趙 華，戴 震，劉 瑜

(陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安 710061)

垂體腺瘤是主要生長于鞍區(qū)的良性腫瘤病變，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、經(jīng)量稀少、溢乳、不孕等，給廣大女性患者的身心健康造成嚴(yán)重影響。垂體腺瘤以激素治療為主，但持續(xù)使用不良反應(yīng)較大，且停藥后病變易復(fù)發(fā)，因此需要多途徑治療[1]。中醫(yī)認(rèn)為泌乳素型垂體腺瘤的發(fā)病與肝失疏泄、腎精不足等因素有關(guān)。肝屬木，主疏泄，能調(diào)理機(jī)體氣機(jī)，運(yùn)化氣血津液[2]。腎精不足則精不化氣，氣化失常，水不涵木，則肝失疏泄，氣血運(yùn)行異常。血虛則血行不暢，可出現(xiàn)血瘀，血不養(yǎng)肝則肝失疏泄，導(dǎo)致肝郁氣滯，氣為津血之帥，氣虛則導(dǎo)致經(jīng)血運(yùn)行不利，出現(xiàn)血瘀之癥。氣郁則見情緒易怒等癥，氣郁化熱則發(fā)為心煩、不寐、月經(jīng)先期、崩漏、口苦口干等，氣滯血瘀可導(dǎo)致肌膚甲錯、面色灰暗、痛經(jīng)、經(jīng)量減少或閉經(jīng)[3-4]。基于上述病機(jī)，本研究觀察比較了單純西醫(yī)與西醫(yī)聯(lián)合疏肝解郁法治療泌乳素型垂體腺瘤患者的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①滿足《中國垂體催乳素腺瘤診治共識(2014版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為溢乳、月經(jīng)稀少、月經(jīng)量少、月經(jīng)后期等閉經(jīng)溢乳綜合征，血清催乳素(PRL)水平明顯高于正常最高值，影像學(xué)檢查鞍區(qū)有異常信號灶；②中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中氣郁血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥為月經(jīng)紊亂、稀發(fā)量少、閉經(jīng)、溢乳，次癥為乳房脹痛、頭痛目眩、心煩、面色無華、神疲乏力，舌紅苔白有瘀斑，脈弦；③病灶直徑≤10 cm；④獲得患者簽署的知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①內(nèi)分泌病變、婦科病變等其他原因引起月經(jīng)紊亂者；②伴主要器官嚴(yán)重功能障礙者；③服用利血平、氯丙嗪等藥物影響PRL分泌者；④伴有其他部位血管生成異常者；⑤精神異常，不配合治療者；⑥伴自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；⑦伴急慢性感染者；⑧哺乳、妊娠女性。

1.3一般資料 選取2019年7月—2021年2月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的82例女性泌乳素型垂體腺瘤患者，按治療方式的不同分為2組：對照組41例，年齡22～48(32.5±4.9)歲；病程0.5～5(2.19±0.62)年；經(jīng)期40～62(55.8±3.3)d；有家族史9例。治療組41例，年齡21～47(32.0±4.7)歲；病程0.6～5.2(2.08±0.68)年；經(jīng)期41～63(55.1±3.1)d；有家族史11例。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對照組：甲磺酸溴隱亭片(匈牙利吉瑞大藥廠，國藥準(zhǔn)字HJ20160170，規(guī)格：2.5 mg/片)口服，每日1次，首次劑量1.25 mg/次，持續(xù)1周后劑量調(diào)整為2.5 mg/次，再持續(xù)1周后調(diào)整為5 mg/次，并維持此劑量，持續(xù)治療6個月。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予疏肝解郁法治療，組方：柴胡30 g、黃芩15 g、黨參15 g、法半夏10 g、當(dāng)歸15 g、赤芍15 g、桂枝10 g、大棗6枚、白芍15 g、薄荷6 g、炙甘草6 g，隨癥加減：咳嗽者加桔梗15 g、浙貝母10 g；惡心嘔吐者加旋覆花15 g、竹茹20 g；失眠者加遠(yuǎn)志15 g、酸棗仁10 g；視力模糊加青葙子10 g、決明子15 g；頭痛者加全蝎3 g、蜈蚣3 g；每日1劑，每劑煎煮2次，共取汁300 mL，分早晚2次服，持續(xù)治療6個月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)癥狀 治療前后對患者的氣郁血瘀證癥狀(月經(jīng)紊亂、稀發(fā)量少、溢乳、乳房脹痛、頭痛目眩、面色無華、神疲乏力)進(jìn)行量化評分，主癥按無輕中重記為0，2，4，6分，次癥按無輕中重記為0，1，2，3分，各癥狀總得分為癥狀積分。

1.5.2病灶體積 治療前后使用磁共振儀(德國西門子MAGNETOM Sempra型)測定垂體腺瘤的體積，由同一組影像學(xué)高級職稱醫(yī)師進(jìn)行評估。

1.5.3血清指標(biāo)水平 治療前后抽取患者晨起空腹肘正中靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法測定PRL水平，使用放射免疫法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.5.4生活質(zhì)量 治療前后運(yùn)用生活質(zhì)量測定量表(WHOQOL-BREF)評估患者的生活質(zhì)量，包括心理、生理、環(huán)境、社會4個領(lǐng)域26項(xiàng)條目，各條目分值0～5分，得分越高則生活質(zhì)量越好[7]。

1.5.5月經(jīng)恢復(fù)及溢乳消失情況 記錄2組月經(jīng)周期復(fù)常、經(jīng)量復(fù)常、溢乳消失患者例數(shù)。

1.5.6臨床療效 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：月經(jīng)周期、經(jīng)量復(fù)常，癥狀完全消失，PRL恢復(fù)正常，垂體腺瘤消失或顯著縮?。伙@效：月經(jīng)周期、經(jīng)量復(fù)常，癥狀顯著減輕，泌乳減少，PRL恢復(fù)正常，垂體腺瘤顯著縮??；有效：月經(jīng)周期、經(jīng)量好轉(zhuǎn)，癥狀減輕，泌乳減少，PRL顯著降低，垂體腺瘤縮小或無改變；無效：月經(jīng)周期、經(jīng)量、癥狀、泌乳無明顯改變，PRL未降低，垂體腺瘤無改變或增大。

1.5.7不良反應(yīng) 記錄藥物主要不良反應(yīng)，包括惡心、頭痛、眩暈、嘔吐等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析。組間的計(jì)數(shù)資料比較行2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較使用配對t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 2組患者治療后中醫(yī)癥狀積分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組泌乳素型垂體腺瘤患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組病灶體積比較 2組患者治療后病灶體積均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，且治療組明顯小于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組泌乳素型垂體腺瘤患者病灶體積比較

2.32組血清指標(biāo)比較 2組治療后血清PRL、VEGF、MMP-9水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組泌乳素型垂體腺瘤患者血清PRL、VEGF、MMP-9水平比較

2.42組生活質(zhì)量比較 2組治療后WHOQOL-BREF各項(xiàng)評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且治療組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組泌乳素型垂體腺瘤患者WHOQOL-BREF各項(xiàng)評分比較分)

2.52組患者癥狀消失情況比較 治療組月經(jīng)周期復(fù)常率、經(jīng)量復(fù)常率、溢乳消失率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組泌乳素型垂體腺瘤患者月經(jīng)周期復(fù)常、經(jīng)量復(fù)常、溢乳消失情況比較 例(%)

2.62組療效比較 治療組患者治療6個月的總有效率為87.8%，對照組為68.3%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組泌乳素型垂體腺瘤患者治療6個月后總體效果比較 例(%)

2.72組不良反應(yīng)比較 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組泌乳素型垂體腺瘤患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

垂體是機(jī)體重要的內(nèi)分泌器官，可引起機(jī)體激素分泌紊亂，繼而影響人體發(fā)育、生育、生長等[8]。機(jī)體泌乳素分泌過多，可抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，導(dǎo)致雌激素分泌減少，出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象，同時可影響女性的卵巢功能，造成排卵減少，繼而出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、不孕等癥狀[9]。目前西醫(yī)治療泌乳素型垂體腺瘤主要是以藥物控制血清PRL水平，促進(jìn)腫瘤縮小，恢復(fù)垂體功能。溴隱亭屬于多巴胺D2樣受體激動劑，能部分拮抗D1樣受體功能，與D2受體結(jié)合后，能顯著降低機(jī)體PRL水平，并抑制PRL分泌，是目前臨床治療泌乳素型垂體腺瘤的首選藥物[10]。但溴隱亭長期服用可引起不同程度的藥物不良反應(yīng)，且停藥后腫瘤復(fù)發(fā)的概率較大，還增加腫瘤纖維組織增生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。故臨床一直在探討更安全有效的治療方案。

中醫(yī)認(rèn)為泌乳素型垂體腺瘤屬于“閉經(jīng)”“乳泣”范疇，婦人以肝為本，肝易受七情六淫等因素影響，導(dǎo)致肝木不能條達(dá)，引起肝體失合，形成肝郁氣滯，氣機(jī)不暢，氣不能助血運(yùn)，氣血運(yùn)行不暢，氣滯則血瘀，繼而累及脾、腎等多個臟腑[12-13]。腎精不足則可致髓海不足，經(jīng)絡(luò)閉阻；脾虛則水液運(yùn)化失常，水液郁結(jié)，痰濕內(nèi)生，瘀滯于腦絡(luò)日久則可生瘤，中醫(yī)當(dāng)以疏肝解郁、活血祛瘀為主要治療原則[14]。本研究選用自擬中藥方劑中柴胡用作君藥，能疏肝解郁，理氣調(diào)肝。當(dāng)歸、赤芍、桂枝用作臣藥，當(dāng)歸能補(bǔ)血活血，鎮(zhèn)痛調(diào)經(jīng)；赤芍能清熱涼血，祛瘀鎮(zhèn)痛，適用于肝郁脅痛、閉經(jīng)等癥；桂枝能發(fā)汗解肌，助陽化氣，溫經(jīng)通脈。黃芩、法半夏、白芍、大棗、薄荷用作佐藥，白芍能養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛；黃芩能清熱燥濕，解毒瀉火；黨參能健脾益氣；法半夏能燥濕祛痰。薄荷入肝經(jīng)，能疏散肝郁，透散郁熱。甘草用作使藥，能健運(yùn)脾胃之氣，緩急止痛，調(diào)和諸藥。全藥合用，共同發(fā)揮疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)、散瘀止痛、祛痰燥濕、健脾益氣的功效，全方標(biāo)本兼治，肝脾同調(diào)，氣血兼顧，疏肝為重，理氣使肝氣得以疏解，血虛得養(yǎng)，脾氣得復(fù)，符合該病的病機(jī)。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組中醫(yī)癥狀積分更低，病灶體積更小，WHOQOL-BREF各項(xiàng)評分、月經(jīng)周期復(fù)常率、經(jīng)量復(fù)常率、溢乳消失率和總有效率更高。提示疏肝解郁法聯(lián)合溴隱亭治療泌乳素型垂體腺瘤可提高療效，有助于減輕癥狀，促使腺瘤縮小，進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量。

PRL是導(dǎo)致泌乳素型垂體腺瘤的直接原因，高表達(dá)的PRL能促進(jìn)腺瘤生長，并引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、溢乳等癥狀[15]。VEGF參與垂體腺瘤的發(fā)生與發(fā)展，能促進(jìn)新生血管的形成，為腫瘤組織生長奠定物質(zhì)基礎(chǔ)，還能以自分泌方式刺激腫瘤組織生長、侵襲[16]。MMP-9能促使多種細(xì)胞外基質(zhì)降解，提高血管組織的通透性，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲，在垂體腺瘤患者機(jī)體中呈高表達(dá)，其水平與腫瘤的侵襲能力密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后的PRL、VEGF、MMP-9水平均明顯低于對照組。提示加用疏肝解郁法治療有助于進(jìn)一步抑制血管生成和降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力，此可能是其發(fā)揮療效的作用機(jī)制。

綜上所述，疏肝解郁法聯(lián)合溴隱亭治療泌乳素型垂體腺瘤療效確切，可明顯減輕臨床癥狀，縮小病灶體積，提高患者的生活質(zhì)量，可能與調(diào)節(jié)PRL、VEGF、MMP-9的分泌有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。