林怡如 劉林林 丁國鋒

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科，山東濱州 256600

器官移植在近年得到了快速發(fā)展，我國器官移植數(shù)量已經(jīng)成為僅次于美國的第二大國[1]。 器官移植面臨的巨大難題仍然是供體器官的嚴(yán)重短缺。相關(guān)報道稱，若供體器官來自于乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性的患者，則受者在接受器官移植后，極有可能出現(xiàn)乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，因此臨床對于HBV 感染者是否可以作為器官移植供體的意見不一致[2]。有研究認(rèn)為，將乙肝陽性患者的供體器官移植給相應(yīng)的血清學(xué)陽性的受者或乙肝抗體陽性的受者，術(shù)后給予規(guī)律的免疫抑制劑以及長期抗病毒等對癥治療，在短期內(nèi)是安全且有效的[3]，但HBV 感染對于器官移植患者預(yù)后的影響，被認(rèn)為是增加受者死亡率的重要因素之一[4]。研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌的主要病因為HBV 感染， 且肝癌的發(fā)生發(fā)展與HBV 病毒載量高度相關(guān)， 尤其是與乙型肝炎病毒的復(fù)制密切相關(guān)[5]。本文對接受HBV 攜帶供體腎臟患者移植術(shù)后出現(xiàn)原發(fā)性肝癌并死亡的案例進行回顧性分析、討論，旨在為臨床醫(yī)師對于該種類器官移植術(shù)后的診治提供參考依據(jù)。

1 病歷資料

患者劉某，男，50 歲，2010年因腎功能衰竭于山東省濟南市某醫(yī)院行右側(cè)腎臟移植手術(shù)，供體腎臟來源于肝臟功能正常的HBV 攜帶患者（劉某及家屬均知情同意）。 手術(shù)過程順利，術(shù)中輸血情況不詳。 術(shù)后患者堅持口服西羅莫司片（商品名：雷帕鳴，Pfizer Ireland Pharmaceuticals）1 mg，1 次/d，1 片/次，抗排異治療，恢復(fù)良好，腎功能正常，生活質(zhì)量較好。 患者定期泌尿外科門診、腎內(nèi)科門診隨診。

2019年10月，患者因“腹痛、腹脹15 d，背部疼痛伴發(fā)熱4 d”入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，完善相關(guān)輔助檢查，結(jié)果顯示如下。 血常規(guī)：血紅蛋白91 g/L（參考范圍為110～160 g/L）；生化：谷草轉(zhuǎn)氨酶86.6 U/L（參考范圍為15～40 U/L）；谷丙轉(zhuǎn)氨酶36.5 U/L（參考范圍為9～50 U/L）；白蛋白38.4 g/L（參考范圍為40～55 g/L）；肌酐211.8 μmol/L（參考范圍為0～135 μmol/L）；尿酸506.8 μmol/L（參考范圍為208～428 μmol/L）；尿素氮11.31 mmol/L（參考范圍為3.1～9.5 mmol/L）；甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）稀釋到頂值69 696 ng/ml；余實驗室檢查未見明顯異常。肝膽胰脾腎彩超檢查，結(jié)果提示：肝內(nèi)及肝門區(qū)多發(fā)實性占位；右腎術(shù)后；左腎彌漫性病變。 上腹部增強CT檢查，結(jié)果提示：肝胃間隙見團塊狀軟組織密度影，大小約12.8 cm×7.8 cm×12.9 cm，邊界清，局部于肝門結(jié)構(gòu)分界不清，內(nèi)密度不均、見斑片狀高/低密度影，不均勻強化，內(nèi)部可見肝動脈供血，門靜脈左支可見充盈缺損。 考慮為肝臟來源惡性腫瘤，原發(fā)性肝癌可能并門靜脈左支癌栓形成。 向患者及家屬詳細(xì)交代病情，為明確患者肝臟病變性質(zhì)，建議行肝臟穿刺活檢術(shù)，患者家屬充分知情并拒絕進一步檢查。 并分別于2019年10月及11月， 在局麻下行肝動脈化療藥物灌注栓塞術(shù)，造影結(jié)果顯示：腸系膜上動脈增粗，遠端分支顯影可，脾動脈明顯增粗、迂曲，肝總動脈較細(xì)，肝左、右葉見多處類片狀腫瘤染色影，以肝左葉為著，中路分別由肝左、右動脈分支供血，供血動脈纖細(xì)且迂曲紊亂，經(jīng)肝管進微導(dǎo)管超選腫瘤供血動脈，造影證實位置準(zhǔn)確后，經(jīng)微導(dǎo)管緩慢漂注注射用鹽酸吡柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：16039711）10 mg×6 支、注射用洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20160909）50 mg 與碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司， 生產(chǎn)批號：130601）10 mg的乳化劑約5 ml，碘化油沉積良好，再次造影結(jié)果顯示腫瘤染色消失，栓塞滿意。 手術(shù)順利，術(shù)后給予患者護肝、抗腫瘤及對癥支持治療，恢復(fù)尚可。 復(fù)查生化：谷草轉(zhuǎn)氨酶27.7 U/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶18.1 U/L；白蛋白38 g/L；肌酐365.9 μmol/L；尿酸780.1 μmol/L；尿素氮24.2 mmol/L；AFP 稀釋到頂值6791 ng/ml。 患者經(jīng)對癥治療好轉(zhuǎn)后出院。

2020年2月，患者因“咳嗽、咳痰1月余，發(fā)熱1 d”入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染性疾病科，體溫最高為38℃，完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī)：血紅蛋白47 g/L；生化：肌酐246.7 μmol/L；腫瘤標(biāo)記物檢查：AFP＞1210 ng/ml，高靈敏度HBV 93 U/ml（參考范圍為0～20 U/ml）；余指標(biāo)未見明顯異常。反復(fù)追問患者及家屬，腎移植術(shù)后曾口服抗HBV 藥物恩替卡韋分散片（南京正大天晴制藥有限公司，生產(chǎn)批號：081212）0.5 mg，1次/d，1 片/次，治療2年左右，因肝功能未見明顯異常，未定期復(fù)查乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）載量，曾接診醫(yī)師也未強調(diào)口服抗HBV 藥物治療的必要性， 因此患者未遵醫(yī)囑服藥，并自行停藥。 住院期間給予抗感染、抗HBV（恩替卡韋分散片0.5 mg，qd，空腹口服）、輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞改善貧血狀態(tài)、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥支持治療后好轉(zhuǎn)出院。

2020年3月，患者因“意識喪失、嘔血、黑便5 h“再次入住濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 自述嘔血1 次，為暗紅色，量約500 ml，含有血塊。黑便1 次，為柏油樣便，量約800 g，完善相關(guān)輔助檢查，血常規(guī)：血紅蛋白55 g/L；生化：肌酐168.3 μmol/L；AFP＞1210 ng/ml，高靈敏度HBV 356 U/ml；余檢查未見明顯異常。 入院后患者再次出現(xiàn)嘔血1 次，顏色及性質(zhì)大致同前，并出現(xiàn)血壓下降、意識不清，住院期間給予輸血、抗凝、補液等對癥支持治療，后患者突發(fā)失血性休克，搶救無效死亡，結(jié)合患者病史，考慮死亡原因為食管胃底靜脈曲張破裂出血導(dǎo)致上消化道出血。

2 討論

本案例特點如下：腎功能衰竭患者，腎臟移植手術(shù)成功， 接受的供體器官來自于既往有HBV 感染的腦死亡患者， 移植術(shù)后10年確診原發(fā)性肝癌并肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，最終死于上消化道出血，追蹤患者術(shù)后隨訪檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)歷次復(fù)查主要為腎臟功能相關(guān)檢查，并未對AFP、HBV-DNA 定量以及肝臟影像學(xué)檢查進行追蹤、隨訪。

腎移植術(shù)后患者發(fā)生惡性腫瘤的概率約為2.2%[6]，較一般人群高出2～10 倍， 其中最常見的為泌尿系統(tǒng)腫瘤以及消化系統(tǒng)腫瘤[7]。導(dǎo)致器官移植術(shù)后HBV 新發(fā)感染或再次感染主要與以下因素相關(guān)：①器官移植術(shù)后免疫抑制劑的使用；②移植術(shù)中輸注攜帶HBV血液；③供體器官本身攜帶HBV；④受者體內(nèi)殘存HBV 從而導(dǎo)致HBV 再感染[8]。 且研究表明，器官移植術(shù)后腫瘤的發(fā)生是導(dǎo)致受者最終死亡的重要原因[9]。如果器官移植的受者既往感染HBV 或者供體為HBV 感染者，在器官移植術(shù)后再次感染HBV 的概率將增高[10]。 因此推斷，上述病例中患者在腎臟移植后發(fā)生原發(fā)性肝癌， 與既往HBV 感染的供體腎臟密切相關(guān)。 曾有文獻記載8 例接受器官移植患者，在術(shù)前均攜帶有乙型肝炎病毒， 在移植術(shù)后10年隨訪時間內(nèi)，均并發(fā)原發(fā)性肝癌[11]，由此可見，HBV 感染為器官移植術(shù)后并發(fā)原發(fā)性肝癌的高危因素， 因此， 接受HBsAg 陽性供體肝臟器官移植后，均必須接受規(guī)律的抗HBV 治療[12]，但查閱相關(guān)指南后發(fā)現(xiàn)，對于健康個體， 在接受HBsAg 陽性供體器官移植術(shù)后是否必須規(guī)律抗病毒治療以及是否需要嚴(yán)密監(jiān)測HBV-DNA病毒載量， 并沒有明確要求。 并且健康個體在接受HBV 攜帶者器官移植后原發(fā)性肝癌的發(fā)生情況不詳，無相關(guān)報道。

研究表明，接受HBV 攜帶者的肝臟移植時，HBV的傳播風(fēng)險最高，非肝臟器官（如腎臟等）的HBV 傳播風(fēng)險顯著降低[13]。 乙型肝炎是肝臟感染HBV 后引起的肝細(xì)胞的炎癥、壞死，HBV 血清學(xué)檢測是臨床上用來篩查、確診乙肝的重要方式[14]。 但本案例中接受腎臟器官移植患者在移植術(shù)后未堅持進行抗HBV 治療， 隨訪時未進行HBV-DNA 病毒定量以及肝臟影像學(xué)檢查，無法明確患者HBV 感染詳情，因此不能明確患者是否因為腎臟移植所致乙肝再發(fā)最終導(dǎo)致肝癌。 結(jié)合患者病史，少數(shù)情況下該患者不排除因術(shù)中輸血或者腎臟移植前血液透析（我國通過血液透析維持生命的患者，乙型肝炎病毒的感染率高達77.5%，其中大部分為無癥狀HBsAg 陽性者）等途徑所致的HBV 感染[2]。

有報道顯示， 不論受體是否為HBV 或者丙肝病毒的感染者，在接受HBV 陽性患者器官捐獻時，術(shù)后都有出現(xiàn)HBV-DNA 增高的可能， 但通過積極地治療，可以逆轉(zhuǎn)肝功能的損害，并且HBV-DNA 可以轉(zhuǎn)為陰性[15]，抗病毒藥物的應(yīng)用，可降低受者肝功能衰竭的發(fā)生率與死亡率，因此，在器官移植術(shù)前，可預(yù)防性地應(yīng)用抗病毒藥物[16]。 HBV-DNA 水平不僅與原發(fā)性肝癌的預(yù)后緊密相關(guān)， 而且是增加原發(fā)性肝癌患者死亡風(fēng)險的危險因素[17]。 研究表明：HBV-DNA高載量患者較低載量患者相比， 發(fā)展為肝癌所需的時間更短，因此對于HBV-DNA 高載量患者早期、規(guī)律的抗病毒治療不僅可以大大降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，還可以顯著延長原發(fā)性肝癌的生存期，提高生存質(zhì)量[18]。

供體HBsAg 是否陽性，并不是移植物或者受者術(shù)后是否存活的影響因素，并且在應(yīng)用核苷酸類似物、乙肝免疫球蛋白進行治療后，可以明顯改善移植物存活以及受者存活率，提高全過程的安全性[19]。 基于目前普遍研究認(rèn)為，HBV 和（或）HCV 感染，是導(dǎo)致原發(fā)性肝癌發(fā)生的主要危險因素，并且HBV-DNA 復(fù)制水平的高低，也可以直接反映肝功能以及肝臟損害程度[20]。 本案例提示，接受HBV 感染供體器官移植術(shù)后，應(yīng)該積極、嚴(yán)格地進行抗HBV 治療，并且嚴(yán)密監(jiān)測HBV-DNA 載量、AFP 及肝臟影像學(xué)， 對于有條件的患者，術(shù)前應(yīng)預(yù)防性地使用抗病毒藥物，以減少術(shù)后肝功能衰竭及惡性腫瘤的發(fā)生。