盧立男，劉丹，劉冰熔

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是受遺傳、環(huán)境和腸道微生物群影響的具有多因素病因的異質(zhì)性疾病，病因暫不明確，可累及胃腸道的任何部位，常導(dǎo)致狹窄、膿腫或瘺管等進(jìn)行性并發(fā)癥。大量研究證實(shí)與僅獲得臨床緩解相比，獲得內(nèi)鏡下黏膜愈合可減少近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，改善CD病程和預(yù)后。2021年國際炎癥性腸病研究組織發(fā)布的STRIDE－Ⅱ共識(shí)再次強(qiáng)調(diào)了內(nèi)鏡下黏膜愈合作為治療炎癥性腸病的關(guān)鍵長(zhǎng)期目標(biāo)［1］。經(jīng)臨床觀察，內(nèi)鏡下回結(jié)腸各段對(duì)同一藥物的反應(yīng)不同步。最近發(fā)表的Versify試驗(yàn)是一項(xiàng)評(píng)估使用維得利珠單抗治療CD的內(nèi)鏡緩解情況的開放性研究，顯示內(nèi)鏡下CD病變的位置可能影響CD患者的內(nèi)鏡黏膜愈合率［2］。以英夫利昔單抗（infliximab，IFX）為代表的抗腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）藥物被批準(zhǔn)用于中、重度CD誘導(dǎo)及維持緩解多年，在降低手術(shù)率、減少CD復(fù)發(fā)方面顯示出良好的療效［3］。然而，關(guān)于其在回結(jié)腸不同節(jié)段（即末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸、直腸）誘導(dǎo)及維持黏膜愈合的療效尚不清楚。明確CD患者回結(jié)腸不同腸段對(duì)IFX的不同反應(yīng)有助于指導(dǎo)臨床治療，本研究回顧性分析了接受抗TNF－α治療的CD患者，探討接受治療3個(gè)月及12個(gè)月后回結(jié)腸各節(jié)段黏膜愈合情況。

1 資料和對(duì)象

1.1 一般資料回顧性收集2018年10月至2021年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受抗TNF－α治療的34例中、重度CD患者。資料收集過程如圖1所示。所有患者在基線腸鏡檢查時(shí)均可見潰瘍。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①由相關(guān)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理等證據(jù)支持診斷為CD［4］；②規(guī)范接受抗TNF－α藥物（包括IFX或阿達(dá)木單抗）治療1 a以上，用法遵循《抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體治療炎癥性腸病專家共識(shí)（2017）》［5］；③資料完整，接受抗TNF－α藥物治療前及治療后第3個(gè)月和第12個(gè)月均進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查、結(jié)腸鏡檢查。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①腸道病變?yōu)楠M窄或穿透性；②有回結(jié)腸切除或回腸吻合術(shù)病史；③抗TNF－α治療期間罹患感染性疾病或出現(xiàn)腸道狹窄、穿孔、梗阻等并發(fā)癥；④任一階段內(nèi)鏡檢查缺失；⑤接受抗TNF－α治療期間對(duì)IFX或阿達(dá)木單抗誘導(dǎo)治療無應(yīng)答或維持治療期間繼發(fā)性失應(yīng)答。

圖1 CD患者篩選示意圖

1.2 觀察指標(biāo)（1）基線資料：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、吸煙狀況、病變部位、應(yīng)用生物制劑種類。（2）比較治療前、治療3個(gè)月及12個(gè)月時(shí)炎癥指標(biāo)變化，包括C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率。（3）內(nèi)鏡下表現(xiàn)：治療前、治療后第3、12個(gè)月各回結(jié)腸段（末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸、直腸）的內(nèi)鏡下黏膜愈合情況。黏膜愈合定義為先前被確定為結(jié)腸或回腸的至少1個(gè)區(qū)段有潰瘍的患者，在后續(xù)內(nèi)鏡檢查中所有區(qū)段均無黏膜潰瘍（包括阿弗他潰瘍）。

1.3 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件行數(shù)據(jù)處理。定量資料呈正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；偏態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Friedman檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。定性資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）表示；二分類重復(fù)測(cè)量資料用率及其95% CI表示，采用廣義估計(jì)方程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料應(yīng)用抗TNF－α藥物治療的34例CD患者中男26例（76.5%），年齡（32.5±12.0）歲。應(yīng)用抗TNF－α治療前BMI為（21.1±2.9）kg·m－2，病程為24.0（12.8，36.0）個(gè)月，有吸煙史2例（5.9%）。根據(jù)蒙特利爾分類，疾病部位以回結(jié)腸病變型 為 主，共 26 例（76.5%），回 腸 型 有 8 例（23.5%），無單純結(jié)腸病變型。接受生物制劑治療類型以IFX單藥治療為主，有24例（70.6%）；IFX合用硫唑嘌呤者其次，有6例（17.6%）；IFX合用糖皮質(zhì)激素者和單獨(dú)應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療者各有2例（5.9%）。

2.2 炎癥指標(biāo)評(píng)估采用Friedman檢驗(yàn)，比較治療前、治療3個(gè)月和治療12個(gè)月時(shí)34例CD患者接受抗TNF－α治療的CRP水平顯示總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。采用Bonferroni法校正顯著性水平后進(jìn)行兩兩比較結(jié)果顯示，34例CD患者接受抗TNF－α治療3個(gè)月、12個(gè)月較治療前CRP降低（P＜0.05），治療12個(gè)月與3個(gè)月相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。34例抗TNF－α治療患者治療前、治療3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)紅細(xì)胞沉降率總體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中治療3個(gè)月、12個(gè)月與治療前相比紅細(xì)胞沉降率下降（P＜0.05），治療12個(gè)月與3個(gè)月相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 治療前、治療3個(gè)月、治療12個(gè)月的炎癥指標(biāo)［M（P25，P75）］

2.3 內(nèi)鏡下黏膜愈合情況廣義估計(jì)方程整體檢驗(yàn)（表2）和參數(shù)估計(jì)結(jié)果（表3）顯示，不同部位及不同時(shí)間點(diǎn)的CD病變黏膜愈合率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。除末端回腸外，結(jié)腸各部位不同時(shí)間點(diǎn)總體黏膜愈合率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余回結(jié)腸段黏膜愈合率較治療前無明顯變化（P＞0.05）。橫結(jié)腸及升結(jié)腸的黏膜愈合情況優(yōu)于其他回結(jié)腸段。治療3個(gè)月時(shí)，50.0%（13／26）的橫結(jié)腸和35.7%（10／28）的升結(jié)腸節(jié)段實(shí)現(xiàn)黏膜愈合，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療12個(gè)月時(shí)，84.6%（22／26）的橫結(jié)腸和67.9%（19／28）的升結(jié)腸、32.0%（8／25）降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸、28.0%（7／25）直腸病變實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下黏膜愈合，與治療前及治療3個(gè)月相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同部位CD病變經(jīng)抗TNF－α藥物治療前及誘導(dǎo)黏膜愈合后圖像見圖2。

表2 治療前、治療3個(gè)月、治療12個(gè)月不同部位黏膜病變愈合率及95% CI

表3 廣義估計(jì)方程參數(shù)估計(jì)結(jié)果

圖2 抗腫瘤壞死因子（TNF）治療前及誘導(dǎo)黏膜愈合后克羅恩?。–D）病變內(nèi)鏡圖像

3 討論

隨著對(duì)CD病因和發(fā)病機(jī)制研究的深入，不同部位CD表現(xiàn)出越來越多的差異。CD遺傳易感性分析顯示，疾病位置是CD疾病的一個(gè)內(nèi)在方面，部分由遺傳決定，并且是疾病行為隨時(shí)間變化的主要驅(qū)動(dòng)因素，如NOD2對(duì)疾病行為的影響完全是由其與疾病部位的關(guān)聯(lián)驅(qū)動(dòng)的［6］。腸道微生態(tài)在CD發(fā)病中起關(guān)鍵作用，對(duì)腸道不同節(jié)段的微生物區(qū)系進(jìn)行分析顯示盲腸微生物群比空腸和回腸復(fù)雜，直腸及乙狀結(jié)腸微生物群落種類更多，每個(gè)區(qū)域的微生物群組成存在差異［7］。同樣，回腸和結(jié)腸CD潰瘍邊緣的蛋白質(zhì)組學(xué)分析也顯示出不同的病理生理過程［8］。CD可累及胃腸道的各個(gè)位置，不同位置疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥的表現(xiàn)不同［9］?，F(xiàn)有的CD蒙特利爾表型分類法根據(jù)病變累及部位不同將CD大致分為累及回腸末段型、結(jié)腸型、回結(jié)腸型、上消化道型，這一分類顯然不能滿足目前CD危險(xiǎn)分層的需求。已有證明經(jīng)抗TNF－α治療后，小腸CD潰瘍比回結(jié)腸CD潰瘍更難愈合，但是目前對(duì)于抗TNF－α治療對(duì)回結(jié)腸不同節(jié)段的改善作用了解仍有限［10］。

本研究統(tǒng)計(jì)了抗TNF－α誘導(dǎo)和維持治療后，34例CD患者各個(gè)回結(jié)腸段的黏膜病變和黏膜病變愈合情況，結(jié)果顯示，不同回結(jié)腸段病變對(duì)抗TNF－α治療的反應(yīng)不同，總體結(jié)腸段改善優(yōu)于回腸段。與治療前相比，接受抗TNF－α誘導(dǎo)治療3個(gè)月后有35.7%的升結(jié)腸段及50.0%的橫結(jié)腸段CD病變黏膜愈合，維持治療12個(gè)月后只有末端回腸與治療前相比黏膜愈合無明顯改善。這可能受到抗TNF－α藥物誘導(dǎo)腸道炎癥消退機(jī)制的影響。本研究結(jié)果與其他研究結(jié)論存在差異。在Versify試驗(yàn)中，接受維得利珠單抗治療52周后，橫結(jié)腸CD內(nèi)鏡緩解率最高，其次為降結(jié)腸、直腸、升結(jié)腸，末端回腸最低［2］。不同部位的CD病變對(duì)同一藥物的反應(yīng)存在差異，不同藥物對(duì)CD各節(jié)段誘導(dǎo)及維持緩解的反應(yīng)不同。TAILORIX研究對(duì)122例病程較短、生物幼稚的CD患者內(nèi)鏡緩解相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行無反應(yīng)者歸因分析，12周時(shí)內(nèi)鏡愈合與CD在基線內(nèi)鏡下的位置、性別、腸外CD表現(xiàn)以及基線時(shí)有無潰瘍性狹窄相關(guān)，到第54周時(shí)內(nèi)鏡愈合僅與基線內(nèi)鏡下的CD位置相關(guān)［11］。這表明無論作用機(jī)制如何，疾病部位都會(huì)影響CD內(nèi)鏡檢查結(jié)果［12－13］。這一發(fā)現(xiàn)提供了根據(jù)特定的受累部位調(diào)整治療抗TNF－α策略以增強(qiáng)反應(yīng)的可能性。遠(yuǎn)端和近端回結(jié)腸區(qū)域的愈合不一致也意味著所有節(jié)段的結(jié)腸鏡檢查對(duì)于全面評(píng)估疾病活動(dòng)性是重要的，遠(yuǎn)端結(jié)腸黏膜愈合不能代表近端回結(jié)腸黏膜愈合情況。本研究排除了狹窄及穿透性CD，因狹窄性及穿透性病變是影響CD黏膜愈合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，常需要手術(shù)等單獨(dú)的治療策略，會(huì)對(duì)病變部位這一變量產(chǎn)生較大的干擾，影響探討病變位置這一變量對(duì)抗TNF－α治療CD結(jié)果的準(zhǔn)確性。

生物制劑開創(chuàng)了CD靶向治療的新時(shí)代，其良好的抗炎作用能夠誘導(dǎo)患者獲得臨床癥狀、生物化學(xué)指標(biāo)的好轉(zhuǎn)及黏膜緩解愈合，改善CD自然病程及患者預(yù)后。隨著生物制劑種類的增多，可用于CD治療的選擇增加，按照部位對(duì)CD進(jìn)行分型可以對(duì)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高、預(yù)后較差的患者進(jìn)行分層，以此篩選出能夠早期從生物制劑（或聯(lián)合治療）中受益的患者，也可以針對(duì)不同部位CD選擇最佳藥物治療方案或藥物排序，這也對(duì)CD的診斷和評(píng)估提出了更高的要求［14］。

綜上所述，回結(jié)腸不同腸段CD病變對(duì)抗TNF－α治療的反應(yīng)不同，結(jié)腸段總體黏膜愈合情況優(yōu)于末端回腸，橫結(jié)腸和升結(jié)腸的黏膜愈合率最高。不同回結(jié)腸段黏膜愈合率的差異有助于對(duì)CD患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，實(shí)現(xiàn)生物制劑的個(gè)體化治療。病變部位對(duì)抗TNF－α藥物治療CD黏膜愈合的影響需要前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。