鄭文凱 劉建軍 劉研 王江紅 任燕軍

終末期肝病患者周圍循環(huán)功能障礙(peripheral circulation dysfunction，PCD)發(fā)病原因和發(fā)病機制復(fù)雜，相關(guān)學(xué)說包括：RAAS活性、ADH、腎上腺功能、內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)興奮性、全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮素(ET)、B型利鈉肽(BNP)、血管收縮與擴張等。但這些學(xué)說發(fā)病原因、機制存在較多爭議和挑戰(zhàn)性問題，包括發(fā)病原因、發(fā)病機制與診斷和治療間理論依據(jù)銜接等。本文就終末期肝病患者PCD發(fā)病原因、發(fā)病機制與相關(guān)并發(fā)癥診斷和治療理論依據(jù)的臨床研究報告如下。

一、終末期肝病患者PCD發(fā)病原因

終末期肝病PCD發(fā)病原因雖有不少新的研究進展，但未闡明終末期肝病患者PCD確切原因。無論何種學(xué)說，PCD都有著肝功能失代償及普遍存在腹水和限鈉、利尿治療共同特點，在區(qū)分病理性循環(huán)障礙(如失血、重度感染及感染性休克等)基礎(chǔ)上，有必要建立終末期肝病PCD概念，為診斷與治療提供依據(jù)。

自1988年有人提出循環(huán)功能障礙與動脈擴張有關(guān)[1]后，迄今仍未明確動脈擴張及循環(huán)功能障礙發(fā)病原因，但隨病情發(fā)展，循環(huán)功能障礙與內(nèi)臟動脈血管重度擴張和全身血管阻力降低[2]，心臟功能代償性增強幅度及心輸出量下降及循環(huán)功能進一步惡化[3]是不可否認的事實，國際腹水俱樂部(ICA)頒布的共識中也強調(diào)了內(nèi)臟血管擴張導(dǎo)致循環(huán)功能障礙外，循環(huán)中炎癥介質(zhì)水平增加也起著重要作用,但其原因迄今未明確[4]。筆者認為，肝硬化腹水患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)等血管活性物質(zhì)活性增強及尿鈉排泄減少與限制鈉鹽攝入量、排放腹水、導(dǎo)瀉等治療有關(guān)。血清鈉及滲透壓下降后，血管屏障功能降低，通透性增加，細胞外水分向細胞內(nèi)及組織間隙和漿膜腔轉(zhuǎn)移，有效循環(huán)血容量下降,血管活性物質(zhì)合成與分泌增加或失衡導(dǎo)致PCD，是誘發(fā)HRS-急性腎損傷(AKI)、急性腦功能衰竭(acute brain failure，ADF)、低滲性腦病和心臟功能障礙的主要原因。應(yīng)用高滲氯化鈉(NaCl)溶液在糾正終末期肝病患者低鈉血癥同時，也具有增加尿量、緩解PCD相關(guān)并發(fā)癥臨床癥狀及改善心臟功能的理想效果[5]，佐證了PCD與限鈉、使用排鈉利尿劑及忽視補充丟失的NaCl有關(guān)。

二、終末期肝病患者PCD與多器官損傷機制

PCD是終末期肝病患者多器官損傷主要原因，早期多為功能性，但導(dǎo)致PCD的原因持續(xù)未解除可導(dǎo)致組織細胞結(jié)構(gòu)和器官損傷而誘發(fā)HRS、AKI、心功能障礙、低滲性腦病、酸堿平衡紊亂和代謝性堿中毒等。

(一)PCD與HRS和AKI HRS、AKI主要通過終末期肝病模型(MELD)進行分期[6]。多認為HRS、AKI與血管活性物質(zhì)活性、門靜脈壓力、交感神經(jīng)與RAAS系統(tǒng)功能、內(nèi)臟血管擴張、動脈有效循環(huán)血容量(EABV)不足、腎血管收縮及腎臟血流灌注下降[7]、反射性刺激壓力感受器有關(guān)，使腎血管收縮及腎小球濾過率(GFR)下降、血清肌酐(sCr)升高導(dǎo)致HRS、AKI[8-9]。最近李妍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，血管活性藥物收縮內(nèi)臟動脈治療HRS有效，側(cè)面證實循環(huán)功能障礙在HRS的病理、生理學(xué)機制中有重要作用。但Mandorfer 等[11]發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積引起炎反應(yīng)參與了HRS的發(fā)生、發(fā)展，在加強抗感染基礎(chǔ)上應(yīng)用擴血管藥物可減輕腎臟缺血，對逆轉(zhuǎn)HRS具有理論基礎(chǔ)。筆者認為,血管收縮與擴張是終末期肝病HRS患者不同的兩個階段，與血清鈉及滲透壓下降導(dǎo)致的PCD有關(guān)?？s血管活性物質(zhì)合成、分泌增加,活性增強是對重要器官的一種生理性代償性保護反應(yīng)，這種保護反受血清鈉及滲透壓的影響，如未能及時糾正PCD相關(guān)低鈉血癥將使縮血管活性物質(zhì)出現(xiàn)抵抗或耗盡，內(nèi)臟及全身動脈血管擴張或?qū)κ褂玫目s血管藥物無應(yīng)答，因此我們建議對HRS發(fā)病原因和發(fā)病機制相關(guān)指南[12]進行補充。雖說有人提出終末期肝病患者AKI的概念，并將HRS稱為HRS-AKI，但AKI與HRS發(fā)病原因與發(fā)病機制完全不同，AKI包括腎前性、腎性及腎后性，有各自發(fā)病原因和病理學(xué)基礎(chǔ)，而HRS為腎前性功能性改變，與低鈉血癥導(dǎo)致的PCD有關(guān)，兩者區(qū)別對待才更有臨床指導(dǎo)意義。

(二)終末期肝病PCD與低滲性腦病的關(guān)系 終末期肝病PCD與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)，常并發(fā)低滲性腦病，較肝性腦病(HE)更常見，多認為肝硬化腹水及終末期肝病患者電解質(zhì)紊亂誘發(fā)HE，但兩者有著完全不同的發(fā)病原因和發(fā)病機制。目前指南[12-14]及臨床觀察報告均認為電解質(zhì)紊亂誘發(fā)HE，并隨血漿鈉下降，HE發(fā)病率逐漸上升，而血清鈉是HE的獨立影響因子，但迄今沒有明確低鈉血癥誘發(fā)HE的作用機制。筆者認為，血清鈉及滲透壓下降后，細胞外水分向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，腦細胞水腫和顱內(nèi)壓升高，同時因PCD腦組織缺血、缺氧等共同作用下誘發(fā)低滲性腦病，解釋了低鈉血癥及PCD與低滲性腦病發(fā)病機制，因此通過靜脈輸注高滲NaCl糾正低鈉血癥過程中，可同時改善PCD、低滲性腦病臨床癥狀、體征及病理、生理過程[15]。HE與低滲性腦病的癥狀、體征雖有重疊，但發(fā)病原因與發(fā)病機制及治療方法完全不同，應(yīng)給予關(guān)注。

(三)終末期肝病患者PCD與心臟功能的關(guān)系 終末期肝病患者心功能障礙發(fā)病機制復(fù)雜，并隨肝功能失代償和病情進展，心臟組織結(jié)構(gòu)及功能改變嚴重程度逐漸增加，但發(fā)病原因、發(fā)病機制及病理、生理學(xué)演變過程仍未闡明，因此，在沒有任何其他心臟疾病的情況下發(fā)生心臟功能障礙[16]，心肌收縮、舒張功能受損，電生理異常[17]時稱為肝硬化心肌病(CCM)，或稱肝-心綜合征(HCS)。目前多認為CCM與血清血管活性物質(zhì)合成、分泌增加或失衡，交感神經(jīng)與RAAS功能異常，內(nèi)皮素、炎癥因子、BNP等有關(guān)，最終導(dǎo)致血管擴張，心臟收縮、舒張功能減退，形成CCM。但不同血清鈉濃度參與心功能障礙的發(fā)生、發(fā)展[18]是否因低鈉血癥影響心臟電生理、晚鈉電流有關(guān)目前尚無更多理論依據(jù)。筆者認為，終末期肝病患者PCD發(fā)病原因與肝硬化腹水患者限鈉、應(yīng)用排鈉利尿劑及忽視補充丟失的NaCl，血清鈉及滲透壓下降有關(guān)。終末期肝病患者并發(fā)CCM的主要發(fā)病機制包括:(1)血清鈉離子及滲透壓下降后，血管活性物質(zhì)合成與分泌增加或失衡，并隨血清鈉下降血管活性物質(zhì)消耗或抵抗，心臟、血管興奮性降低，收縮與舒張功能障礙，導(dǎo)致周圍及心臟功能障礙;(2)血清鈉及滲透壓下降后，細胞外水分向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，有效循環(huán)血量減少及心肌細胞水腫影響心臟結(jié)構(gòu)與功能;(3)酸堿平衡失調(diào)，因低鈉、低氯血癥誘發(fā)低氯性或代謝性堿中毒，對心臟產(chǎn)生毒性作用而影響心臟功能。PCD是否影響心肌細胞晚鈉電流和心臟電生理改變我們也在持續(xù)關(guān)注。

三、PCD對終末期肝病多器官損傷的診斷問題

終末期肝病患者多器官損傷除HRS-AKI有診斷標準外，其他并發(fā)癥還沒有診療指南。終末期肝病模型評分標準中雖添加了血清鈉(MELD-Na)，現(xiàn)有較多資料顯示，血清鈉與HRS、AKI、心臟及周圍循環(huán)衰竭、內(nèi)臟血管擴張、低滲性腦病(腦功能衰竭) 、頑固性腹水有關(guān)[5，15]。但在診斷中缺乏與低鈉血癥和PCD相關(guān)診斷指標，現(xiàn)就以下診斷問題提出商榷。

(一)HRS-AKI的診斷 目前有人認為失代償期肝硬化最常見腎功能不全是AKI，HRS是AKI的一種特殊類型，分為HRS-AKI型、HRS-急性腎病(AKD)和慢性腎臟病(CKD)型HRS[19]。但與HRS發(fā)病原因、發(fā)病機制及病理、生理學(xué)特點缺乏內(nèi)在聯(lián)系，因此HRS與AKI、AKD、CKD區(qū)別對待，應(yīng)各自描述發(fā)病原因、發(fā)病機制診斷條款。目前雖然對HRS診斷標準進行了分型[6]，但急性疾病質(zhì)量倡議(ADQI)組織認為AKI和AKD是同一疾病的兩個階段[20]。筆者認為，HRS與AKI發(fā)病原因、發(fā)病機制有著完全不同的兩種概念，并通過對200余例HRS患者靜脈輸注高滲NaCl的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)除能緩解患者臨床癥狀、體征外，還改善了HRS病理、生理學(xué)過程，證實HRS是一種因血清鈉與滲透壓下降及PCD共同導(dǎo)致的一種功能性腎功能衰竭[5]。因此在HRS診斷中應(yīng)增加“血清鈉及滲透壓下降，應(yīng)用高滲NaCl擴容對改善PCD及腎功能有效”等有關(guān)條款。

(二)低鈉血癥相關(guān)HE和低滲性腦病診斷問題 終末期肝病患者低鈉血癥誘發(fā)HE還是低滲性腦病現(xiàn)已出現(xiàn)較多爭議，但多認為電解質(zhì)紊亂誘發(fā)HE[21-22]，并隨血清鈉下降HE發(fā)病及死亡率上升。雖說兩者可出現(xiàn)類似或重疊的神經(jīng)、精神系統(tǒng)癥狀、體征，但低滲性腦病更易出現(xiàn)腦細胞水腫、顱內(nèi)壓升高及腦疝形成[23]，因此在診斷過程中不能忽視低鈉血癥和PCD誘發(fā)低滲性腦病與HE的鑒別。我們在30余年臨床工作中發(fā)現(xiàn)，診斷為HE的患者常忽略糾正低鈉血癥，而給予降血氨等綜合治療;另一組(治療組)應(yīng)用高滲NaCl糾正低鈉血癥及改善PCD，治療組病死率明顯降低，佐證了電解質(zhì)紊亂誘發(fā)的是低滲性腦病，而非HE。兩者鑒別診斷見表1。

表1 肝性腦病與低滲性腦病鑒別診斷

(三)終末期肝病患者并發(fā)CCM診斷問題:終末期肝病患者隨病情加重，循環(huán)狀態(tài)的惡化，心肌肥大、細胞間質(zhì)和細胞水腫，細胞損傷等改變逐漸加重，因此終末期肝病CCM更多見。CCM診斷一般根據(jù)美國超聲心動圖學(xué)會指南[24]，即二尖瓣舒張早期血流速/二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度>14；三尖瓣血流速度> 2.8m/s;左心房容積指數(shù)>34 mL/m2。電生理異常主要有Q-T間期延長，電機械不同步和變時性功能不全，導(dǎo)致心肌收縮與舒張功能受損及心肌收縮功能障礙，表現(xiàn)為對所施加的應(yīng)激缺乏適當(dāng)收縮和使用去甲腎上腺素提高血清濃度時缺乏反應(yīng)，這些診斷條款中即使詳細描述了臨床特點，但缺乏病因?qū)W診斷基礎(chǔ)。筆者在長期臨床工作中發(fā)現(xiàn)并證實，終末期肝病患者心臟和PCD與低鈉血癥導(dǎo)致的血清滲透壓下降有關(guān)，是心功能障礙獨立影響因子。我們在通過靜脈輸注NaCl治療心臟與PCD過程中，可同時達到擴容、提高心臟與血管的興奮性，明顯改善臨床癥狀、體征和心臟射血分數(shù)的效果，因此建議在CCM診斷條款中增加與PCD相關(guān)診斷條款。

四、終末期肝病PCD與多器官損傷的預(yù)防和治療問題

(一)如何從源頭預(yù)防PCD及相關(guān)并發(fā)癥 終末期肝病患者PCD相關(guān)HRS、CCM、HE及低滲性腦病與血清鈉[25]密切相關(guān)，是其獨立影響因子。筆者認為，終末期肝病患者限鈉及使用排鈉利尿劑是誘發(fā)PCD及相關(guān)并發(fā)癥的源頭，與忽視補充丟失的NaCl有關(guān)。目前美國、英國肝病學(xué)會及國際腹水俱樂部等[13，26-27]推薦肝硬化腹水指南均強調(diào)限制鈉鹽攝入量(2 g或90 mmol/d)。我們認為，因人體內(nèi)沒有鈉鹽儲備，而螺內(nèi)酯與呋塞米聯(lián)合應(yīng)用可使濾出鈉增加27%，尿鈉排出增加至158 mmol/d，如按美國肝病學(xué)會肝硬化腹水診療指南強調(diào)的限鈉量，鈉丟失70 mmol/d，約占血清總鈉量的10%，24 h可使血清鈉下降14.6 mmol/L。丟失的NaCl是否需補充雖存在爭議，但我們?nèi)詧猿盅a充因使用利尿劑等丟失的NaCl,從源頭預(yù)防終末期肝病患者PCD及相關(guān)并發(fā)癥。

(二)治療問題 目前對肝硬化腹水及終末期肝病患者多根據(jù)鈉潴留機制亢進和尿鈉排泄減少判斷鈉潴留或稀釋性低鈉血癥，并作為限鈉依據(jù)指導(dǎo)限鈉、利尿及使用醛固酮拮抗劑治療[13，28]。但我們在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，限鈉、利尿及使用醛固酮拮抗劑并不能解決鈉潴留和稀釋性低鈉血癥問題，而血清鈉和滲透壓下降后導(dǎo)致PCD及誘發(fā)多器官損傷發(fā)病率上升，預(yù)后差。根據(jù)我們的臨床研究對以下幾個問題提出商榷:(1)肝硬化腹水及終末期肝病患者鈉潴留機制亢進、尿鈉排泄減少是對低鈉血癥和防止PCD的一種保護性反應(yīng)，并非限鈉治療依據(jù)。限制鈉鹽攝入量及忽視補充丟失的NaCl是誘發(fā)PCD及相關(guān)并發(fā)癥的主要原因，應(yīng)及時補充因應(yīng)用利尿劑、排放腹水、導(dǎo)瀉、發(fā)汗等丟失的NaCl；(2)低鈉血癥和PCD誘發(fā)的是低滲性腦病，并非HE，或與HE重疊，無論低滲性腦病還是HE，首先應(yīng)用高滲NaCl糾正低鈉血癥和改善PCD，即能達到擴容、緩解臨床癥狀和體征的效果，而且無禁忌證。HE患者如忽視補鈉，病死率明顯上升[29]，由此可見血清鈉及滲透壓下降、PCD可導(dǎo)致神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，使死亡風(fēng)險增加；(3)血清鈉是利尿劑的靶離子，隨著血清鈉降低，利尿劑作用逐漸減弱或無應(yīng)答，出現(xiàn)所謂耐藥現(xiàn)象，即使增加利尿劑用量也無法增強利尿劑藥理學(xué)的利尿作用。另外，使用血管加壓素V2受體拮抗劑抑制腎集合管對水的重吸收改善低鈉血癥[30]的效果遠不如應(yīng)用高滲NaCl，因此我們并不認為托伐普坦是唯一提高血清鈉并可用于長期治療的藥物。而托伐普坦除價格昂貴外，毒副作用明顯，與標準藥物治療相比全因死亡率更高[31]，不適合用于糾正終末期肝病患者低鈉血癥；(4)雖然美國肝病學(xué)會和移植學(xué)會[32]、歐洲肝病學(xué)會[33]和中華醫(yī)學(xué)會器官移植分會[34]指出終末期肝病是肝移植的主要指征，并有人認為肝移植是根治肝硬化終末期低鈉血癥的唯一方法，基于MELD-Na評分的新肝移植器官分配可使低鈉血癥患者更早進行肝移植[35]；另外最近有人提出應(yīng)用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)改善血清鈉[36]。筆者認為，既然終末期肝病并發(fā)癥與低鈉血癥有關(guān)，且是獨立影響因子，因此我們建議肝移植之前首先應(yīng)用高滲NaCl(并非生理鹽水)糾正低鈉血癥和改善終末期肝病患者PCD戓許可避免肝臟移植，雖說具有挑戰(zhàn)性[37],但我們通過靜脈輸注高滲NaCl改善終末期肝病及相關(guān)并發(fā)癥的理論依據(jù)充足，并達到了改善病理、生理過程，緩解臨床癥狀、體征的效果，掌握應(yīng)用技巧不會加重腹水和水腫。

五、小結(jié)與展望

終末期肝病及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病原因和發(fā)病機制尚未完全闡明，診斷與治療仍存在較多爭議與挑戰(zhàn)性問題。筆者根據(jù)長期臨床觀察與研究，提出了終末期肝病患者PCD與相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病機制、診斷和治療及如何從源頭預(yù)防低鈉血癥等，期待與同道商榷！