劉 婧 盛 開 關(guān) 楓 欒 寧 王 榮 王艷宏

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江哈爾濱 150040

高脂血癥是一種代謝性疾病，以血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）降低為特征[1]，是造成高血壓、動脈粥樣硬化、心腦血管等疾病的主要因素[2]，嚴(yán)重威脅人類的健康。 祖國醫(yī)學(xué)雖無“高脂血癥”之稱，但將其歸于“血瘀”“痰濕”“濁脂”等范疇，在治療方面多以降瀉濕濁、滋養(yǎng)肝腎及活血化瘀為主[3]。 這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對治療高脂血癥的認(rèn)知一致。 近年來，隨著生活壓力加大和飲食結(jié)構(gòu)變化，我國高脂血癥患者高達(dá)41.9%[4]，世界衛(wèi)生組織報道，由血脂異常誘發(fā)的心血管疾病死亡已占據(jù)了非感染性疾病死亡的一半以上[5]。

祖國醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長， 中藥在降血脂方面歷史悠久，且具有多途徑、多靶點調(diào)節(jié)血脂、不良反應(yīng)少、藥物依賴性低等優(yōu)勢[6]。 Huang 等[7]研究表明，普洱茶降脂機制可能與降低腸道膽鹽水解酶微生物或降低法尼舒X 受體-纖維母細(xì)胞生長因子信號通路有關(guān)。 卓冰帆等[8]臨床研究表明山荷降脂湯治療痰濕內(nèi)阻型高脂血癥合并脂肪肝安全有效，不良反應(yīng)少，且能改善肝功能和血液流變學(xué)。但由于中醫(yī)醫(yī)家臨證經(jīng)驗和遣方用藥規(guī)律各具特色，很難掌握其中用藥規(guī)律。數(shù)據(jù)挖掘（data mining，DM）[9-10]技術(shù)在中醫(yī)藥組方規(guī)律和作用機制研究中的應(yīng)用日益廣泛。其作為中醫(yī)藥領(lǐng)域的一個重要分析方法，集合了數(shù)理統(tǒng)計、文本挖掘和關(guān)聯(lián)規(guī)則等分析方法，可在海量、模糊且有干擾的隨機數(shù)據(jù)中，自動篩選出隱藏于其中潛在的作用規(guī)律，在個體經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，通過研究同類疾病組方的用藥規(guī)律，總結(jié)出臨床用藥的共性方案，為彌補經(jīng)驗用藥的不足及臨床合理用藥的深入研究提供依據(jù)[11-12]。 本文基于DM 技術(shù)從宏觀角度分析國家市場監(jiān)督管理總局（State Administration for Market Regulation，SAMR）審批的具有降血脂功能的中藥保健食品的配伍規(guī)律及各藥物間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，以期為臨床合理開發(fā)利用具有降血脂功能的中醫(yī)特色保健食品提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索與處理

登錄SAMR，點擊特殊食品信息查詢，在高級查詢項下以降血脂為關(guān)鍵詞進行查詢，結(jié)果見圖1。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范與質(zhì)控

以2020年版《中華人民共和國藥典》[13]為標(biāo)準(zhǔn)并參考《中華本草》[14]對中藥名稱進行規(guī)范。 如絞股蘭→絞股藍(lán)，紫蘇籽→紫蘇子，制首烏→制何首烏，生何首烏→何首烏，黑木耳→木耳，生山楂→山楂，赤豆→赤小豆，羅布麻→羅布麻葉，松籽→松子，馬鹿茸→鹿茸，紫苜蓿→苜蓿，擬黑多刺螞蟻→螞蟻，干牛蒡跟→山牛蒡，滇牛蒡根、干牛蒡→臭山牛蒡，紅曲米、紅曲粉→紅曲。

對規(guī)范后的中藥進行二值量化處理，“1”為此中藥在復(fù)方中出現(xiàn)，“0”則表示未出現(xiàn)。數(shù)據(jù)錄入前需多次審核，以確保準(zhǔn)確性。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用Microsoft Excel 2019 對數(shù)據(jù)的劑型、保健功能、適宜人群進行統(tǒng)計，對中藥進行功效分類，將高頻中藥（頻次≥15）進行性味歸經(jīng)統(tǒng)計。

采用IBM SPSS Statistics 20.0 對高頻中藥系統(tǒng)聚類分析，采用組間聯(lián)接聚類方法，以Pearson 相關(guān)性作為度量標(biāo)準(zhǔn)，繪制樹狀圖。

采用IBM SPSS Modeler 15.0 中的Apriori 算法對高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度反映普遍性，置信度反映可靠性，提升度反映相關(guān)性的強弱[15]。運用該軟件對高頻中藥進行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示，其線條粗細(xì)與關(guān)聯(lián)頻數(shù)成正比[16]。

2 結(jié)果

2.1 劑型分型

對343 種降血脂保健食品的劑型進行劃分歸類，軟、硬膠囊歸于膠囊劑，袋泡茶歸于茶劑，粉劑歸于散劑，口服液歸于合劑。 降血脂保健食品復(fù)方劑型分布結(jié)果見圖2，結(jié)果顯示，膠囊劑應(yīng)用最多，為260 種，占比75.80%。

2.3 保健功能分析

對343 種保健食品功能分析結(jié)果見圖3。 其中，僅有降血脂功能有251 種，具有2 種功能有92 種，主要集中于降血壓、降糖、增強免疫力和保護化學(xué)性肝損傷。

2.4 適宜人群分析

對343 種保健食品的適用群體進行分析，主要集中于血脂偏高的成年人、老人，對于少年兒童、孕婦、乳母并不適用。可能針對特殊人群保健食品原料選擇難度大，研發(fā)更困難，缺乏實驗指導(dǎo)。

2.5 中藥分類及頻次分析

對篩選的343 種保健食品復(fù)方進行分類，包含中藥（中藥提取物）300 種，共涉及中藥103 味，累計頻次990 次。 根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[17]將103 味中藥按功效分17 類，結(jié)果見圖4。 結(jié)果顯示，除其他合計以外，使用頻次前7 位為補虛藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、活血化瘀藥、消食藥、利水滲濕藥。高頻中藥15 味，累計出現(xiàn)714 次，約占總頻次的72.12%，其中銀杏葉、山楂、絞股藍(lán)位居前3 位（表1）。

表1 降血脂保健食品高頻中藥頻次及分類（頻次≥15）

2.6 性味歸經(jīng)分析

15 味高頻中藥，藥性以寒（4 次，26.67%）為主、微溫（3 次，20.00%）次之，藥味以甘（11 次，39.29 %）為主，多歸肝（9 次，23.68%）、肺（7 次，18.42%）、脾經(jīng)（6次，15.79%），見圖5。

2.7 系統(tǒng)聚類分析

15 味高頻中藥進行聚類分析，并繪制樹狀圖，結(jié)果見圖6。度量間距為14 時，得到8 個藥物組合，見表2。

表2 降血脂保健食品高頻中藥系聚類表

2.8 關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析

15 味高頻中藥進行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)分析，得出絞股藍(lán)、葛根、丹參、銀杏葉、山楂關(guān)聯(lián)度較大，見圖7。

2.9 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對343 種保健食品復(fù)方進行藥對分析，高頻藥對為葛根-絞股藍(lán)、山楂-銀杏葉、絞股藍(lán)-銀杏葉（表3）。設(shè)置支持度≥6%，置信度≥50%，關(guān)聯(lián)規(guī)則按支持度由高到低排序，結(jié)果得到2 項關(guān)聯(lián)規(guī)則4 個，絞股藍(lán)-葛根支持度最高。 3 項關(guān)聯(lián)規(guī)則5 個，葛根-丹參-絞股藍(lán)置信度最高（表4、5）。

表3 降血脂保健食品藥對頻次分析（＞10 次）

表4 降血脂保健食品高頻中藥二項關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 降血脂保健食品高頻中藥三項關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

古代中醫(yī)理論中雖無高脂血癥、血脂的名稱，但中醫(yī)認(rèn)為此病與痰濁、瘀血、濕濁有許多相似之處，認(rèn)為此病是由于過食肥甘、脾失健運、肝失疏泄、痰濁瘀阻等所致，為本虛標(biāo)實之證[6，18-19]。脾虛為本，痰濕淤血為標(biāo)。 103 味中藥從功效分類角度看，以補虛為主，補虛以扶正，調(diào)理脾氣，兼顧肝肺治其本，再配伍活血、利濕、化痰類藥治其標(biāo)，標(biāo)本兼治反證此病的病因。

高頻中藥中銀杏葉的使用頻次居首，其功效以活血化瘀、化濁降脂為主。現(xiàn)代研究表明，連續(xù)給銀杏葉提取物6 周，SD 大鼠血清TG、TC、LDL-C 水平顯著降低，HDL-C 水平顯著升高[20]。 消食藥中山楂使用頻次最高，其功效以消食健胃、行氣散瘀為主?，F(xiàn)代研究表明，山楂中的齊墩果酸、熊果酸，具有抑制?；o酶a 膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的能力，可以降低極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白膽固醇水平[21]。 清熱藥中決明子使用頻次最高，清熱明目是其主要療效，臨床多炒用。鄧楠等[22]基于代謝組學(xué)研究高脂血癥大鼠血漿中L-纈氨酸、丙氨酸等9 種代謝物變化，證明決明子水提物作用于氨基酸與脂肪酸的代謝通路，能達(dá)到較好的調(diào)脂作用。 利水滲濕藥中澤瀉使用頻次最高，其提取物中的三萜成分能降低高脂血癥大鼠的血脂水平，降脂機制與影響大鼠溶血磷脂酰膽堿類（Lysophosphatidylcholine，Lyso PCs）有關(guān)[23]。上述實驗研究結(jié)果與經(jīng)DM得到的具有降血脂功能的高頻中藥復(fù)方療效一致，為DM 所得結(jié)論提供實證研究依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，343 種降血脂保健食品劑型中膠囊劑應(yīng)用最多（260 種，75.80%），這可能與復(fù)方中藥油、植物油等應(yīng)用有關(guān)，因為膠囊可掩蓋其不良?xì)馕?，使液態(tài)藥物固體劑型化，同時膠囊攜帶服用都很方便。高頻中藥藥味多甘；性寒，微溫次之；主歸肝（屬木）、脾（屬土）、肺（屬金）經(jīng)。《醫(yī)學(xué)啟源》曰：“脾胃：味甘補，苦瀉，氣溫?zé)嵫a，寒涼瀉”[24]。 脾主升，溫健脾，此類藥物應(yīng)用符合國醫(yī)大師路志正“治脾病宜溫補升陽燥濕”思想[25]。 高脂血癥患者體內(nèi)多有熱，寒能瀉，避免灼傷血液成淤。甘補脾益氣，調(diào)和藥性，甘溫健脾祛濕，甘寒養(yǎng)陰降火，攻中寓補，避免攻伐過度耗傷根本。王行寬教授認(rèn)為脾虛失健，肝木失疏為病機關(guān)鍵[26]。若脾氣健旺，運化有常，則水谷精微輸布正常，外養(yǎng)形體內(nèi)滋五臟。 土得木而達(dá)，若肝氣調(diào)達(dá)，助脾運化，則血道通暢，膏脂布散有司，痰淤自消。 佐以益肺之品，佐金平木，防止肝氣過旺橫犯脾胃，影響津液分布。

高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則綜合分析結(jié)果顯示，“絞股藍(lán)、丹參、葛根”為高頻藥組，在聚類分析中三者也聚為1類（類2）。 絞股藍(lán)歸脾經(jīng)，以益氣健脾見長，丹參歸肝經(jīng)，以活血祛瘀見長，葛根歸脾、胃經(jīng)，以升陽退熱見長。 三藥配伍可對脾虛、血瘀、內(nèi)熱同治。 現(xiàn)代研究表明，三者的提取物可顯著降低混合型高脂血癥大鼠TC、TG、低密度脂蛋白的水平[27]。

本研究結(jié)果顯示，高頻中藥聚類分析為8 類，類1：澤瀉利水滲濕，荷葉升發(fā)清陽，桑葉平抑肝陽。可用于濕熱蘊結(jié)、肝陽上亢型高脂血癥；類2：絞股藍(lán)益氣健脾，葛根升陽止瀉，丹參活血祛瘀；類6：靈芝補氣安神；類7：蜂膠補虛弱，銀杏葉活血化瘀。 此3 類可用于氣虛血瘀型高脂血癥。 類3：決明子清肝明目，制何首烏化濁降脂，山楂消食健胃?？捎糜陲嬍惩?、肝火亢盛型高脂血癥。類4：三七散瘀止血；類5：紅曲活血化瘀。此2 類可用于淤血阻滯型高脂血癥。類8：紫蘇子降氣化痰。 可用于氣滯痰阻型高脂血癥。 上述藥物聚類分析結(jié)果反映了高脂血癥與肝氣過旺、 脾胃兩虛、濕痰蘊結(jié)、血熱成瘀等因素有關(guān)。

本文采用DM 對具有降血脂功能的保健食品復(fù)方從劑型、保健功能、適宜人群、用藥規(guī)律進行分析。發(fā)現(xiàn)膠囊劑適用性最高，由于血脂異常會誘發(fā)多種疾病[28]，因此保健功能并不局限于降血脂，在降糖、降壓、增強免疫力方面也有貢獻(xiàn)，這也展現(xiàn)了中藥復(fù)方綜合調(diào)控機體的觀點。由于近幾年高脂血癥患者逐漸趨于年輕化[29]，因此在適用人群上有待擴展，尤其對兒童、青少年。 用藥規(guī)律方面與中醫(yī)治療高脂血癥患者從脾虛、痰濕、血瘀等方面入手一致。 但本文采用SAMR 數(shù)據(jù)庫仍存在局限性，比如保健食品標(biāo)志性成分缺失，新注冊保健食品主要原料缺失。另外，在進行DM 時僅對部分高頻中藥分析，忽略中、低頻藥物可能會造成結(jié)果偏差。 在后期研究中，可從藥物微觀角度（成分、作用靶點、作用途徑）出發(fā)，以便更深入驗證具有降血脂功能的保健食品用藥規(guī)律。