鄭盛弘 趙涵 李思晨 費(fèi)蘇鵬 張玉梅

程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）抑制劑是一組免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前已經(jīng)被美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等多種腫瘤[1]。PD-1 抑制劑的抗腫瘤活性是基于對(duì)PD-1 抑制，PD-1 是表達(dá)在調(diào)節(jié)和效應(yīng)性T 細(xì)胞上的受體，其作用是在被其循環(huán)配體激活時(shí)抑制T 細(xì)胞激活[2]。PD-1 受體被阻斷時(shí)，T 細(xì)胞可對(duì)任何易感組織（包括健康組織）發(fā)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列潛在的自身免疫樣不良事件，臨床稱為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）[3]。超過70%的PD-1 抑制劑治療患者可能發(fā)生irAEs，影像學(xué)檢查是腫瘤診斷、病情評(píng)估和預(yù)后判定的重要方式，也是臨床識(shí)別irAEs 的重要方式[4]。腹部irAEs 是Ⅲ～Ⅳ級(jí)irAEs最常見的部位，是導(dǎo)致患者停藥的最常見irAEs[5]。PD-1 抑制劑治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）的療效優(yōu)于常規(guī)化療，無(wú)論是作為一線治療還是二線治療，其無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率均高于化療[6]。本研究通過對(duì)納武單抗治療轉(zhuǎn)移性NSCLC 過程中患者腹部irAEs 的發(fā)生率及影像學(xué)特征，旨在為PD-1 抑制療法治療期管理提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月至2021 年6 月在金華市人民醫(yī)院接受納武單抗轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者作為進(jìn)行回顧性分析，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)病理證實(shí)為NSCLC，影像學(xué)明確存在轉(zhuǎn)移（包括肺內(nèi)轉(zhuǎn)移和肺外轉(zhuǎn)移）；②患者年齡＞18 歲；③一線或二線接受納武單抗治療；④患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①治療期間未行影像學(xué)檢查者；②既往接受過具有腫瘤免疫作用藥物治療者。共納入126 例，其中男性71 例、女性55 例；年齡31～74 歲，中位年齡61.00 歲。

1.2 方法 所有患者均接受納武單抗治療，劑量為3 mg/kg，每次60 min 輸注，每2 周1 次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可難受的毒性，治療期間每隔6 周進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)價(jià)，停藥后再次治療前影像仍作為評(píng)估irAEs 的重要標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均采用64 排螺旋CT 進(jìn)行掃描，所有影像學(xué)結(jié)果均由2 位放射科副主任醫(yī)師完成分析。使用5 分量表對(duì)irAEs 的可能性進(jìn)行評(píng)估：1 分表示絕對(duì)不是irAEs，2 分表示可能不是irAEs，3 分表示疑似irAEs，4 分表示可能是irAEs，5 分表示肯定是irAEs。irAEs 包括：①結(jié)腸炎/腸炎，包括廣泛結(jié)腸炎、局限于結(jié)腸憩室的節(jié)段性結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎、腸炎；②肝炎；③胰腺炎；④膽毒性；⑤腎炎；⑥腎上腺炎；⑦結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)；⑧胰腺萎縮；⑨腎上腺萎縮。對(duì)irAEs 評(píng)分≥3 分的患者由另外兩名腫瘤科副主任醫(yī)師和兩名放射科副主任醫(yī)師進(jìn)行復(fù)評(píng)，4 名評(píng)估者中有3 名評(píng)估irAEs 評(píng)分4 分或5 分，則診斷為irAEs 陽(yáng)性，最后一次隨訪成像時(shí)未發(fā)生irAEs 定義為irAEs陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腹部irAEs 發(fā)生率和特征 126 例患者中共發(fā)生irAEs 29 例，irAEs 發(fā)生率23.02%，其中彌漫性結(jié)腸炎18 例、局限于結(jié)腸憩室的節(jié)段性結(jié)腸炎3 例、小腸結(jié)腸炎2 例、腎上腺炎1 例、腸炎2 例、肝炎3 例，irAEs 發(fā)生時(shí)間5 d～6 個(gè)月，中位時(shí)間2.70 月；影像學(xué)確診后平均2.53 個(gè)月irAEs 消失。根據(jù)是否發(fā)生irAEs 將患者分為irAEs 組29 例和非irAEs 組97 例。兩組患者性別、年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern cooperative oncology group，ECOG）評(píng)分、組織學(xué)類型、吸煙史等一般資料見表1。

表1 irAEs和非irAEs組患者一般資料比較

由表1 可見，兩組性別、ECOG 評(píng)分、組織學(xué)類型、吸煙、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=0.50、0.07、0.43、0.06，Z=0.60，P均＞0.05）。

2.2 腸炎/結(jié)腸炎患者影像特征 25 例結(jié)腸炎患者發(fā)病時(shí)間5 d～6 個(gè)月，中位發(fā)病時(shí)間2.50 個(gè)月。在25 例患者中19 例出現(xiàn)腹瀉，其中7 例患者伴腹痛，15 例患者癥狀先于影像學(xué)表現(xiàn)，3 例患者影像學(xué)表現(xiàn)先于臨床表現(xiàn)，7 例患者無(wú)癥狀?；颊叩腃T 檢查腸系膜充血24 例，占96.00%；腸壁增厚21 例，占84.00%；黏膜增強(qiáng)16 例，占64.00%；結(jié)腸液體充盈15 例，占60%。納武單抗治療后腸炎患者影像表現(xiàn)見圖4。

圖4 納武單抗治療后腸炎患者影像表現(xiàn)

由圖4 A 和4 B 可見，多個(gè)小腸環(huán)和大腸壁增厚，黏膜增強(qiáng)，充滿液體的腸環(huán)和腸系膜充血。由圖4 C可見，正常的腸袢。

2.3 肝炎患者影像特征 3 例患者經(jīng)放射性檢查顯示存在irAEs 相關(guān)肝炎，其中1 例在納武單抗后1.60 個(gè)月，患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶143 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶106 U/L，CT 表現(xiàn)為不均勻的實(shí)質(zhì)強(qiáng)化伴低密度區(qū)、門脈周圍和膽囊水腫。1 例表現(xiàn)為不均勻?qū)嵸|(zhì)強(qiáng)化伴低密度區(qū)、門脈周圍和膽囊水腫，發(fā)生于用藥后2.10 個(gè)月，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶132 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶116 U/L；1 例患者出現(xiàn)門脈周圍水腫，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶245 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶106 U/L，發(fā)生于用藥后2.40 個(gè)月。納武單抗治療后肝炎患者影像表現(xiàn)見封三圖5。

圖5 納武單抗治療后肝炎患者影像表現(xiàn)

由圖5 A 可見，軸向?qū)Ρ仍鰪?qiáng)CT 圖像顯示不均勻?qū)嵸|(zhì)增強(qiáng)，低密度區(qū)和門靜脈周圍水腫；由圖5 B 可見，1 個(gè)月后CT 軸位增強(qiáng)掃描顯示肝炎消退。

2.4 腎上腺炎患者特征 1 例腎上腺炎通過PET/CT 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時(shí)間服藥后5.70 個(gè)月，表現(xiàn)為雙側(cè)脫氧葡萄糖陽(yáng)性腎上腺輕度增大，患者表現(xiàn)為疲勞、低血糖和輕度低鈉血癥。

3 討論

既往研究顯示，納武單抗治療的不同癌癥患者腹部irAEs 發(fā)生率為14%～18%，其中結(jié)腸炎/腸炎最常見，發(fā)生率為10%～13%。在一項(xiàng)評(píng)估PD-1抑制劑治療患者irAEs 的研究[7]顯示，使用納武單抗或彭布羅利珠單抗治療的患者中，僅觀察到4%的患者出現(xiàn)腹部irAEs[8]。本研究結(jié)果顯示，23.02%的納武單抗治療轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者出現(xiàn)明顯的irAEs，有無(wú)irAEs 的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征無(wú)顯著差異，放射性特征是診斷irAEs的主要方式。

本次研究中，腹部放射影像學(xué)上的irAEs 發(fā)生在治療開始后的中位時(shí)間2.70 個(gè)月，在影像學(xué)確診RIAE 后的2.53 個(gè)月后消失。這與納武單抗在NSCLC 患者中的試驗(yàn)結(jié)果一致，該研究顯示納武單抗治療NSCLC 的肝臟和胃腸道irAEs 發(fā)作和緩解的中位時(shí)間少于3 個(gè)月[9]。這種現(xiàn)象可能是由于PD-1抑制劑能夠產(chǎn)生強(qiáng)大的記憶T 細(xì)胞，即使在沒有持續(xù)治療的情況下，也可能導(dǎo)致任何易感組織發(fā)生持久的炎癥反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)irAEs 患者即使中止納武單抗治療，也應(yīng)進(jìn)行及時(shí)隨訪。

本次研究在25 例患者中觀察到腸炎/結(jié)腸炎，從開始使用納武單抗到發(fā)展為腸炎/結(jié)腸炎中位時(shí)間2.50 個(gè)月，與既往研究無(wú)顯著差異。結(jié)腸炎/腸炎最常見的CT表現(xiàn)是腸系膜充血和腸壁增厚，與PD-1相關(guān)irAEs的放射學(xué)特征研究報(bào)告相似[9]。既往研究顯示PD-1 相關(guān)性結(jié)腸炎/腸炎中通常觀察到泛結(jié)腸炎、輕度腸壁增厚和充滿液體的結(jié)腸[10]，這些征象在炎癥或感染性腸炎/結(jié)腸炎中不太常見，本次研究亦排除了感染性或炎性腸炎/腸炎的患者，以減少誤診。

本次研究中共3 例患者被確診為irAEs 相關(guān)肝炎，均表現(xiàn)為門脈周圍水腫，其中2 例表現(xiàn)為不均勻?qū)嵸|(zhì)強(qiáng)化，所有患者均有輕度肝功能受損。一項(xiàng)PD-1 抑制劑治療irAEs 的研究顯示，39 例影像學(xué)確診的irAEs 患者中2 例患者表現(xiàn)為肝炎，超聲表現(xiàn)為脂肪變性、淋巴結(jié)病、肝腫大、門脈周圍和膽囊水腫[11]。薈萃分析顯示，納武單抗治療的患者AST 或ALT 升高的發(fā)生率約為4%～5%[12]。本次研究肝炎發(fā)生率為2.38%，低于上述薈萃分析中AST 或ALT升高作為標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病率，可能是因?yàn)榕c根據(jù)ALT 和AST 水平升高的研究相比較，本研究根據(jù)CT 檢查結(jié)果定義肝炎更為嚴(yán)格，導(dǎo)致部分ALT 或AST 升高患者未納入研究。Mekki等[11]研究顯示，接受納武單抗治療的患者中，腎上腺炎發(fā)生率為3.3%。本研究觀察到腎上腺炎1 例，雙側(cè)FDG 陽(yáng)性，腎上腺輕度腫大。本研究未觀察到胰腺炎病例。Wang等[12]薈萃分析中，胰腺炎的發(fā)生率＜1%。在接受PD-1 抑制劑治療的患者中，有1%～2%的患者出現(xiàn)了免疫相關(guān)腎炎[13]，但本研究未觀察到胰腺炎和免疫相關(guān)腎炎。本研究中，7 例患者無(wú)臨床癥狀，這可能是因?yàn)楸狙芯繛榛仡櫺匝芯?，臨床癥狀可能未被及時(shí)記錄有關(guān)。對(duì)舒尼替尼治療癌癥患者的研究顯示，胰腺嚴(yán)重萎縮患者、偶發(fā)性肺栓塞及脂肪吸收不良等并發(fā)癥患者也有類似的無(wú)癥狀表現(xiàn)[14]。對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧性研究，irAEs 的報(bào)告存在明顯異質(zhì)性，這表明即使在臨床實(shí)踐中，irAEs 也有可能被低估[15]。因此，本次研究無(wú)法確定7 例患者確實(shí)無(wú)癥狀，還是臨床癥狀未被記錄，irAEs 臨床癥狀表現(xiàn)尚需要納入更多病例的前瞻性研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，在接受納武單抗治療的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，irAEs發(fā)生率為23.02%，鑒于PD-1抑制劑在臨床中應(yīng)用越了越廣泛，了解irAEs的發(fā)生率和影像學(xué)特征有助于為PD-1治療期管理提供幫助。