陳奎妃 陳夢 侯利橋 孟胤男 王微 周蘇娜 楊海華

[摘要] 肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥之一，也是目前癌癥死亡的主要原因。近年來隨著低劑量CT篩查的普及，早期肺癌的發(fā)現(xiàn)率逐步提高。隨著放療設(shè)備及技術(shù)的不斷發(fā)展，特別是體部立體定向放射治療（SBRT）在早期不能手術(shù)的肺癌患者治療中的地位愈加重要，已成為不可手術(shù)的早期肺癌的標準治療方式。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）通過對腫瘤病灶進行定性和定量分析，可以明確肺癌診斷分期，指導(dǎo)放射治療中的靶區(qū)勾畫，同時也提供更豐富的后期生物學(xué)評估的方法。該文就PET/CT在不可手術(shù)的早期肺癌SBRT前、中、后的應(yīng)用進行概述。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;SBRT;PET/CT;直線加速器

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）12-0192-05

[Abstract] Lung cancer is one of the most common cancers in the world and the leading cause of cancer death. In recent years， with the popularization of low-dose CT screening， the detection rate of early-staged LC has gradually increased. With the continuous development of radiotherapy equipment and technology， especially stereotactic body radiation therapy （SBRT） has been increasingly important in the treatment of patients with medically inoperable LC at early stage， and has become the standard treatment for medically inoperable LC at early stage. Positron emission tomography/computed tomography （PET/CT） can clarify the diagnosis and staging of LC through qualitative and quantitative analysis of tumor lesions， guide the target delineation in radiotherapy， and provide more abundant methods for later biological evaluation. This article summarizes the application of PET/CT before， during and after SBRT for treating inoperable LC at early stage.

[Key words] Lung cancer; SBRT; PET/CT; Linear accelerator

據(jù)近年對全球癌癥發(fā)生的統(tǒng)計顯示，肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥之一（約占11.6%），也是目前癌癥死亡的主要原因（約占18.4%）[1]。在高危人群中開展肺癌篩查，是有效降低肺癌發(fā)病率和死亡率的重要策略。目前，低劑量螺旋CT檢查已成為肺癌篩查和早期診斷最常用的臨床工具。有研究證明，低劑量螺旋CT的篩查陽性率為X線的3倍，檢出肺癌的能力為X線的4倍，檢出Ⅰ期肺癌的能力為X線的6倍[2]。在早期肺癌患者的治療中，對于那些存在心臟或肺部基礎(chǔ)疾病而無法忍受手術(shù)的患者而言，放療是重要的治療方式之一。近年來隨著放療設(shè)備及技術(shù)的不斷發(fā)展，體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）目前已在早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治療中得到很好的應(yīng)用。一項多中心研究表明，接受SBRT的腫瘤患者3年生存率為55.8%，不僅局部腫瘤控制率高，而且與治療相關(guān)的不良反應(yīng)也較小[3]。作為目前臨床上常用的影像學(xué)檢查技術(shù)之一，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是將PET和CT影像同機融合的設(shè)備，具有早期、安全、準確、快速、性價比高的特點，在腫瘤的檢查和治療中發(fā)揮著重要作用。PET/CT通過提供腫瘤病變的生物學(xué)特征，如代謝、缺氧和增殖的信息，來判斷腫瘤的診斷分期、改善靶區(qū)體積的勾畫、識別耐輻射區(qū)域、指導(dǎo)制定個體患者的治療方案[4]。見圖1。該文將就PET/CT在不可手術(shù)的早期肺癌立體定向放療前、中、后的應(yīng)用進行概述。

1 PET/CT在不可手術(shù)的早期肺癌SBRT前的應(yīng)用

1.1 PET/CT與肺癌病理診斷

肺內(nèi)病灶定性的金標準是通過侵入性檢查獲取病理學(xué)診斷依據(jù)，這些檢查主要包括纖維支氣管鏡活檢、CT引導(dǎo)肺穿刺活檢等，但只能確診85%的肺部病變[5-6]。PET/CT功能代謝顯像的特點決定其往往在病灶尚未發(fā)生形態(tài)學(xué)改變的早期，通過非侵入性檢查便可發(fā)現(xiàn)組織器官的異常代謝，并能根據(jù)原發(fā)腫瘤中氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）的攝取情況，以最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）的量化實現(xiàn)對肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)良惡性的鑒別。Christensen等[7]曾用PET/CT對性質(zhì)不明的肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)進行診斷，發(fā)現(xiàn)PET/CT的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為96%、76%、86%、93%。在部分肺不張合并肺癌的患者中，PET/CT也可對病變組織進行較好的鑒別，Gerbaudo等[8]對21例肺不張合并肺癌的患者行PET/CT檢查，發(fā)現(xiàn)肺不張的SUVmax總體低于腫瘤組織的SUVmax，但始終高于正常肺組織的SUVmax，這表明通過比較SUVmax的大小可區(qū)別不張的肺組織與腫瘤組織。與侵入性的病理檢查相比，PET/CT在通過無創(chuàng)操作實現(xiàn)對腫瘤病灶的良惡性鑒別方面具有一定的優(yōu)勢。5C60DB5C-EB6C-4E49-9A10-ECCEABAB363E

1.2 PET/CT與肺癌分期診斷

確定肺癌的分期通常需要借助影像學(xué)檢查及侵入性手術(shù)，而PET/CT可通過非侵入性操作對全身進行檢查，以明確原發(fā)病灶及遠處轉(zhuǎn)移病灶的位置與性質(zhì)。Shim[9]的研究表明，PET/CT在肺癌的診斷分期方面優(yōu)勢較CT明顯。在Darling等[10]的研究中，PET/CT可廣泛用于NSCLC分期，其敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為70%、94%、64%和95%。此外，Jeon等[11]的研究結(jié)果還證實在診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，PET/CT的敏感度及特異度也均優(yōu)于CT。Gould等[12]的研究也表明PET/CT對縱隔淋巴結(jié)分期比CT更準確。在Groen等[13]的研究中，對102例可切除的NSCLC患者進行CT分期和PET分期，結(jié)果顯示，CT檢測到縱隔轉(zhuǎn)移的敏感度和特異度分別為75%和66%，而PET的對應(yīng)值為91%和86%，PET還發(fā)現(xiàn)了11例CT分期未發(fā)現(xiàn)的遠處轉(zhuǎn)移，這表明PET可提高NSCLC患者局部和遠處轉(zhuǎn)移的檢出率。因此認為，與CT檢查相比，PET/CT在判斷肺癌原發(fā)病灶和遠處轉(zhuǎn)移病灶方面具有較高的敏感度和特異度。見表1。

2 PET/CT在不可手術(shù)的早期肺癌SBRT中的應(yīng)用

2.1 PET/CT指導(dǎo)靶區(qū)勾畫

放療需要對腫瘤進行精準的靶向定位，傳統(tǒng)上依賴于CT等解剖成像方法，但CT在識別肺癌合并肺不張、阻塞性肺疾病及判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時存在局限性，因此PET/CT等聯(lián)合成像的方法更有吸引力。Spratt[14]通過對11例NSCLC患者利用PET/CT進行的初始分期和放療計劃回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PET/CT通過鑒別肺不張和阻塞性肺炎與腫瘤，使得患者原發(fā)腫瘤大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）降低36%，結(jié)合另外檢查到的額外腫瘤負荷，患者GTV升高27%，研究顯示在原發(fā)腫瘤負荷、淋巴結(jié)累及、遠處轉(zhuǎn)移的情況下，PET/CT可改變GTV，擴大腫瘤放療靶區(qū)。Bradley等[15]比較PET聯(lián)合CT和單純CT模擬治療對放療靶區(qū)體積的影響，發(fā)現(xiàn)PET聯(lián)合CT的模擬治療提高了30%～60%患者GTV的覆蓋精度。Faria等[16]對32例NSCLC患者的術(shù)前胸部CT和PET/CT進行研究，評估PET/CT與CT對靶區(qū)體積勾畫的影響，與單純CT相比，PET/CT改變了18例（56%）例患者的GTV。

2.2 PET/CT特殊放射性攝取物指導(dǎo)生物學(xué)靶區(qū)及劑量應(yīng)用進展

生物靶區(qū)是一系列腫瘤生物學(xué)因素決定的治療靶區(qū)內(nèi)放射敏感度不同的區(qū)域，PET/CT乏氧顯像可以利用乏氧示蹤劑的探測為放療靶區(qū)的劃定提供生物學(xué)信息，結(jié)合調(diào)強放療技術(shù)優(yōu)化劑量分布，以改善對局部腫瘤的控制。目前應(yīng)用最廣泛的PET/CT乏氧顯像劑是18F-硝基咪唑丙醇（18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO），18F-FMISO易被還原成氧自由基，與細胞大分子結(jié)合后滯留在缺氧的腫瘤細胞中，較高的親脂性和較慢的血漿清除率導(dǎo)致其靶/本底比值低，在一定程度上限制了在臨床上的應(yīng)用[17]。除此以外，一種新型硝基咪唑類顯像劑被開發(fā)出來，即18F-氟偶氮霉素阿拉伯糖苷（18F-Fluoroazatiomycin arabinoside，18F-FAZA），其具有穩(wěn)定的酶活性，在大多數(shù)解剖區(qū)域顯示出比18F-FMISO更有利的靶/本底比值，成為臨床研究中非常具有前景的腫瘤乏氧放射性示蹤劑[18]。

2.3 PET/CT直線加速器的研發(fā)進展

直線加速器是目前國內(nèi)外用于腫瘤放療的主流設(shè)備，通過磁場加速電子形成高能射線，對體內(nèi)的腫瘤病灶進行照射，達到縮小或消滅腫瘤的目的。有研究者提出了一種輻射引導(dǎo)放射治療（emission guided radiation therapy，EGRT），由快速旋轉(zhuǎn)的閉環(huán)龍門上的直線加速器和PET探測器共同完成，PET探測器從腫瘤攝取部位收集響應(yīng)線，直線加速器沿PET發(fā)射路徑的相同軌跡傳遞治療性輻射束，建立一個類似于PET重建圖像的劑量分布，使生物適應(yīng)性治療成為可能[19]。目前，一種結(jié)合PET探測器的生物引導(dǎo)放射療法（biology-guided radiation therapy，BGRT）也在開發(fā)中，其為首個在單一系統(tǒng)中融合PET/CT和放射治療的方法，將PET探測器與高速環(huán)形直線加速器結(jié)合，使用放射性示蹤劑作為腫瘤跟蹤的生物基準，通過直接成像腫瘤來補償設(shè)置的不確定性和內(nèi)部運動，克服傳統(tǒng)解剖成像方式對腫瘤敏感度和特異度的限制，指導(dǎo)放療的實施[20]。這種BGRT的腫瘤追蹤方法不同于EGRT，后者是直接針對放射示蹤劑發(fā)射的同步伽馬射線，嚴重依賴于一致的和特定的放射性示蹤劑攝取，以劑量分布來勾畫靶區(qū)和避免正常組織的[21]。未來PET/CT直線加速器在腫瘤治療方面的作用將得到更深入的研究。

3 PET/CT在不可手術(shù)的早期肺癌SBRT后的應(yīng)用

3.1 PET/CT的療效評估：生物影像學(xué)療效評估

SBRT治療后肺癌患者的療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)均需定期評估，PET/CT在療效評估中有著重要的作用。Van等[22]通過反復(fù)測量放療第二周原發(fā)腫瘤中18F-FDG攝取，得出在治療早期18F-FDG攝取的大量減少與總體生存率的提高相關(guān)的結(jié)論。Kohutek等[23]對211名明確接受SBRT治療的Ⅰ期NSCLC患者進行研究，發(fā)現(xiàn)總體生存率與SUVmax、GTV和Karnofsky功能狀態(tài)相關(guān)，疾病特異度生存僅與SUVmax相關(guān)（P=0.04），局部復(fù)發(fā)（P=0.02）和遠處轉(zhuǎn)移（P=0.006）也與較高的SUVmax相關(guān)。綜上可見，18F-FDG攝取的大量減少和較低的SUVmax與早期NSCLC患者生存率的提高有關(guān)。

3.2 PET/CT的預(yù)后預(yù)測：影像組學(xué)療效預(yù)測

PET/CT影像組學(xué)是通過計算機軟件對PET和CT圖像提取大量描述影像表型的定量特征，挖掘肉眼無法觀察的數(shù)據(jù)信息，判斷腫瘤對治療的反應(yīng)及進行預(yù)后分析。Ahn等[24]使用機器學(xué)習(xí)方法對93例NSCLC患者的影像組學(xué)特征與疾病復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性進行分析，從PET圖像中提取了35個獨特的定量放射特征，發(fā)現(xiàn)鄰近灰度差異矩陣的對比度和繁忙度是預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的兩個最佳預(yù)測因子。放射性反應(yīng)的發(fā)生和疾病的遠處轉(zhuǎn)移對患者的預(yù)后有很大的影響，早發(fā)現(xiàn)、早治療可提高早期肺癌SBRT的安全性和治療后的生存率。Cunliffe等[25]對106例接受放療患者的影像組學(xué)特征進行分析，發(fā)現(xiàn)放射組學(xué)具有能夠提供定量的、個性化的衡量放療療效及評估放射性肺炎的能力。Coroller等[26]通過對肺腺癌CT圖像的635個影像組學(xué)特征研究，發(fā)現(xiàn)35個影像組學(xué)特征與遠處轉(zhuǎn)移的預(yù)后有關(guān)，12個影像組學(xué)特征與生存率有關(guān)。5C60DB5C-EB6C-4E49-9A10-ECCEABAB363E

3.3 PET/CT的復(fù)發(fā)評估：復(fù)發(fā)或者纖維化的鑒別

早期肺癌患者在SBRT治療后會出現(xiàn)急性放射性改變，且大劑量放療后的晚期纖維化過程可能出現(xiàn)動態(tài)變化并持續(xù)多年，而CT很難區(qū)分SBRT后的纖維化與腫瘤復(fù)發(fā)。Takeda等[27]的研究證實CT掃描對診斷局部復(fù)發(fā)的能力有限，而18F-FDG PET/CT的SUVmax可以幫助SBRT治療后的NSCLC患者早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。Hayashi等[28]的研究表示當PET/CT檢查出現(xiàn)腫塊樣纖維化不透明、最大直徑增大、SUVmax>5三種情況時，可考慮是SBRT后局部復(fù)發(fā)。Clarke等[29]對早期無法手術(shù)的NSCLC患者在SBRT前和SBRT后3個月的SUVmax進行比較，通過多因素分析得出SUVmax≥4.75與較高的遠處轉(zhuǎn)移（P=0.012）和較差的無復(fù)發(fā)生存（P=0.04）相關(guān)，SBRT后SUVmax≥2和SUVmax下降<2.55的患者遠處轉(zhuǎn)移明顯更高，認為SUVmax與局部復(fù)發(fā)相關(guān)性最強，尤其是遠處轉(zhuǎn)移。

綜上所述，SBRT是目前不可手術(shù)的早期肺癌患者的主要治療方式之一，PET/CT在不可手術(shù)的早期肺癌SBRT前、中、后起著重要的作用。PET/CT可以幫助識別微小病灶的良惡性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，明確診斷分期，排除放療過程中肺癌合并肺不張、阻塞性肺炎等的影響，精確勾畫靶區(qū)，以制定個體化的治療方案，能夠有效預(yù)防或降低對正常組織的損傷，且可在SBRT治療后發(fā)現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤，及時給予挽救性的治療，提高患者的總體生存率。近年隨著新型顯像劑的出現(xiàn)，對腫瘤特征如增殖和缺氧更有特異度的示蹤劑在臨床逐漸得到推廣應(yīng)用，而最新PET/CT直線加速器的誕生，將更加直接的提供了生物影像學(xué)下的放射治療，PET/CT在未來具有很好的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2021-04-14）5C60DB5C-EB6C-4E49-9A10-ECCEABAB363E