曾小輝 黃麗玲 彭頌興

1.深圳市龍崗中心醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東深圳 518116；2.深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東深圳 518172

幽門螺桿菌與大多數(shù)胃病密切相關(guān)，并被世衛(wèi)組織定義為Ⅰ類致癌因子，也是消化性潰瘍的主要致病因子，因此，大多數(shù)幽門螺桿菌感染患者均需根除治療，消化性潰瘍則是根除幽門螺桿菌的絕對指征[1]。隨著左氧氟沙星、甲硝唑和克拉霉素耐藥率的不斷增加，國內(nèi)外共識意見均推薦四聯(lián)療法作為根除幽門螺桿菌的一線方案[1-2]。 幽門螺桿菌對阿莫西林耐藥率低，臨床上應(yīng)用最多且效果最好的也是含阿莫西林的四聯(lián)方案，新近有研究報(bào)道[3-5]，高劑量的阿莫西林和質(zhì)子泵抑制劑的雙聯(lián)療法也能很好地根除幽門螺旋桿菌。 但對于青霉素過敏患者，阿莫西林的應(yīng)用受到限制，此時(shí)臨床醫(yī)師對于根除幽門螺桿菌的方案選擇上面臨困惑。 為此，本研究探討了每天4 次服藥頻率和增加艾司奧美拉唑總劑量的改良四聯(lián)方案根除治療幽門螺桿菌的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年7月在深圳市龍崗中心醫(yī)院消化內(nèi)科門診確診的幽門螺桿菌感染的160 例消化性潰瘍患者作為研究對象；采用按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組（80 例）和對照組（80 例），觀察組中，男57 例，女23 例；年齡21～65 歲，平均（46.55±12.05）歲；胃潰瘍25 例，十二指腸潰瘍48 例，復(fù)合潰瘍7 例。對照組中，男52 例，女28 例；年齡18～65 歲，平均（47.81±12.25）歲；胃潰瘍23 例，十二指腸潰瘍49 例，復(fù)合潰瘍8 例。 兩組的性別、年齡和病變部位等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過深圳市龍崗中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)并與患者簽署知情同意書。采用14 碳尿素呼氣試驗(yàn)（14 carbon urea breath test，14C-UBT）檢測幽門螺桿菌（14C 尿素膠囊，廠家：深圳市中核海德威生物科技有限公司，生產(chǎn)批號：03211009，規(guī)格：27.8 kBq/粒；檢測儀器：14C-UBT 檢測儀，廠家：深圳市中核海德威生物科技有限公司，型號：HUBT-01P），檢測值≥100為陽性，＜100 為陰性， 檢測陽性即為幽門螺桿菌感染。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃鏡明確為消化性潰瘍患者；②14C-UBT 陽性者；③患者年齡18～65 歲；④初次治療患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非初次治療幽門螺桿菌患者；②有惡性腫瘤、嚴(yán)重的心腎肝肺功能不全者；③對本研究所用藥物有過敏史者；④近4 周有抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）、H2 受體拮抗劑及中成藥等具有抗幽門螺桿菌作用的藥物服用史；⑤有胃切除史者；⑥孕婦或哺乳期婦女；⑦不能配合服藥者；⑧拒絕治療者。

1.2 方法

對照組采用常規(guī)鉍劑四聯(lián)治療方案：艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司，生產(chǎn)批號：2012160，規(guī)格：20 mg/片）20 mg bid、枸櫞酸鉍鉀顆粒（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號：210906，規(guī)格：1 g/袋，含鉍110 mg）2 g bid、克拉霉素片（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司， 生產(chǎn)批號：211010， 規(guī)格：0.25 g/粒）0.5 g bid、鹽酸左氧氟沙星膠囊（江蘇祥瑞藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：2110037，規(guī)格0.1g/粒）0.2 g bid；觀察組用藥同對照組，但艾司奧美拉唑每天劑量增加至80 mg，其他三種藥每天總劑量不變，所有藥物服藥頻率改為每天4 次，具體治療方案為：艾司奧美拉唑腸溶片20 mg qid、 枸櫞酸鉍鉀顆粒1 g qid、 克拉霉素膠囊0.25 g qid、左氧氟沙星膠囊0.1 g qid，服藥時(shí)間：艾司奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀顆粒為早晚餐前30 min 口服，克拉霉素、左氧氟沙星為早晚餐后30 min 口服，兩組根除治療幽門螺桿菌療程均為14 d，14 d 根除治療結(jié)束后繼續(xù)予口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片20 mg qd，療程均為4 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) ①幽門螺桿菌根除率；②不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.2 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①按上述方案規(guī)范服藥，治療結(jié)束后至少4 周復(fù)查14C-UBT，且在復(fù)查前未再服用PPI、H2受體拮抗劑、抗生素及其他對幽門螺桿菌有影響作用的藥物等，若復(fù)檢結(jié)果為陰性判為根除成功，陽性則為根除失敗。研究過程中若患者因各種原因未完成全程治療或未復(fù)查者視為失訪且根除幽門螺桿菌失敗，通過意向性分析（intention-to-treat，ITT）和遵循研究方案分析（per-protocol，PP）兩種方案來判定兩組治療方法的幽門螺桿菌根除效果，當(dāng)ITT 分析時(shí)失訪患者視為治療失敗，根除率=根除成功例數(shù)/各組研究對象總例數(shù)×100%；當(dāng)按PP 分析時(shí)則需剔除這部分患者，根除率=根除成功例數(shù)/（各組研究對象總例數(shù)-失訪例數(shù)）×100%； ②不良反應(yīng)是指治療后新出現(xiàn)的治療前沒有的癥狀或治療前原有癥狀加重，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較用t 檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以率表示， 組間比較用χ2檢驗(yàn)， 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組完成情況及幽門螺桿菌的根除率比較

患者對治療的總體依從性良好，160 例患者中共有157 例患者完成研究，觀察組有1 例出現(xiàn)皮疹而遵醫(yī)囑停藥； 對照組有1 例出現(xiàn)頻繁腹瀉、1 例出現(xiàn)嘔吐明顯而停藥。 觀察組幽門螺桿菌根除率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組完成情況及幽門螺桿菌根除率比較（例）

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

影響幽門螺桿菌的根除效果有多種因素，包括抗生素敏感性、高效抑酸作用、患者依從性和治療療程等，其中幽門螺桿菌對抗生素的敏感性是能否成功根除幽門螺桿菌的最主要因素。 對于指南推薦[1]的7 種根除治療幽門螺桿菌方案中， 有5 種含有阿莫西林，當(dāng)前臨床上應(yīng)用最多的也是含阿莫西林的四聯(lián)方案，對于青霉素過敏或不愿行青霉素皮試的患者指南推薦六種替代方案：四環(huán)素或克拉霉素+呋喃唑酮/甲硝唑/左氧氟沙星，然而，臨床上卻不易獲得四環(huán)素和呋喃唑酮，因此，臨床醫(yī)生對于青霉素過敏患者幽門螺桿菌根除治療的方案選擇面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

新近文獻(xiàn)報(bào)道[6-8]，幽門螺桿菌對阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素的敏感性高，而對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率卻很高。幽門螺桿菌對上述抗生素的耐藥率在不同地區(qū)、不同個(gè)體亦存在一定差異[9]，2020年一項(xiàng)關(guān)于深圳市幽門螺桿菌耐藥情況的多中心研究結(jié)果顯示[10]，克拉霉素為34.1%，左氧氟沙星為42.4%，甲硝唑?yàn)?2.5%，阿莫西林耐藥率為1.3%，呋喃唑酮和四環(huán)素為0。 由于甲硝唑在本地區(qū)耐藥率高達(dá)92.5%，因此，當(dāng)阿莫西林過敏、而四環(huán)素和呋喃唑酮又面臨獲取困難時(shí)，本地區(qū)多選用克拉霉素聯(lián)合左氧氟沙星四聯(lián)方案根除治療幽門螺桿菌。本研究結(jié)果顯示：含克拉霉素、左氧氟沙星的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案幽門螺桿菌根除率約為75%，根除效果不理想。因此，當(dāng)敏感抗生素應(yīng)用受限時(shí)，如何提高幽門螺桿菌的根除率是臨床醫(yī)生面臨需要迫切解決的困局。

目前國內(nèi)外對幽門螺桿菌根除治療的研究很多，但治療方案多為每天兩次服藥的常規(guī)三聯(lián)、 四聯(lián)、序貫治療等方案，對于每天4 次服藥的治療方案研究較少，為此，本研究觀察了每天4 次服藥的治療方案的臨床效果。胃內(nèi)的低酸環(huán)境是影響幽門螺桿菌根除率的另一個(gè)重要因素。 當(dāng)胃內(nèi)pH 值>6.0 時(shí)，幽門螺桿菌繁殖活躍，此時(shí)易于被抗生素作用而根除。 PPI 是強(qiáng)抑酸劑， 艾司奧美拉唑?yàn)樾乱淮鶳PI， 不受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響，其藥理特點(diǎn)是起效快、抑酸作用強(qiáng)、作用維持時(shí)間久，每天4 次服藥更可使胃內(nèi)持續(xù)處于低酸狀態(tài)，因此，本研究選用艾司奧美拉唑作為抑酸劑。 陳金萍等[11]采用大劑量艾司奧美拉唑的四聯(lián)方案根除治療幽門螺桿菌效果顯著，根除率較常規(guī)劑量艾司奧美拉唑組四聯(lián)方案明顯提高。既往常規(guī)劑量二聯(lián)療法根除效果差，但近年來陸續(xù)有研究報(bào)道，高劑量PPI 和阿莫西林的二聯(lián)療法根除幽門螺桿菌效果顯著[3-5,12-15]， 以上研究結(jié)果均提示增加PPI的劑量可提高幽門螺桿菌的根除率。但上述研究結(jié)果的前提是在低耐藥率抗生素阿莫西林基礎(chǔ)上，對于高耐藥率抗生素是否有同樣效果，值得進(jìn)一步研究。 本研究將常規(guī)劑量的含克拉霉素和左氧氟沙星四聯(lián)療法作為對照組，在觀察組中抗生素及鉍劑的每天總劑量不變，但服藥次數(shù)更改為每天4 次，同時(shí)將艾司奧美拉唑總劑量提高至80 mg/d， 也分4 次服藥以持久維持胃內(nèi)的低酸環(huán)境，從而有利于抗生素達(dá)到根除幽門螺桿菌的目的，本研究結(jié)果顯示，觀察組幽門螺桿菌根除率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示當(dāng)敏感抗生素應(yīng)用受到限制時(shí)，可通過增加PPI的劑量及增加服藥次數(shù)來提高幽門螺桿菌的根除率。 新型抑酸藥鉀離子競爭性酸阻滯劑伏諾拉生起效更快，在酸性環(huán)境中更穩(wěn)定，代謝不受CYP2C19 基因型影響，抑酸作用更強(qiáng)而持久。據(jù)報(bào)道，伏諾拉生和阿莫西林的二聯(lián)療法對幽門螺桿菌的根除效果顯著[16-18]，有很好的應(yīng)用前景。

患者的服藥依從性也與幽門螺桿菌根除成功與否密切相關(guān)。本研究在用藥前向患者詳細(xì)說明幽門螺桿菌治療的目的并取得患者理解與配合，告知患者用藥后可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及根除治療幽門螺桿菌的影響因素，因此，大多數(shù)患者都能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，做到按時(shí)服藥、規(guī)律復(fù)診、戒煙酒、避免辛辣食物及咖啡等，在160 例患者中有157 例研究對象完成研究，總體依從性良好，從而有效保障了幽門螺桿菌的根除效果。

本研究結(jié)果顯示，所有患者在治療期間均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，少部分患者有輕度的不良反應(yīng)，大多表現(xiàn)為消化道反應(yīng)，停藥數(shù)天后均可自然消失。克拉霉素、左氧氟沙星臨床應(yīng)用廣泛，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，多為消化道癥狀如腹痛、腹瀉、腹脹、惡心、嘔吐等，鉍劑的不良反應(yīng)主要為黑便、便秘，嚴(yán)重的可引起神經(jīng)系統(tǒng)病變，如胰性腦病等。艾司奧美拉唑不良反應(yīng)少見，其不良反應(yīng)與應(yīng)用劑量無關(guān)。每天4 次服藥可減少抗生素及鉍劑的每次服藥量， 從而減少藥物的不良反應(yīng)，本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示每天4 次服藥安全性更好。 不良反應(yīng)癥狀一般出現(xiàn)2～5 d 后癥狀可逐漸緩解或消失，不能耐受者經(jīng)停藥后癥狀也可恢復(fù)。

綜上所述，每天4 次服藥及高劑量艾司奧美拉唑鎂的改良四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌效果顯著，尤其適用于青霉素過敏且不易獲得四環(huán)素和呋喃唑酮的患者，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量較小，需要更大的樣本量及行多中心進(jìn)一步研究。