。其次，利拉魯肽與胰島素一樣均為注射制劑，與口服藥相比一定程度上會增加患者痛苦，降低患者的依從性，但利拉魯肽為每日1次注射，無需調(diào)整劑量，使用較胰島素更為方便，此外，因注射藥物會降低患者治療的依從性，故其他給藥途徑的GLP-1受體激動劑產(chǎn)品以及口服GLP-1制劑也將成為未來科研人員的研究熱點(diǎn)與方向[20]，以期為廣大糖尿病患者帶來福音。

綜上所述，采用預(yù)混胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療口服二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者不僅能夠有效控制血糖，減少血糖波動，還能夠減輕患者體重，改善胰島細(xì)胞功能，并減少日胰島素用量，降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，血糖控制效果及安全性均較佳，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?孫娜，李雪璐.利拉魯肽注射液聯(lián)合二甲雙胍片治療2型糖尿病伴肥胖患者的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（11）：1453-1456.

[2]? ?美國糖尿病協(xié)會，徐赫男編譯.2013年ADA糖尿病指南摘要[J].糖尿病臨床，2013，7（4）：154-159.

[3]? ?徐芬娟，沈飛霞.血糖波動的研究進(jìn)展[J].中國糖尿病雜志，2014，22（9）：852-855.

[4]? ?李霞，周智廣，亓海英，等.用空腹C肽代替胰島素改良Homa公式評價(jià)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，29（4）：419-423.

[5]? ?Capehorn MS，Catarig AM，F(xiàn)urberg JK，et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes & Metabolism，2019，46（2）：100-109.

[6]? ?Sloan LA. Review of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes mellitus in patients with chronic kidney disease and their renal effects[J].Journal of Diabetes，2019，11（12）：938-948.

[7]? ?Abbas G，Haq Q，Hamaed A，et al. Glucagon and glucagon-like peptide-1 receptors： Promising therapeutic targets for an effective management of diabetes mellitus[J].Curr Pharm Des，2020，26（4）：501-508.

[8]? ?Gupta A，Jelinek HF，Al-Aubaidy H. Glucagon like peptide-1 and its receptor agonists： Their roles in management of type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Metab Syndr，2017，11（3）：225-230.

[9]? ?楊文英.胰高血糖素樣多肽-1類似物利拉魯肽全球Ⅲ期臨床研究結(jié)果回顧[J].中華糖尿病雜志，2010，2（3）：232-234.

[10]? Garber A. The effect of disease stage，indicated by number of previous oral antidiabetic agents， on the response to liragiutide in type 2 diabetes[J].Diabete，2011，60（Suppl 1）：967.

[11]? Matthews DR，F(xiàn)a lahati A，Toil AD，et al. Liraglutide is associated with a significantly greater improvement in glycaemic control than glimepiride in patients with highest baseline beta cell function[J].Diabetes，2009，52（Suppl 1）：2064.

[12]? Luo X，Pan L，Nie A，et al. Liraglutide protects pancreatic beta cells during an early intervention in Gato-Kakizaki rats[J].J Diabetes，2013，5（4）：421-428.

[13]? 仇海燕，孔利萍，馬麗珍.二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病的臨床療效及安全性評價(jià)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（17）：98-101.

[14]? Marre M，Shaw J，Brandle M，et al. Liraglutide，A once-daily human GLP-1 analogue，Added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes （LEAD-1 SU）[J].Diabet Med，2009，26（3）：268-278.

[15]? 黃倩，張玲，李佳芮，等.利拉魯肽聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療難治性2型糖尿病效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2018，58（10）：86-88.

[16]? 林百潤，何美艷，王靜.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)肥胖2型糖尿病的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2020， 10（15）：78-81.

[17]? 陳惠霞，戴計(jì)準(zhǔn)，黃國爭，等.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍、達(dá)美康治療2型糖尿病的療效分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（18）：80-82，86.

[18]? 葉靜文，梁慰強(qiáng)，舒毅，等.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對初診斷超重/肥胖2型糖尿病患者體重、脂肪分布和β細(xì)胞功能的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2020，27（20）：76-79.

[19]? 唐松濤，章秋，王長江，等.2型糖尿病患者應(yīng)用利拉魯肽的療效和安全性系統(tǒng)評價(jià)[J].中國糖尿病雜志，2011， 3（6）：449-456.

[20]? Guo X. The value of short- and long-acting glucagon-like peptide-1 agonists in the management of type 2 diabetes mellitus： Experience with exenatide[J].Curr Med Res Opin，2016，32（1）：61-76.

（收稿日期：2020-10-10）