南當(dāng)當(dāng) 郭濤 高榮建 韓瑞瑞 李士新

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是胰腺的一種炎癥性疾病，也是臨床上常見(jiàn)的急腹癥之一。近年來(lái)，AP發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升的趨勢(shì)，據(jù)Xiao等[1]的系統(tǒng)綜述中評(píng)估的7項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究報(bào)道，急性胰腺炎的全球發(fā)病率為33.74/10萬(wàn)人年，死亡率為1.16/10萬(wàn)人年。大多數(shù)患者表現(xiàn)為輕度急性胰腺炎，約20%的患者發(fā)展為中度或重度急性胰腺炎，死亡率高達(dá)20%～40%[2]。代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)特指以超重/肥胖(obesity，OB)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)或多項(xiàng)代謝紊亂為主要致病因素的脂肪肝(fatty liver disease，F(xiàn)LD)，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)向MAFLD的更名和診斷標(biāo)準(zhǔn)的改變，突出了代謝因素導(dǎo)致肝臟脂肪沉積的核心地位[3-4]。MAFLD目前是世界上第一大慢性肝病，全球流行率估計(jì)為25.2%,亞洲區(qū)NAFLD的總體患病率估計(jì)為29.6%，而我國(guó)為12.5%～38%[5-6]。據(jù)一項(xiàng)Meta分析表明，脂肪肝相關(guān)AP患者病情更危重，全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和局部并發(fā)癥發(fā)生率更高[7]。本文就MAFLD在AP疾病進(jìn)展過(guò)程中作用展開(kāi)相關(guān)探討。

一、MAFLD對(duì)AP嚴(yán)重程度的影響

目前越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD與AP的嚴(yán)重程度有相關(guān)性。Mikolasevic等[8]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)出現(xiàn)FLD提示發(fā)生更嚴(yán)重急性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，可作為一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。2019年Wu等[9]對(duì)656例AP患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，合并FLD的AP患者發(fā)生中重度AP、Ranson評(píng)分、BISAP評(píng)分及SIRS、器官功能衰竭發(fā)生率均高于未合并FLD組，而且隨著FLD嚴(yán)重程度逐步加重，SIRS和器官衰竭的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)。因此在在臨床工作中，我們應(yīng)密切關(guān)注FLD加重AP嚴(yán)重程度的現(xiàn)象，早期診斷和準(zhǔn)確預(yù)測(cè)危重癥AP。目前關(guān)于FLD與AP的研究大多是在排除過(guò)量飲酒以及除外其他病因引起的肝臟脂肪沉積和其他慢性肝病基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而NAFLD更名為MAFLD后診斷標(biāo)準(zhǔn)不再是排除性的，明確了FLD發(fā)病與代謝異常疾病的密切關(guān)系。迄今為止關(guān)于MAFLD與AP的研究較少，且其與AP的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)果之間的關(guān)系尚未得到充分研究，未來(lái)需要進(jìn)一步研究探討兩者之間的關(guān)系。

二、MAFLD誘發(fā)、加重AP的機(jī)制

MAFLD作為當(dāng)今最常見(jiàn)的慢性肝病，常見(jiàn)于AP患者，AP前的MAFLD者，MAFLD為因，AP為果；患AP后，AP為因，加重的MAFLD則為果，二者可互為因果[10]，且這兩種疾病有共同的致病因素，且與MetS及其個(gè)別組成分密切相關(guān)，如OB、T2DM、高脂血癥(hyperlipidemia，HL)、高血壓(hypertension，HT)。近年來(lái)一些研究表明，MetS與AP的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且入院時(shí)MetS的存在預(yù)示著中重度和重度急性胰腺炎的高風(fēng)險(xiǎn)，以及較高的死亡率[11]。MAFLD通過(guò)OB、T2DM等誘發(fā)加重AP，與MetS關(guān)系密切。

(一)肥胖(OB) Takuro等在一項(xiàng)MAFLD患者20年的臨床特征和縱向變化研究中發(fā)現(xiàn)，在這20年里MAFLD的患病率顯著增加，OB是MAFLD患病率的最相關(guān)因素[12]。研究表明，OB增加了重癥AP的風(fēng)險(xiǎn)[13]，其機(jī)制包括[14-16]：①OB可刺激膽石形成和增加HL，兩者都導(dǎo)致AP；②OB也可能通過(guò)增加腹部脂肪和促炎環(huán)境對(duì)AP起作用，OB患者的慢性低度炎癥狀態(tài)使AP并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高，表現(xiàn)為胰周和腹膜后脂肪沉積增加，可伴有壞死，導(dǎo)致感染加重、炎癥、脂肪壞死；③OB分泌促炎細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6與炎癥狀態(tài)相關(guān)，降低抗炎細(xì)胞因子如脂聯(lián)素；④通氣/灌注不匹配導(dǎo)致的缺氧伴低胰流量可能降低胰腺氧合，并進(jìn)一步加重胰腺損傷；⑤OB相關(guān)的肝功能障礙可能通過(guò)改變炎癥介質(zhì)的解毒作用而加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

(二)高脂血癥(HL) FLD常伴有HL，HL在AP中可引起自由基積累、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激和腺泡壞死。HL可減慢紅細(xì)胞速度，導(dǎo)致循環(huán)中血紅蛋白-氧親和力增加，可加重組織缺氧。甘油三酯降解產(chǎn)物的間質(zhì)釋放和自由基積累的增加可能加劇對(duì)細(xì)胞的破壞[7]。其次在HL的情況下，乳糜微粒的濃度升高，這會(huì)增加血液黏度，從而損害血流，導(dǎo)致胰腺缺血和酸中毒[17]。膽固醇可能通過(guò)Toll樣受體4(TLR4)觸發(fā)炎癥反應(yīng)，通過(guò)慢性炎癥和胰島素抵抗導(dǎo)致溶酶體損傷、ROS產(chǎn)生和促炎細(xì)胞因子分泌[18]。此外MAFLD可能通過(guò)PPAR信號(hào)通路和脂肪酸降解等通路導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的進(jìn)一步紊亂，從而加重AP[19]。

(三)2型糖尿病(T2DM) 多項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，T2DM使AP的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.86～2.89倍[2]，且AP合并T2DM者血糖更不易控制。胰島素抵抗(insulin resistance，IL)作為一種重要的高血糖病理生理因素，已被報(bào)道參與了AP的發(fā)生。IL激活各種促炎因子或細(xì)胞因子，促使AP的發(fā)生和進(jìn)展；高血糖可通過(guò)ROS的產(chǎn)生和胞質(zhì)Ca2+積累的脂質(zhì)氧化來(lái)增強(qiáng)線粒體氧化應(yīng)激，這可能是誘發(fā)AP的重要因素[20]。T2DM合并AP可能與患者存在膽囊排空障礙、Oddis括約肌功能障礙、胃腸功能障礙、胰管阻塞、血脂異常等因素有關(guān)[21]。

(四)腸道菌群 國(guó)內(nèi)外大量研究表明，MAFLD與腸道菌群結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，其中以腸道菌群多樣性減少為主[22]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是SAP易位感染的危險(xiǎn)因子[23]。AP患者胃腸蠕動(dòng)障礙、早期AP患者腸灌注不足導(dǎo)致腸屏障功能受損、長(zhǎng)期禁食導(dǎo)致AP患者膽汁及胰液分泌明顯減少，均可引起腸道菌群紊亂；AP患者的腸黏膜通透性增加，腸道屏障功能減弱直接導(dǎo)致腸道細(xì)菌易位，進(jìn)而加重感染[24]。研究證實(shí)，DM合并AP患者腸道黏膜屏障破壞和腸道通透性增加，其中大腸埃希菌和雙歧桿菌的豐度與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)[25]。發(fā)生重癥急性胰腺炎(SAP)較易合并腸麻痹甚至腸梗阻，其病情愈嚴(yán)重，預(yù)后不佳。

(五)膽道疾病 近年研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LD與膽道疾病的發(fā)生和發(fā)展具有相關(guān)性[26]。而一項(xiàng)大型多中心、回顧性研究顯示，急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是AP中最為常見(jiàn)的一種，占58.7%[27]。其中“膽石通過(guò)學(xué)說(shuō)”是主要發(fā)病機(jī)制，膽石癥、蛔蟲(chóng)、壺腹部憩室、占位性病變等引起膽管阻塞、十二指腸大乳頭引流不暢，膽汁反流至胰腺引起胰酶激活、炎癥因子釋放、循環(huán)障礙，級(jí)聯(lián)放大導(dǎo)致胰腺自身消化，甚至?xí)喜⒁认俪鲅獕乃兰澳撃[形成[28-29]。

綜上，MAFLD與AP的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，并與嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。MAFLD與AP互為因果，通過(guò)OB、T2DM、HL、腸道微生物菌群、膽道疾病及PPAR信號(hào)通路和脂肪酸降解等途徑誘發(fā)、加重AP。

目前認(rèn)為，對(duì)于合并MAFLD的AP患者，除對(duì)癥治療外還應(yīng)通過(guò)生活方式干預(yù)治療。隨著生活水平的提高及生活方式的改變，有相當(dāng)大的人群有代謝方面的困擾，在藥物干預(yù)前首先應(yīng)從飲食及運(yùn)動(dòng)方面著手，因而2020年國(guó)際肝病專家組正式將NAFLD更名為MAFLD，對(duì)代謝性疾病的預(yù)防和早期治療、高危人群代謝性肝病的相關(guān)知識(shí)教育的普及、貫徹預(yù)防為主的理念有重要的意義。未來(lái)仍需更高質(zhì)量的臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討MAFLD及AP的關(guān)系。