張 璐，楊勤軍，童祥麗，朱 潔，李澤庚，，3

（1. 安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230038；2. 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；3. 安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmo‐nary disease，COPD）是一種復雜的呼吸系統(tǒng)慢性氣道疾病，以進行性且不可逆的氣流受限、通氣功能障礙和異常的炎癥反應為特征，主要傷及遠端呼吸道、肺實質(zhì)與肺血管，嚴重時可合并肺源性心臟病、肺動脈高壓和呼吸衰竭［1］。根據(jù)病程可將其劃分為急性加重期COPD（acute exacerbation of chronic ob‐structive pulmonary disease，AECOPD）與穩(wěn)定期，急性加重頻發(fā)時可嚴重損害肺功能，呼吸困難等癥狀明顯加重，或見低氧血癥和體內(nèi)二氧化碳潴留，最終導致病殘率和病死率升高。2018 年王辰院士團隊的研究成果揭示了我國慢阻肺流行現(xiàn)狀的嚴峻性，我國慢阻肺患者人數(shù)已接近1 億，60 歲以上人群發(fā)病率超過27%［2］。全國慢阻肺急性加重專家共識指出我國慢阻肺患者每年發(fā)生近0.5～3.5 次的急性加重［3］。COPD 屬于中醫(yī)學“咳嗽”“肺脹”“喘證”等范疇，本虛標實是其主要病理變化。中醫(yī)認為COPD 的急性發(fā)作一般是由于患病日久，肺脾腎三臟具損，宗氣失養(yǎng)，元氣虛衰，肺失于通調(diào)，脾不能傳輸，腎無力蒸化，痰飲內(nèi)生，致使氣道不利，阻礙肺的吐故納新，濁氣漸于肺中郁積。《皇帝內(nèi)經(jīng)》曰：“氣行則血行，氣滯則血瘀”，氣虛無力推動血行，又因濁氣郁積不能行血，故形成瘀血。瘀而滯氣，周行欠暢，氣不行津，津凝成痰，抑或瘀阻脈道，脈道內(nèi)外流通欠暢，津于脈外積久成痰。血瘀與痰濁錯雜為患，橫肆機體，當外邪誘發(fā)時病情危篤，這與AECOPD 的呼吸肌肌力下降、黏液高分泌及凝血功能障礙的病理特征相一致［4-6］。雖然現(xiàn)代醫(yī)學通過興奮呼吸中樞、化痰、抗凝等對癥處理能在一定程度上控制病情，但AECOPD 仍存在較高的死亡率和致殘率，而且往往伴隨較多的不良反應。眾多研究表明，中醫(yī)針對AECOPD 的核心病機辨證使用益氣化痰祛瘀法能有效改善患者的肺功能，延緩疾病進程，在臨床顯現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，但缺乏高質(zhì)量的循證依據(jù)，因此本研究采用meta 分析的方法對已發(fā)表的臨床隨機對照試驗進行療效評價，旨在為中醫(yī)辨證論治原則指導下的AECOPD 治療提供更直觀的循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 研究類型 選擇建庫開始至2021 年6 月1 日國內(nèi)外公開發(fā)表的益氣化痰祛瘀法治療AECOPD的RCT 研究。

1.1.2 研究對象 研究對象西醫(yī)診斷符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2021 年修訂版）［7］中關于AECOPD 明確的診斷標準：呼吸道癥狀有超出日常變異的突然惡化，主要表現(xiàn)為呼吸困難加重，伴咳嗽加劇、喘息、胸悶、痰多質(zhì)黏、發(fā)熱等；中醫(yī)診斷標準參考《國際中醫(yī)臨床實踐指南 慢性阻塞性肺疾病》［8］。

1.1.3 干預措施 治療組應用益氣化痰祛瘀法（成方、加減方、自擬方）聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組應用西醫(yī)常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為臨床總有效率、肺功能、動脈氧分壓、二氧化碳分壓。

1.1.5 排除標準 （1）重復發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻；（2）動物實驗類、基礎研究類、綜述類、系統(tǒng)評價類等非RCT 的文獻；（3）干預措施不符；（4）結(jié)局指標不符；（5）合并其他疾病。

1.2 文獻檢索

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺（Wanfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 數(shù) 據(jù) 庫 自 建 庫 至2021 年6 月1 日發(fā)表的關于益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的RCT 臨床研究。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病急性加重”、“慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作”、“益氣”、“活血化痰”、“化痰祛瘀”、“隨機對照試驗”等；英文檢索詞為“AE‐COPD”、“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”、“Symptom magnification of chronic obstructive pulmonary disease”、“tonifying qi”、“Huatan Quyu”、“resolve phlegm and eliminate stasis”、“randomized controlled trials”等。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩名研究人員依據(jù)以上排納標準獨立進行檢索、篩選、資料提取，最后進行交叉核對，若有分歧可由第三方介入以協(xié)助解決。

1.4 文獻質(zhì)量與偏倚評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊對納入研究進行“低偏倚風險”、“高偏倚風險”或“風險不確定”的偏倚風險判定。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.4 軟件進行meta 分析。計數(shù)資料使用相對危險度（RR），計量資料使用加權均數(shù)差（WMD）或標準化均數(shù)差（SMD），各效應量使用95%CI表示，制作森林圖。各研究指標間的異質(zhì)性通過卡方檢驗及I2值進行分析，當I2<50%、P≥0.1，表明無統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用固定效應模型；當I2≥50%、P<0.1，表明具有異質(zhì)性，使用隨機效應模型。當納入文獻≥10 篇，采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初步檢索出208 篇文獻。將所有文獻導入EndNote X9 軟件，通過軟件查重結(jié)合手動查重剔除重復文獻87 篇。結(jié)合排納標準，瀏覽文題及摘要后剔除文獻109 篇。剔除結(jié)局指標不符、數(shù)據(jù)不完整文獻2 篇。最終納入10 篇文獻［9-18］。文獻檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Flow chart of literature search

2.2 納入文獻基本特征

納入的10 項RCT 研究中共包括854 例患者，其中治療組435 例，對照組419 例，研究的主要效應指標有臨床有效率、肺功能（FEV1、FEV1%、FEV1/FVC）、血氣分析指標（PaO2、PaCO2）。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

有2 項［10，15］研 究 明 確 表 示 使 用 隨 機 數(shù) 字 表 法，其余僅提及隨機。1 項［15］研究指標納入例數(shù)存在前后不一致。全部研究未描述隨機化隱藏方式及意向性分析，1 項［17］研究記錄脫落人數(shù)及原因。納入研究文獻風險偏倚情況見圖2。偏倚比例見圖3。

圖2 納入研究文獻風險偏倚情況Fig 2 Risk bias of the included studies

圖3 納入研究文獻風險偏倚比例Fig 3 Proportion of risk bias in the included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 7 項研究［11，13，14-18］報告了臨床有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.85，I2=0%），故采用固定效應模型。合并效應量OR=3.98，95%CI=（2.23，7.11），Z=4.67，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖4。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的臨床有效率明顯優(yōu)于對照組。

圖4 臨床有效率的Meta 分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of clinical effectiveness

2.4.2 FEV1分 析 3 項 研 究［13，14，18］報 告 了FEV1，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.49，I2=0%），故采用固定效應模型。合并效應量MD= 0.07，95%CI=（0.01，0.13），Z=2.34，P=0.02，差異具有統(tǒng)計學意義，表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1效應量明顯優(yōu)于對照組，見圖5。

圖5 FEV1的Meta 分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of FEV1

2.4.3 FEV1% 分 析 4 項 研 究［9，10，15，18］報 告 了FEV1%，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在高異質(zhì)性（P=0.01，I2=72%），故采用隨機效應模型。合并效應量MD=4.56，95%CI=（3.09，6.02），Z=6.09，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1%效應量明顯優(yōu)于對照組，見圖6。

圖6 FEV1%的Meta 分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of FEV1%

2.4.4 FEV1/FVC 分 析 5 項 研 究［9，10，13，15，18］報 告 了FEV1/FVC，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在高異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=92%），故采用隨機效應模型。合并效應量MD=6.08，95%CI=（5.01，7.15），Z=11.09，P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在FEV1/FVC 效應量明顯優(yōu)于對照組，見圖7。

圖7 FEV1/FVC 的Meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of FEV1/FVC

2.4.5 PaO2分析 3 項研究［9，13，15］報告了PaO2，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間存在高異質(zhì)性（P=0.08，I2=61%），故采用隨機效應模型。合并效應量MD=18.47，95%CI=（16.77，20.16），Z=21.38，P< 0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在PaO2效應量明顯優(yōu)于對照組，見圖8。

圖8 PaO2的Meta 分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest plot of PaO2

2.4.6 PaCO2分 析 3 項 研 究［9，13，15］報 告 了PaCO2，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%），故采用固定效應模型。合并效應量MD= ?7.48，95%CI=（?8.70，?6.26），Z=11.99，P< 0.000 01，差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期在PaCO2效應量明顯優(yōu)于對照組，見圖9。

圖9 PaCO2的meta 分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest plot of PaCO2

2.4.7 敏感性分析 基于益氣化痰祛瘀法治療AE‐COPD 療效的Meta 分析結(jié)果，逐一剔除文獻重新統(tǒng)計分析，結(jié)果與剔除前相比未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，說明益氣化痰祛瘀法治療AECOPD 療效的Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

AECOPD 為慢性阻塞性肺疾病的嚴重階段，臨床可見呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多、胸悶、氣喘等表現(xiàn)，具有起病急、病情重、進展快的特點。《壽世保元·痰喘》中有類似于AECOPD 的癥狀描述：“肺脹喘滿，膈高氣急，兩脅煽動，陷下作坑，兩鼻竅張，悶亂嗽渴，聲嘎不鳴……”。《諸病源候論》謂肺脹“邪動則氣奔上，煩悶欲絕”，可視為急性加重期的病機和表現(xiàn)。中醫(yī)認為AECOPD 發(fā)病的核心病機為痰瘀虛，虛實夾雜，以標實為主［19］。痰與瘀既是AECOPD 的致病因素，又可作為病理產(chǎn)物。凝血蘊裹，津液澀滲，搏結(jié)集聚，粘液阻塞氣道，氣流受限進一步加重［5］，此外內(nèi)源性凝血系統(tǒng)在體內(nèi)被激活，血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓［6］。患病日久，肺脾腎虧虛致使宗氣匱乏，宗氣的虧虛可主導AECOPD 呼吸肌肌力下降，呼吸肌由肺脾腎三臟之氣充養(yǎng)，當宗氣功能失司，會出現(xiàn)呼吸中樞驅(qū)動力不足，肌肉收縮力減弱，呼吸肌疲勞，肺功能下降［7］。

通過整理文獻資料，發(fā)現(xiàn)臨床治療AECOPD常用的益氣類中藥為：黃芪、黨參、白術等。黃芪不僅能夠補“肌表之氣”助血行，還能“直入中土而行三焦”助脾運津布［20］?，F(xiàn)代藥理學研究表明，黃芪多糖可以有效改善呼吸肌肌力，保護肺功能［21］。黨參益氣養(yǎng)血，黨參多糖能夠抑制COPD 損傷的肺泡巨噬細胞吞噬功能障礙，減少氣道炎癥，減輕黏液高分泌，改善肺呼吸功能［22］。白術善于補益脾氣，通過培土生金充實肺氣，兼燥濕之功，為補氣化痰的良藥，已被證實具有增強免疫功能和抗炎等藥理作用［23］。常用的活血類中藥有：丹參、赤芍等。丹參活血化痰，其有效成分丹參酮ⅡA 能夠有效改善AECOPD 患者的免疫功能，減輕炎癥反應［24］。赤芍清熱活血化瘀，研究表明其對改善COPD 模型大鼠的氣道重塑作用明顯［25］。常用的化痰類中藥有：法半夏、茯苓等。法半夏清熱燥濕化痰，能夠減輕氣道粘液高分泌和炎癥反應［26］。茯苓逐水祛痰，其活性成分β-茯苓聚糖能夠增強巨噬細胞的免疫功能［27］。諸藥聯(lián)用，協(xié)同增效，能夠有效改善AECO‐PD 患者的肺通氣和凝血功能，減輕氣道炎癥，提高其生活水平。

本研究通過Meta 分析對益氣化痰祛瘀法治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效進行評估。肺功能檢查是一種主要依靠肺活量和第一秒用力呼氣容積來評估AECOPD 患者病情變化的檢測方法，研究證明COPD 患者的病情越危重，其肺功能水平越低［28］。FEV1/FVC 能反映氣道的狹窄程度，當FEV1/FVC<70%，提示氣流受限。FEV1% 作為病情嚴重程度的分級標準，F(xiàn)EV1主要反映呼氣流量［29］。通過血氣水平可以得知血液中氧與二氧化碳的含量，它是衡量肺換氣功能和機體酸堿平衡的重要指標，對評判病情輕重有重要意義［30］。AECO‐PD 患者發(fā)病后氧供給不足，二氧化碳在體內(nèi)潴留，氣流受限明顯，體現(xiàn)為肺功能下降，PaO2減少及Pa‐CO2的增多［31］。本研究結(jié)果表明，益氣化痰祛瘀組在提高臨床有效率、肺功能、PaO2方面和改善Pa‐CO2方面取得良好的效果，并且未見不良反應。說明經(jīng)過治療后，患者的整體機能得到了明顯的改善，肺通氣功能增強，缺氧癥狀好轉(zhuǎn)，二氧化碳潴留得到緩解。上述結(jié)果表明，益氣化痰祛瘀類中藥在改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的病情方面療效可觀，因此在臨床治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期時，應重視益氣化痰祛瘀法的使用。

本研究存在一定的局限性：（1）納入文獻質(zhì)量偏低，研究結(jié)論缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支撐，對隨機方法交代不清，分配隱藏未做確切的說明，僅兩項研究提及使用盲法；（2）納入文獻樣本量較少，缺乏嚴謹規(guī)范的多中心、大樣本的隨機對照試驗進行證實；（3）各研究間療程長短差異性較大，少則一周，多達三個月，臨床規(guī)范性不強。

綜上，益氣化痰祛瘀法聯(lián)合西醫(yī)基礎治療能夠有效提高臨床有效率，改善患者PaO2、PaCO2、肺功能等臨床指標，提高患者生活質(zhì)量，且無明顯不良反應。通過本研究可得出應重視益氣化痰祛瘀法在AECOPD 的臨床治療中的應用，合理的使用黃芪、黨參、白術、丹參、赤芍、法半夏、茯苓等藥物。就研究局限性而言，納入研究文獻的質(zhì)量不高，后續(xù)需多中心、大樣本、嚴謹規(guī)范的高質(zhì)量隨機對照試驗進行驗證，這為臨床更好的運用益氣化痰祛瘀法治療AECOPD 提供科學依據(jù)。

作者貢獻度說明

張璐負責研究的設計、文獻檢索、資料提取、數(shù)據(jù)分析及論文撰寫。楊勤軍負責文獻檢索、資料提取。童祥麗負責在文獻篩選和資料提取過程中出現(xiàn)爭議時，作為第三方協(xié)助解決問題。朱潔負責實施過程中技術支持和指導。李澤庚負責選題指導，指導文章的書寫，提供研究經(jīng)費的支持。