史華慧，羅璨，顧中盛

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

骨髓抑制為化學(xué)治療（簡稱化療）藥物常見副作用，以粒細胞為主的白細胞數(shù)量會持續(xù)下降，其減少程度及持續(xù)時間影響化療藥物的療效，重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）及重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（rhGM-CSF）是治療、預(yù)防腫瘤放化療引起的中性粒細胞減少的有效藥物［1］。rhG-CSF臨床應(yīng)用廣泛，美國臨床腫瘤協(xié)會關(guān)于其運用有較全面的推薦意見［2］，而rhGM-CSF用于升白細胞的報道較少。隨著新劑型的研制，長效聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）的應(yīng)用逐漸增多，為規(guī)范其使用，中國推出了相關(guān)指南［3］。本研究中統(tǒng)計了南京地區(qū)48家醫(yī)院這3種藥品的使用情況，分析其經(jīng)濟學(xué)合理性，為醫(yī)療機構(gòu)合理選取藥品及規(guī)格提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于江蘇省醫(yī)藥情報研究所提供的南京地區(qū)48家醫(yī)院2018年至2020年的采購數(shù)據(jù)，包括rhG-CSF，rhGM-CSF，PEG-rhG-CSF的使用規(guī)格、銷售量、銷售金額等。

1.2 方法

采用Excel軟件匯總、分析數(shù)據(jù)，計算各品種的用藥頻度（DDDs）、限定日費用（DDC）、排序比。

2 結(jié)果

2.1 銷售總量

rhGM-CSF自2018后銷量稍有下降，rhG-CSF銷量最大；PEG-rhG-CSF 2019年增幅較大，2020年明顯放緩。詳見圖1。

圖1 3種藥品2018年至2020年的銷售量統(tǒng)計Fig.1 Statistics of sale quantity of three kinds of drugs from 2018 to 2020

2.2 使用頻度

rhG-CSF共有6種規(guī)格，rhGM-CSF共有5種規(guī)格，PEG-rhG-CSF共有2種規(guī)格。2018年至2020年，規(guī)格為3 mg的PEG-rhG-CSF的DDDs居首位，規(guī)格為6 mg的逐年增加，2020年排名第2；規(guī)格為300，100，250 μg的rhG-CSF居前五；但rhGM-CSF總DDDs低于rhG-CSF。詳見表1。

表1 3種藥品2018年至2020年的DDDs及排序Tab.1 DDDs and their orders of three kinds of drugs from 2018 to 2020

2.3 排序比

排序比［用藥金額排序（B）/其DDDs排序（A）］反映用藥同步性，比值越接近1，代表同步性越好，則越具有較好的經(jīng)濟效益和社會效益。2018年至2020年，3種藥品排序比均較穩(wěn)定，總體同步性較好。其中，PEGrhG-CSF和rhGM-CSF同步性較高。規(guī)格為300 μg rhG-CSF的比值均較高（1.33～1.50），說明該規(guī)格使用人數(shù)多，用藥金額較低；規(guī)格為100 μg均低于1，說明該規(guī)格使用人數(shù)少，用藥金額較高。詳見表2。

表2 3種藥品2018年至2020年的排序比Tab.2 B/A ratio of three kinds of drugs from 2018 to 2020

2.4 DDC

2018年至2020年，3種藥品的DDC整體均有下降，其中6 mg的PEG-rhG-CSF降幅最大，但DDDs逐年上升；規(guī)格為50 μg的rhGM-CSF DDC較高，DDDs較低。詳見表3。

表3 3種藥品2018年至2020年的DDC及排序Tab.3 DDC and their orders of three kinds of drugs from 2018 to 2020

3 討論

3.1 3種藥品的適應(yīng)證及作用機制

rhG-CSF由DNA重組技術(shù)制備，由大腸埃希菌產(chǎn)生，是調(diào)節(jié)骨髓中粒系造血的主要細胞因子，可與靶細胞膜受體結(jié)合，作用于造血干/祖細胞，刺激粒系單核系祖細胞的增殖、分化，同時激活終末細胞，目前主要有非糖基化rhG-CSF（如非格司亭）、糖基化粒細胞集落刺激因子（G-CSF，如來格司亭）和G-CSF的突變基因產(chǎn)物（如那托司亭）等短效制劑，臨床療效好，且安全性較高［4］，但短效制劑半衰期短，需反復(fù)多次給藥，易產(chǎn)生耐藥性及免疫排斥等藥品不良反應(yīng)。故用于治療中性粒細胞減少癥的用量為2～5 μg/kg［1］。

rhGM-CSF由酵母或大腸埃希菌產(chǎn)生，作用于造血祖細胞，促進其增殖和分化，其重要作用是刺激粒細胞、單核巨噬細胞成熟，促進成熟細胞向外周血釋放，并能促進巨噬細胞及嗜酸性粒細胞的多種功能，用于治療白細胞或粒細胞減少癥的用量為5～10 μg/kg［1］，其升白細胞療效確切，但其藥品不良反應(yīng)可能較rhG-CSF多［5］。近年來，在外傷修復(fù)方面應(yīng)用的報道逐漸增多［6］。

PEG-rhG-CSF是 通 過PEG修飾rhG-CSF的位點，而起到延長藥物體內(nèi)的半衰期和降低蛋白的免疫原性，以及改善藥物的溶解性等作用。與傳統(tǒng)制劑相比，作用時間更長，生物穩(wěn)定性也更強。rhG-CSF主要通過腎小球濾過清除，而PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細胞胞吞作用清除，血漿清除率與中性粒細胞計數(shù)直接相關(guān)。近年來，長效制劑應(yīng)用的報道逐漸增多［7-9］，石遠凱等［10］關(guān)于PEG-rhG-CSF多中心上市后的臨床研究也表明其安全、有效。本研究結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF的增長率較快，用量為每次6 mg或12 mg［11］，3 mg和6 mg這2種規(guī)格的周期使用劑量尚有待研究［12-13］。

3.2 3種藥品的使用分析

rhG-CSF的規(guī)格較多，成人單次使用量多在250 μg以上。蔣婷等［14］的研究顯示，高劑量是治療化療后Ⅳ度粒細胞減少的最佳給藥劑量，與本研究中300 μg規(guī)格的rhG-CSF用量最多相符。使用其他規(guī)格時需要多支，影響治療依從性，造成不必要的浪費，有些小規(guī)格的制劑反而日均費用更高，故醫(yī)院在挑選藥品規(guī)格時可參考DDDs和DDC。

陳玉林等［15］的報道顯示，rhGM-CSF在臨床應(yīng)用的有效性與安全性均不如rhG-CSF，與本研究中rhGM-CSF總體使用量不及rhG-CSF的結(jié)論一致。此外，可能與單次用量較大及國內(nèi)的相關(guān)指南推薦少有關(guān)。由于rhGM-CSF還有其他方面的應(yīng)用，故該藥促進白細胞增長的用量要低于本次所統(tǒng)計的用量。

馬晶晶等［16］的研究顯示，盡管PEG-rhG-CSF 3 mg與6 mg規(guī)格的臨床療效相似，但3 mg的治療方案更經(jīng)濟，與本研究中3 mg規(guī)格的DDDs遠大于6 mg的結(jié)論一致。盡管PEG-rhG-CSF銷售單價較高，但其DDDs小，相較于短效制劑，日均費用反而不高。尤其是規(guī)格為6 mg的PEG-rhG-CSF的藥品單價從2018年的6 800元降至2019年的3 680元，2020年再次降為3 080元，醫(yī)?？貎r發(fā)揮了重要作用，同時也對其使用范圍加以限定，江蘇省基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄中對PEG-rhG-CSF的要求為限前次化療曾發(fā)生重度中性粒細胞減少合并發(fā)熱的患者使用。有報道支持預(yù)防性使用長效制劑，可能會獲得更大臨床效益［17-19］。臨床應(yīng)加大其用藥劑量、用藥時機及經(jīng)濟學(xué)相關(guān)研究的力度。

3.3 不足之處

南京地區(qū)PEG-rhG-CSF在2018年至2020年的DDDs顯著增加，表明其得到了臨床的認可。國家醫(yī)保談判使藥品單價和日均費用顯著降低，保障了患者的臨床所需。但同時臨床需嚴格把控適用范圍，確保臨床用藥的合理性。本研究中只是從DDDs、DDC、排序比方面分析3種藥品的用量，得出臨床選擇藥品的傾向性，未判斷各品種的具體用法用量，故無法判斷其臨床應(yīng)用合理性。