畢占陽，李 高，陳 果，楊 柱，龍奉璽，羅 莉，楊 兵，唐東昕

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550002;3.貴航貴陽醫(yī)院，貴州 貴陽 550002)

在我國(guó)，肝癌屬于常見病、多發(fā)病，我國(guó)肝癌的發(fā)病率和病死率在各種惡性腫瘤中長(zhǎng)期居高不下，不僅嚴(yán)重威脅人民群眾的身心健康，還給社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。近年來，基于腸道菌群的調(diào)控進(jìn)行惡性腫瘤疾病的防治成為腫瘤研究的趨勢(shì)和熱門[3-4]。此外，已有眾多研究表明，腸道菌群的失調(diào)與功能紊亂與肝癌的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)[5-6]。正邪理論是中醫(yī)學(xué)的基本理論，其認(rèn)為疾病的發(fā)生與正邪關(guān)系失衡密切相關(guān)，正氣失和則可化邪，邪氣郁而化惡，惡氣彌散機(jī)體，為肝癌的發(fā)生提供必要條件，這與西醫(yī)認(rèn)為的腸道菌群中益生菌與致病菌關(guān)系失衡可導(dǎo)致疾病發(fā)生的觀點(diǎn)有著異曲同工之處。用中醫(yī)正邪理論來闡述腸道菌群失調(diào)與肝癌發(fā)生的關(guān)系，不但可以為肝癌的臨床防治提供新的思路，亦豐富和拓寬了中醫(yī)理論的內(nèi)涵。

1 正邪理論的基本內(nèi)涵

正邪理論是中醫(yī)所特有的經(jīng)典理論，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及治療具有很強(qiáng)的指導(dǎo)性。正邪主要是指正氣和邪氣。正氣指正常的生理功能，包括抗邪、防御能力等；邪氣泛指各種病理產(chǎn)物及致病因素。正與邪是事物相互對(duì)立的兩個(gè)方面，既對(duì)立又轉(zhuǎn)化。正?，F(xiàn)象為正，異?，F(xiàn)象為邪，兩者是相對(duì)而言的?！靶? 不正也。”兩者相互斗爭(zhēng)，斗爭(zhēng)的結(jié)果決定機(jī)體發(fā)病與否，正氣足則陰陽平衡；正氣弱、邪氣勝于正，則陰陽失衡或陰陽離決?！罢阈白匀ァ?，正常情況下機(jī)體正氣充足，對(duì)邪氣的防御力和抵抗能力較強(qiáng)，不易發(fā)病；反之，正邪交爭(zhēng)、邪盛正衰，易于發(fā)病，即“邪之所湊，其氣必虛”。正氣可轉(zhuǎn)化為邪氣，正氣失和則可化邪。正氣和邪氣是對(duì)同一物質(zhì)及其功能處于正常或異常兩種不同狀態(tài)時(shí)的概述。如機(jī)體正常的精氣血津液等物質(zhì)及其功能屬于正氣,一旦失常出現(xiàn)精虧、氣滯血瘀痰凝濕阻等病理狀態(tài)即為邪氣，即正氣失和則可化邪[7]。反之，邪亦可轉(zhuǎn)化為正，通過和其不和以使邪氣復(fù)正，即異常現(xiàn)象及狀態(tài)經(jīng)過治療、調(diào)整后恢復(fù)正常。如氣逆氣滯為邪,當(dāng)理氣、調(diào)理氣機(jī)失調(diào)以復(fù)正；瘀血為邪，當(dāng)化瘀、恢復(fù)血液正常運(yùn)行以復(fù)正；痰凝為邪,當(dāng)化痰、使津液正常運(yùn)行以復(fù)正；如《金匱要略》“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”之言[7-8]。這就啟示我們，在防病治病時(shí)，可通過防止正轉(zhuǎn)化為邪以預(yù)防或減少疾病的發(fā)生，可利用正邪之間的相互轉(zhuǎn)化，通過各種治療方法調(diào)整而使邪恢復(fù)為正，可達(dá)到治療疾病的目的。

2 正邪理論與肝癌的內(nèi)涵概要

根據(jù)肝癌的致病原因、特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制，屬于中醫(yī)的“肝積”“積聚”“癥瘕”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，邪氣常難以單獨(dú)發(fā)病,須在正氣虛的前提下兩者共同作用方可起?。桓伟┬纬傻母驹蚓驮谟跈C(jī)體自身正氣不足，邪氣乘虛而入，造成血瘀、痰凝、熱毒等積聚，久而成瘤；若機(jī)體正氣充足則可御邪于外，邪氣無以侵入，即難以發(fā)病。《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成者，正氣不足……后邪氣踞之?！币舱J(rèn)為正虛邪實(shí)是積聚形成的本質(zhì)所在。

從正邪對(duì)立來看，邪正力量強(qiáng)弱對(duì)比決定疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與否。正氣不足，氣虛不運(yùn)以致體內(nèi)痰飲水濕與血瘀蘊(yùn)結(jié)而停滯于肝，交相搏結(jié)，郁久而發(fā)病，“邪實(shí)為標(biāo)，正虛為本”是肝癌發(fā)生的根本?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，可見正氣充足是機(jī)體防衛(wèi)病邪的前提條件，即“正能御邪”。反之，“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足則機(jī)體防衛(wèi)空虛、衛(wèi)外不固，邪氣得以乘虛入侵人體，肝失調(diào)達(dá)與疏泄，則影響氣機(jī)，津血瘀滯，進(jìn)而產(chǎn)生痰飲水濕等產(chǎn)物；或肝藏血功能失調(diào)，血聚成瘀；或外邪邪氣過盛，超出機(jī)體承受能力，以致機(jī)體臟腑組織氣血津液失和、功能失調(diào)，即“邪盛正衰、正不勝邪”，從而發(fā)病。從病機(jī)轉(zhuǎn)變來說，疾病初期，邪氣尚淺，正氣尚盛，若正不失和或邪能復(fù)正，則邪去不??；若正氣失和化邪，邪氣郁而化惡，惡氣彌散機(jī)體，則為肝癌的發(fā)生發(fā)展提供條件；疾病中期，正邪相持，轉(zhuǎn)歸有二：若正能祛邪，則邪尚能去，但正易大傷；若正不勝邪、邪不能祛，則處于平衡，即“帶瘤生存”狀態(tài)；疾病末期，邪氣未得到有效遏制而更加強(qiáng)盛肆虐，正氣久經(jīng)耗損而虛，此時(shí)邪盛正虛，正不勝邪，預(yù)后差。由此可見，正虛邪實(shí)即為肝癌的發(fā)生基礎(chǔ)，從正邪轉(zhuǎn)化上來看，正邪之間的相互轉(zhuǎn)化又影響肝癌的發(fā)展進(jìn)程，這對(duì)于指導(dǎo)肝癌的認(rèn)識(shí)具有深刻的內(nèi)涵。

3 正邪理論與腸道菌群的聯(lián)系

機(jī)體腸道內(nèi)通常存在多種微生物，即腸道菌群，根據(jù)其與健康的關(guān)系及致病與否,可主要分為有益菌、病原菌、中性菌三類[9]。對(duì)機(jī)體而言，腸道菌群在機(jī)體免疫、物質(zhì)代謝和保持腸道生態(tài)平衡等方面發(fā)揮著巨大作用，參與了許多生理病理過程[10-12]。腸道菌群正常時(shí)腸道黏膜屏障正常發(fā)揮作用，可抑制腸道炎癥發(fā)生。腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道黏膜屏障對(duì)機(jī)體的免疫、保護(hù)等作用會(huì)受到不同程度的影響，此時(shí)致病菌、病原體可乘虛而入，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體腸道及肝臟等發(fā)生病變。腸道菌群失調(diào)的發(fā)生過程機(jī)制復(fù)雜，目前發(fā)現(xiàn)主要與生活習(xí)慣、飲食、年齡及抗生素的使用等有關(guān)[13]。腸道菌群失調(diào)是不同菌群之間的結(jié)構(gòu)失調(diào)、比例失衡，有益菌相對(duì)減少而病原菌、致病菌等相對(duì)增加，長(zhǎng)期菌群失調(diào)可導(dǎo)致腫瘤等疾病的發(fā)生[14]。

中醫(yī)學(xué)無“腸道菌群”這一術(shù)語，但根據(jù)中醫(yī)正邪理論基本內(nèi)涵來看，腸道菌群正常時(shí)可歸于“正氣”范疇，反之則屬于“邪氣”。當(dāng)腸道菌群正常時(shí)，各菌群的數(shù)量及分布等處于正常狀態(tài)，此時(shí)可發(fā)揮其應(yīng)有的生理作用，如物質(zhì)能量代謝、屏障保護(hù)作用、免疫防御作用等，這屬于“正氣”范疇，此時(shí)即使有少量致病菌等“邪氣”的入侵也不足為患，因“正能御邪”，機(jī)體可保持正常與健康。但當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道菌群之間的平衡狀態(tài)被破壞，導(dǎo)致有益菌相對(duì)減少，有害菌等病原微生物相對(duì)增加，內(nèi)毒素等有害物質(zhì)大量堆積，形成痰飲濕毒之邪，這屬于“邪氣”范疇。此時(shí)機(jī)體生理功能受到影響而不能得到正常發(fā)揮，使防御及免疫力等下降，此時(shí)“邪盛正虛”“正不勝邪”，易于發(fā)生疾病[10，15]。腸道菌群由正常轉(zhuǎn)為失調(diào)的這種運(yùn)動(dòng)變化符合中醫(yī)正邪理論基本內(nèi)涵，腸道菌群失調(diào)是正邪力量交爭(zhēng)而結(jié)果為“邪盛正虛”的異?，F(xiàn)象。

從正邪轉(zhuǎn)化來看，正常腸道菌群因各種因素影響而導(dǎo)致菌群失調(diào)，即由正轉(zhuǎn)為邪，腸道菌群失調(diào)若經(jīng)干預(yù)、調(diào)整后恢復(fù)正常，則是邪轉(zhuǎn)為正。正邪相互轉(zhuǎn)化的機(jī)制，對(duì)于防病(預(yù)防菌群失調(diào)以防止正轉(zhuǎn)化為邪即未病先防)和治病(調(diào)整失調(diào)使其趨于正常以促進(jìn)邪轉(zhuǎn)化為正)具有指導(dǎo)意義。若腸道菌群失調(diào)，可通過扶正祛邪等措施來改善失調(diào)現(xiàn)象，促使腸道菌群恢復(fù)正常與平衡狀態(tài)。

4 正邪理論下，腸道菌群失調(diào)與肝癌病因病機(jī)探討

4.1正氣虧虛 肝癌多為本虛標(biāo)實(shí)，其發(fā)生的根本原因在于正氣虧虛。①正氣虧虛，腠理疏松，導(dǎo)致外邪直接入侵腸道。正常情況下，正氣充足，腠理致密、開闔有度，外來之邪氣不能輕易入侵機(jī)體，如果正氣虧虛、衛(wèi)氣虛弱，則腠理疏松，外來之邪會(huì)乘虛入侵機(jī)體而致病?？梢?，正氣虧虛、腠理疏松、外邪侵入是腸道發(fā)生菌群失調(diào)的一個(gè)重要因素。換言之，出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)也是正氣不足的一種具體體現(xiàn)，正氣虧虛時(shí)腸道腠理疏松，腸道外邪氣可乘機(jī)侵入腸道，導(dǎo)致腸道黏膜遭到破壞而損傷，腸道內(nèi)正常菌群也可越過受損的腸黏膜屏障而導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生移位；腸道菌群失調(diào)及移位可導(dǎo)致脂多糖等內(nèi)毒素大量堆積，而后與Toll樣受體4(TLR-4)相結(jié)合，可進(jìn)一步促進(jìn)肝炎、肝硬化及肝癌癌前病變的發(fā)展，最終誘發(fā)肝癌[16-19]。②正氣虧虛，肺衛(wèi)不固，肺氣宣發(fā)肅降失司，且肺與大腸相表里，肺與大腸之氣化相通，故肺氣降則大腸之氣亦降，肺氣和利則腸腑暢通，大腸通暢則肺氣亦宣通；而肺失宣降則大腸傳導(dǎo)功能失調(diào)、腸腑不暢。肺主宣發(fā)，宣發(fā)衛(wèi)氣以溫養(yǎng)皮膚腠理，主司腠理開闔，方能御邪；肺失宣發(fā)，則衛(wèi)氣被郁，腠理開闔失司，外邪易于入侵。故正氣虧虛可影響到肺的宣降功能，又因肺與大腸相為表里，從而影響到大腸的通降功能，大腸通降功能失常，易導(dǎo)致腸道菌群紊亂及失調(diào)現(xiàn)象的發(fā)生。

4.2氣機(jī)失調(diào) 氣機(jī)調(diào)暢既包括氣在運(yùn)動(dòng)過程中保持通暢無阻，也包括氣的升降出入之間保持平衡協(xié)調(diào)。氣機(jī)失調(diào)包括氣逆、氣滯、氣郁、氣脫等。機(jī)體氣機(jī)調(diào)暢與否與肝主疏泄的功能密切相關(guān)，肝主疏泄是指肝具有疏通、暢達(dá)全身氣血津液的作用，既能調(diào)暢全身氣機(jī)又能推動(dòng)血行津布。①調(diào)暢全身氣機(jī)：肝氣的疏泄功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)，經(jīng)絡(luò)通利，臟腑組織的功能正常，肝失疏泄，則氣機(jī)失調(diào)，氣血失和，經(jīng)絡(luò)不通，臟腑組織功能失常，而肝與大腸相通，肝臟氣機(jī)失調(diào)可導(dǎo)致腸道氣機(jī)不暢、開合失司(便秘或泄瀉)，易誘發(fā)腸道菌群發(fā)生失調(diào)及產(chǎn)生一系列病理性代謝產(chǎn)物，而病理產(chǎn)物通過受損的腸道黏膜可進(jìn)入血脈，又因肝主藏血，可經(jīng)血脈循行進(jìn)而對(duì)肝臟產(chǎn)生不利影響，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的腸-肝軸理論。腸道菌群失調(diào)的發(fā)生也是氣機(jī)失調(diào)的一種表現(xiàn)。②推動(dòng)血行津布：血液的正常運(yùn)行和津液的輸布代謝有賴于氣機(jī)調(diào)暢。肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)，氣行則血行、氣滯則血瘀，氣機(jī)失調(diào)可導(dǎo)致血瘀的產(chǎn)生；氣能行津，氣行則津布，故肝的疏泄作用能促進(jìn)津液的輸布，有通利三焦水道的作用。若肝失疏泄，氣機(jī)郁結(jié)不暢，則會(huì)導(dǎo)致津液的輸布障礙，出現(xiàn)水腫、痰飲水濕等水道不利的病癥?？梢?，氣機(jī)失調(diào)可導(dǎo)致痰瘀濕毒等一系列病理性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生與堆積，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致脂多糖等內(nèi)毒素大量堆積的觀點(diǎn)遙相呼應(yīng)，兩者有異曲同工之妙。

5 正邪理論下，腸道菌群失調(diào)與肝癌的相關(guān)性探討

5.1腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生 研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[20]。慢性肝臟疾病是通過內(nèi)毒素脂多糖(LPS)與TLR-4相結(jié)合激活炎癥途徑,促進(jìn)肝臟炎癥及纖維化發(fā)生,進(jìn)而推動(dòng)疾病向肝癌進(jìn)展[21]。Zhang等[6]通過實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn)：腸道內(nèi)環(huán)境是否穩(wěn)定與肝癌發(fā)病有密切聯(lián)系，腸道菌群失調(diào)、腸道黏膜屏障破壞可使炎癥惡化，進(jìn)而可對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生促進(jìn)作用。Chu等[22]也發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)可推動(dòng)肝癌的發(fā)生發(fā)展，它是通過增加炎癥性細(xì)胞因子分泌、激活TLR-4、TLR-9受體和干預(yù)膽汁酸代謝等機(jī)制產(chǎn)生作用的。相關(guān)研究也顯示，TLR-4等通過多種機(jī)制在肝癌的發(fā)生過程中發(fā)揮促進(jìn)作用[23]；TLR-4還可促進(jìn)乙型肝炎發(fā)展為肝癌，TLR-4的表達(dá)水平及腸道菌群失調(diào)程度與“乙型肝炎-肝硬化-肝癌”的發(fā)展進(jìn)程呈正相關(guān)[24]。有研究者[25]使用青霉素來建立腸道菌群失調(diào)的大鼠模型，再使用二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)肝癌，發(fā)現(xiàn)青霉素+DEN組肝腫瘤的大小和數(shù)量均高于DEN對(duì)照組，說明腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)改善腸道菌群則可抑制肝腫瘤，這從正反兩方面證實(shí)了腸道菌群失調(diào)對(duì)肝癌的促進(jìn)作用。Jiang等[26]在PubMed數(shù)據(jù)庫中使用關(guān)鍵詞“gut microbiota”(腸道菌群)和“hepatocellular carcinoma”或“l(fā)iver cancer”，搜索最近20年大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果，經(jīng)分析、研究后發(fā)現(xiàn)：腸道菌群失調(diào)與肝癌的發(fā)生相關(guān)，其中的機(jī)制與腸-肝軸相關(guān)。有研究者[27]發(fā)現(xiàn)在小鼠肝癌模型中，腸道菌群的異常改變可提高脫氧膽酸(DCA)水平，DCA通過腸肝循環(huán)引起肝星狀細(xì)胞(HSCs)衰老相關(guān)分泌表型出現(xiàn)，而HSCs又在肝臟分泌各種炎癥和腫瘤促進(jìn)因子，從而促進(jìn)小鼠在暴露于化學(xué)致癌物后發(fā)生肝癌；且發(fā)現(xiàn)調(diào)整腸道菌群、阻斷DCA的產(chǎn)生可抑制肝癌發(fā)生，這從正反兩方面驗(yàn)證了腸道菌群正常與否對(duì)肝癌的作用。

腸道黏膜屏障及機(jī)體免疫系統(tǒng)屬“正”，腸道菌群失調(diào)屬“邪”，正邪相克，兩者之間相互對(duì)立、相互抑制。腸道菌群失調(diào)時(shí)因邪對(duì)正具有抑制作用，可致免疫系統(tǒng)遭到破壞、腸道黏膜屏障受損，此為“邪克正”，導(dǎo)致正氣受損、邪氣更盛，從而影響機(jī)體正氣的衛(wèi)外、防御、抗邪等功能，使得內(nèi)外邪氣可乘虛而入。腸道菌群失調(diào)時(shí)，有害菌相對(duì)增多而有益菌相對(duì)減少，導(dǎo)致LPS等不良代謝產(chǎn)物大量堆積，LPS可通過受損的腸道黏膜進(jìn)入外周循環(huán),通過腸-肝軸經(jīng)門靜脈血液到達(dá)肝臟組織[28-29]，此為邪氣乘正氣不足之時(shí)而侵襲機(jī)體其他部位。之后，LPS到達(dá)肝臟組織后與肝臟組織內(nèi)TLR-4相結(jié)合使炎癥途徑被激活，上調(diào)促炎因子的表達(dá)，從而促進(jìn)肝臟炎癥、損傷及纖維化的進(jìn)展并不斷惡化[30]，進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，最終可爆發(fā)癌變。從腸道菌群失調(diào)、肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展到肝纖維化、肝硬化直至肝癌的爆發(fā)，是體內(nèi)不同時(shí)期、不同階段邪氣不斷進(jìn)展、正邪失衡加劇的具體表現(xiàn)。機(jī)體正邪失衡的狀況若得不到糾正便會(huì)進(jìn)一步發(fā)展和惡化，使邪氣愈盛而正氣愈衰，邪盛正衰的狀況進(jìn)一步加劇，直至導(dǎo)致難以逆轉(zhuǎn)的結(jié)果。反之，若能在癌變之前，尤其是疾病發(fā)生初期加以干預(yù)，采取各種方式扶正祛邪以糾正正邪失衡的局面，不僅可及時(shí)遏制疾病的發(fā)展和邪盛正衰的加劇，甚至可治愈疾病。

5.2肝癌的發(fā)生可反向?qū)е履c道菌群失調(diào) 肝癌的發(fā)生也可反向加重腸道菌群的紊亂與失調(diào)，兩者相互作用。肝癌者常有門靜脈高壓和肝功能異常，一方面，門靜脈高壓會(huì)損傷腸道黏膜；另一方面，肝功能異常不僅使膽汁酸合成大大減少、膽汁酸對(duì)腸道內(nèi)致病菌有害菌的抑制能力進(jìn)一步降低,還會(huì)減弱肝臟Kupffer Cells對(duì)門靜脈系統(tǒng)內(nèi)細(xì)菌等有害物質(zhì)的清除能力，從而易導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥產(chǎn)生；在以上因素共同作用下導(dǎo)致菌群移位加劇、腸道菌群進(jìn)一步失調(diào)，陷入惡性循環(huán)[16，31-32]。

辛海榮等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與肝癌的發(fā)生具有相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肝癌組致病菌多于正常組，而有益菌卻少于正常組，經(jīng)分析可知，肝癌患者腸道菌群失調(diào)和肝癌所致肝臟損傷有關(guān)，因肝臟受損而導(dǎo)致其清除有害物質(zhì)的功能受限，腸道菌群穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化，因而使腸道菌群進(jìn)一步失調(diào)。李科志等[34]通過分析對(duì)比不同組的菌群變化及臨床特征后發(fā)現(xiàn)：腸道菌群失調(diào)程度與肝癌患者肝功能Child-Pugh等級(jí)正相關(guān)，分級(jí)越高(即肝臟功能越差)，相對(duì)應(yīng)的腸道菌群失調(diào)程度越重；這也證實(shí)了腸道菌群隨著肝癌病情的發(fā)展而進(jìn)一步紊亂、失調(diào)。張翔[35]經(jīng)實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)腸道菌群的物種多樣性與肝癌疾病狀態(tài)兩者負(fù)相關(guān)；Alpha多樣性分析結(jié)果顯示：在腸道菌群物種多樣性方面，肝癌患者低于健康人群，而肝癌術(shù)后則高于肝癌術(shù)前及術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)、且菌群結(jié)構(gòu)也有所改善，接近于健康人群；但肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)者則再次降低,和術(shù)前荷瘤時(shí)相近；可知肝癌疾病狀態(tài)越重則腸道菌群物種多樣性越低，即腸道菌群失調(diào)更甚，證明肝癌的發(fā)展促進(jìn)了腸道菌群的進(jìn)一步紊亂。梁素妨[36]通過對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，肝癌患者易于出現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的情況，而正常人則不易發(fā)生，這從側(cè)面顯示了肝癌對(duì)腸道菌群失調(diào)的促進(jìn)作用。以上均揭示了肝癌促進(jìn)作用，這也表明兩者之間具有密切關(guān)聯(lián)。

肝癌的發(fā)生不僅是肝臟正邪嚴(yán)重失衡的表現(xiàn)，也是機(jī)體全身正邪顯著失衡的體現(xiàn)。從中醫(yī)正邪理論來看，肝癌患者往往屬于邪盛正虛之證候，邪毒亢盛而正氣虛弱。肝癌患者因自身正氣虛弱而防御、抗邪能力大大降低，但痰瘀濕毒等邪氣卻亢盛肆虐于內(nèi)，因正邪力量懸殊，故邪氣往往占據(jù)上風(fēng)，加劇了機(jī)體失衡的情況。肝癌對(duì)腸道菌群失調(diào)的促進(jìn)作用可分兩個(gè)方面探究。一方面，與外界邪氣有關(guān)，相對(duì)于正氣充足的常人而言，肝癌者因正虛更易受外界邪氣侵入，當(dāng)外界病菌等邪毒侵襲腸道則易發(fā)生腸道菌群失調(diào)的情況；另一方面，與內(nèi)生之邪毒有關(guān)，肝癌屬于長(zhǎng)期、慢性發(fā)展的疾病，人體體內(nèi)邪毒盤踞日久而壅盛，不僅影響肝臟清除有害物質(zhì)的功能，邪壅腸道還可阻滯正常氣機(jī)，從而使邪氣更甚、正氣更衰，加劇腸道失衡的情況，擾亂腸道菌群，使其失調(diào)更甚、陷入惡性循環(huán)?？梢?，肝癌的發(fā)生也可反向?qū)е履c道菌群的失調(diào)，兩者之間相互關(guān)聯(lián)、相互促進(jìn)。

6 正邪理論對(duì)調(diào)控腸道菌群以防治肝癌的指導(dǎo)性

腸道菌群與肝癌兩者之間的相關(guān)性啟示我們可以從腸道菌群入手來干預(yù)肝癌的防治，以起到四兩撥千斤的效果。調(diào)控腸道菌群有助于肝癌的防治。研究表明[37]，調(diào)控腸道菌群、改善其失調(diào)的狀況可抑制肝癌發(fā)生發(fā)展、改善肝功能，有助于肝癌的防治。此外，正邪理論對(duì)于調(diào)控腸道菌群以防治肝癌具有很強(qiáng)的指導(dǎo)性和現(xiàn)實(shí)意義。

6.1以補(bǔ)氣為旨，以復(fù)正為綱 調(diào)控腸道菌群以防治肝癌的根本在于補(bǔ)氣復(fù)正。補(bǔ)氣指補(bǔ)益機(jī)體正氣以扶正，復(fù)正指和其不和以使邪氣復(fù)正，以補(bǔ)氣為旨，以復(fù)正為綱，不僅可發(fā)揮對(duì)肝癌的治療作用，還可起到延緩肝臟疾病進(jìn)展、預(yù)防肝癌發(fā)生的正向調(diào)節(jié)作用。正氣虧虛當(dāng)以補(bǔ)益機(jī)體正氣為主，其中包括補(bǔ)益五臟六腑之氣，尤以補(bǔ)益脾氣為要，因脾為后天之本、氣血生化之源，脾氣健運(yùn)則精微化生充足，氣血充盛，臟腑組織得以充養(yǎng)。和其不和包括調(diào)整一切失和的事物及現(xiàn)象，以使機(jī)體恢復(fù)正常、達(dá)到健康平和的狀態(tài)。和其不和以使邪氣復(fù)正，如氣逆氣滯為邪,當(dāng)降逆、行氣以復(fù)正；瘀血為邪，當(dāng)化瘀、恢復(fù)血液正常運(yùn)行以復(fù)正；痰凝為邪,當(dāng)化痰、使津液正常運(yùn)行以復(fù)正；故有“病痰飲者,當(dāng)以溫藥和之”之言。復(fù)正并非僅用于肝癌發(fā)生之后，在疾病尚未發(fā)生時(shí)就可通過和其不和來使邪氣復(fù)正以預(yù)防肝癌的發(fā)生。肝復(fù)方中以黨參、黃芪為君藥補(bǔ)氣健脾，茯苓、陳皮理氣健脾化濕，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)、三七活血化瘀、重樓與半枝蓮清熱解毒，諸藥配伍，既可補(bǔ)益脾氣以扶正，又可“和其不和”以使邪氣復(fù)正；劉珍等[38]發(fā)現(xiàn)該方防治肝癌的作用與其補(bǔ)氣復(fù)正、改善腸道菌群以使菌群恢復(fù)正常(復(fù)正)有關(guān)。此外，Li等[39]通過益生菌來干預(yù)小鼠肝癌模型后發(fā)現(xiàn)，益生菌可以有效改善小鼠腸道菌群的組成和功能(復(fù)正)，減緩腫瘤生長(zhǎng)，起到抑制肝癌的作用。張會(huì)祿[25]發(fā)現(xiàn)使用益生菌來調(diào)節(jié)菌群失調(diào)(復(fù)正)可預(yù)防及抑制肝癌的發(fā)生。總的來說，補(bǔ)氣復(fù)正可通過改善腸道菌群失調(diào)的狀況以調(diào)整正邪失衡的不利局面，達(dá)到預(yù)防肝癌的發(fā)生、減緩肝癌的進(jìn)展和促進(jìn)肝癌的治療及轉(zhuǎn)歸的目的。

6.2以調(diào)暢氣機(jī)為關(guān)鍵 氣機(jī)失調(diào)當(dāng)以調(diào)理氣機(jī)為要，調(diào)控腸道菌群以防治肝癌離不開氣機(jī)的調(diào)暢。氣機(jī)失調(diào)包括氣逆、氣滯、氣郁、氣脫等。其中，氣逆當(dāng)以降逆為要，氣滯當(dāng)以行氣為先，氣脫當(dāng)以固脫為要，氣郁當(dāng)以解郁為宗。氣機(jī)失調(diào)具有多種表現(xiàn)形式，當(dāng)具體問題具體分析、對(duì)癥施治。肝失疏泄(肝氣郁結(jié)不舒或肝氣上逆)也可導(dǎo)致氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，故調(diào)暢氣機(jī)須疏肝理氣以恢復(fù)肝臟正常的疏泄功能。肝疏泄功能正常，氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)，經(jīng)絡(luò)通利，則臟腑組織的功能正常。采取不同方法以調(diào)理氣機(jī)、改善氣機(jī)失調(diào)而使氣機(jī)調(diào)暢、恢復(fù)協(xié)調(diào)平衡及正常運(yùn)行，有利于調(diào)控腸道菌群，使其恢復(fù)正常以起到防治肝癌的作用。故調(diào)控腸道菌群以防治肝癌的關(guān)鍵就在于調(diào)暢氣機(jī)。扶正祛邪湯在扶正藥的基礎(chǔ)上配伍以郁金、柴胡等佐使藥以疏肝理氣調(diào)暢氣機(jī)，全方諸藥合用可調(diào)節(jié)、改善腸道菌群，進(jìn)而發(fā)揮改善肝癌模型大鼠肝損傷、恢復(fù)肝功能的作用[40]，這與疏肝理氣藥的應(yīng)用是分不開的。

6.3兼以祛除痰瘀濕毒 肝癌的防治當(dāng)以扶正為本、祛邪為標(biāo)，扶正祛邪兼施方能取得邪去正安的功效，故祛邪在防治肝癌的過程中不可或缺，其中主要是祛除痰瘀濕毒之邪，具體方法包括燥濕化痰、活血化瘀、清熱解毒等。腸道菌群失調(diào)所致脂多糖等內(nèi)毒素、不良代謝產(chǎn)物大量堆積，各種不良代謝產(chǎn)物屬于中醫(yī)痰瘀濕毒邪氣的范疇，需及時(shí)祛除以促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)正常、達(dá)到有效治療肝癌的目的。三物白散作為溫下通腑的代表方，由貝母、桔梗、巴豆三藥組成，具有祛痰散結(jié)逐水通下之效?！傲酝橛谩?，該方通過祛除痰瘀濕毒之邪以暢通腸腑，腸腑通暢可進(jìn)一步祛除病邪、恢復(fù)正氣，利于疾病的轉(zhuǎn)歸，這與現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)三物白散可通過改善肝癌小鼠腸道菌群，最終發(fā)揮正向調(diào)節(jié)肝癌免疫應(yīng)答的作用[41]有相通之處。

7 小 結(jié)

正邪理論認(rèn)為正邪關(guān)系失衡可導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腸道菌群失衡可致病的觀點(diǎn)遙相呼應(yīng)。本文從中醫(yī)正邪理論出發(fā)來探討腸道菌群失調(diào)與肝癌之間的關(guān)聯(lián)：腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生發(fā)展，肝癌的發(fā)生又可反向?qū)е履c道菌群進(jìn)一步失調(diào)；同時(shí)，探討及論述了調(diào)控腸道菌群可有助于肝癌的防治。這不僅為肝癌的臨床防治提供了新思路，也使中西醫(yī)交融以豐富和發(fā)展中醫(yī)學(xué)。我國(guó)肝癌的發(fā)病率和病死率長(zhǎng)期居高不下，但其防治措施卻相對(duì)局限，亟待進(jìn)一步完善。結(jié)合近年來關(guān)于腸道菌群失調(diào)和肝癌兩者相關(guān)研究所取得的成果，進(jìn)一步探討兩者的相關(guān)性，可有助于探索如何通過腸道菌群來干預(yù)肝癌的發(fā)生發(fā)展，這有利于指導(dǎo)和完善臨床上對(duì)于肝癌的預(yù)防及治療。陳曉輝等[42]探討了腸道菌群對(duì)腫瘤的防治作用，田婷婷等[43]從菌論治結(jié)直腸癌，均啟示我們，或許未來臨床上防治肝癌可主要從腸道菌群入手，或者把其作為一種輔助治療的手段，以降低肝癌的發(fā)病率、提高療效、減輕不良反應(yīng)等。調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)可以從增加益生菌、抑制有害菌著手，根據(jù)正邪理論，益生菌可歸屬于機(jī)體“正氣”范疇，有害菌致病菌等可歸屬于機(jī)體“邪氣”范疇，增加益生菌即“扶正”，抑制有害菌即為“祛邪”，扶正祛邪以使腸道菌群恢復(fù)正常[44]，有助于發(fā)揮防治肝癌的作用，造福于患者。但目前對(duì)腸道菌群失調(diào)與肝癌的相關(guān)研究還不夠深入，期待廣大科研工作者更加深入的探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。