陳巧，孫潔，李竹青，陳欣，盧成志

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津 300192；2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；3.天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300192）

LCZ696 由腦啡肽酶抑制劑（沙庫巴曲）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（纈沙坦）兩種成分等比例構(gòu)成，是目前唯一被證明比經(jīng)典的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療心力衰竭（心衰）更有效的突破性新藥[1]。SWEDEHEART 研究[2]發(fā)現(xiàn)，心肌梗死（MI）后出現(xiàn)心衰的患者占13%～32%，隨后因心衰加重再住院或死亡率達(dá)17.4%。LCZ696 在MI 后心衰中的有效作用已得到研究支持[3-4]，但心衰的持續(xù)時(shí)間是否改變LCZ696 的有益影響尚不清楚。LCZ696在PARADIGM-HF 研 究[5]、TRANSITION 研 究[6]、PIONEER-HF 研究[7]中，覆蓋了心衰治療全過程，提示無論慢性心衰門診患者還是急性心衰入院后患者或出院后不久的患者短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用LCZ696 均能臨床獲益，但三大臨床研究均未說明隨機(jī)分組時(shí)患者的心衰持續(xù)時(shí)間。本研究采用回顧性研究方法對(duì)MI 后不同病程心衰患者應(yīng)用LCZ696 的療效進(jìn)行分析，旨在探討心衰持續(xù)時(shí)間與療效的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2018 年1 月1 日—2020 年6月30 日在天津市第一中心醫(yī)院住院且符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共150 例，包括MI 并發(fā)心衰（A 組）50例，MI 后慢性心衰患者100 例。以病程中位時(shí)間2 年作為分組依據(jù)，將MI 后慢性心衰患者進(jìn)一步分為心衰病程≤2 年（B 組）和心衰病程＞2 年（C 組），各50 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)發(fā)布的《中國2018 年心衰診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%，住院期間首次使用LCZ696，且滿足以下條件：并發(fā)心衰患者，入院時(shí)存在明確的急性MI 心電圖變化，既往無心衰、非慢性心衰急性發(fā)作、Killip 分級(jí)3～4 級(jí)；合并慢性心衰患者，存在明確的陳舊性MI 證據(jù)、NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 歲；近期接受過心臟瓣膜置換術(shù)，心臟再同步治療或心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入術(shù)；其他疾病所致心衰；重度肝功能損害（Child-Pugh C級(jí)）；嚴(yán)重感染、腎功能衰竭需要透析；癥狀性低血壓，收縮壓＜100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；高鉀血癥，血鉀濃度＞5.5 mmol/L；對(duì)治療藥物過敏或有禁忌。

本研究方案通過醫(yī)院批準(zhǔn)，免除患者知情同意（批準(zhǔn)文號(hào)：2021N136KY）。

1.2 方法 所有納入患者住院期間均在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上，首次啟用LCZ696（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20170343，規(guī)格：100 mg），起始劑量25 mg，bid，目標(biāo)維持劑量200 mg，bid，用藥劑量根據(jù)患者耐受情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。通過門診、住院系統(tǒng)及電話對(duì)納入患者進(jìn)行為期1 年的回訪。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、回訪3、6、12 個(gè)月時(shí)的LVEF 和舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），均由高年資心臟超聲醫(yī)師完成測定。

心血管死亡或心衰再住院為終點(diǎn)事件，以失訪或治療12 月后仍無終點(diǎn)事件發(fā)生為截尾數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用方差分析檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；因重復(fù)測量資料存在缺失值，故而采用更適合的混合線性模型進(jìn)行分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 生存曲線，組間累積生存率比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；通過Cox 回歸校正其他混雜因素，分析影響LCZ696療效的相關(guān)臨床因素，以危險(xiǎn)比（HR）及95%置信區(qū)間（CI）評(píng)估其對(duì)主要結(jié)局的可預(yù)測性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 3 組在性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、血壓、心率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、心臟超聲指標(biāo)及用藥情況等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性。男性105 例，女性45 例；年齡36～95 歲，平均（69.94±10.91）歲；基礎(chǔ)疾?。悍款?4 例，高血壓107 例，糖尿病70 例，卒中50 例，慢性阻塞性肺疾病9 例，腎功能異常68 例；MI 后慢性心衰患者病程為0.25～20.8 年，見表1、2。

表1 3 組基線資料比較[±s，n（%)]Tab 1 Comparison of baseline characteristics among three groups[±s，n(%)]

表1 3 組基線資料比較[±s，n（%)]Tab 1 Comparison of baseline characteristics among three groups[±s，n(%)]

注：Hb：血紅蛋白；Scr：血肌酐；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；NT-pro BNP：氨基末端腦鈉肽前體；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LAD：左心房內(nèi)徑；RVD：右心室內(nèi)徑；IVST：室間隔厚度；LVPWT：左心室后壁厚度；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；CABG：冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)；RASI：腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑; A 組:MI 并發(fā)心衰組；B 組：MI 后慢性心衰病程≤2 年組；C 組：MI 后慢性心衰病程＞2 年組；1 mmHg=0.133 kPa

項(xiàng)目 A 組（50 例） B 組（50 例） C 組（50 例） F/χ2 P病程（年） 0 1.22±0.98 5.65±3.99 78.713 ＜0.001年齡（歲）男性合并癥高血壓糖尿病房顫卒中慢性阻塞性肺疾病腎功能異常生命體征收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/min）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)Hb（g/L）Scr（μmol/L）ALT（U/L）Na（mmol/L）K（mmol/L）NT-proBNP（ng/L）心臟超聲指標(biāo)LVEF（%）LVEDD（mm）LAD（mm）RVD（mm）IVST（mm）LVPWT（mm）E/A 比值（%）心肌梗死嚴(yán)重程度單支病變雙支病變多支病變心肌梗死部位前壁下壁高側(cè)壁其他再灌注情況PCI CABG用藥情況RASI β 受體阻滯劑68.20±12.14 36（72.0）41（82.0）26（52.0）11（22.0）14（28.0）3（6.0）16（32.0）137.34±26.00 82.34±13.40 83.40±16.86 135.54±21.53 90.82±37.10 28.40±10.96 138.87±3.18 3.96±0.55 4 141.03±467.65 31.62±2.41 59.42±5.84 36.12±4.09 20.46±2.26 10.08±2.15 9.84±1.32 1.48±0.62 28（56.0）14（28.0）8（16.0）38（76.0）14（28.0）14（28.0）8（16.0）30（60.0）3（6.0）11（46.7）31（62.0）71.40±9.50 33（76.0）36（72.0）23（46.0）15（30.0）17（34.0）3（6.0）26（52.0）136.66±25.47 86.58±13.57 89.64±20.64 131.56±20.96 121.55±40.49 20.97±12.90 139.61±4.02 4.19±0.55 5 281.39±582.62 31.54±2.83 59.64±7.79 36.96±2.59 20.60±2.74 10.22±4.62 9.94±1.11 1.79±1.02 29（58.0）13（26.0）8（16.0）41（82.0）18（36.0）17（34.0）6（12.0）26（52.0）4（8.0）12（66.7）34（68.0）70.22±10.89 36（72.0）32（64.0）21（42.0）18（36.0）19（38.0）3（6.0）26（52.0）135.88±23.77 86.50±14.30 91.44±21.54 138.20±23.59 135.57±43.63 26.44±16.64 138.30±5.30 4.04±0.62 4 844.50±492.67 30.60±3.16 61.14±7.30 37.00±2.74 21.42±3.52 10.36±1.87 9.88±1.21 1.72±0.89 30（60.0）15（30.0）5（10.0）39（78.0）14（28.0）7（14.0）3（6.0）29（58.0）5（10.0）16（73.3）34（68.0）1.103 0.571 4.095 1.018 2.380 1.140＜0.001 5.380 0.042 1.553 2.193 2.438 1.712 1.248 1.190 2.081 0.978 2.031 0.888 1.196 1.611 0.100 0.086 1.828 1.069 4.999 1.296 1.455 0.535 0.335 0.751 0.129 0.616 0.304 0.566 1.000 0.068 0.959 0.215 0.115 0.821 0.184 0.290 0.307 0.128 0.379 0.135 0.414 0.305 0.203 0.905 0.918 0.164 0.901 0.551 0.861 0.483 0.756利尿劑 43（86.0） 46（92.0） 49（98.0） 4.891 0.087地高辛 5（10.0） 5（10.0） 11（22.0） 3.987 0.136

2.2 心臟超聲指標(biāo) 采用混合線性模型對(duì)治療后復(fù)查至少1 次患者的LVEF 和LVEDD 進(jìn)行了分析，從圖1 可以觀察到，隨治療時(shí)間推移，3 組患者的LVEF 均呈逐漸升高的趨勢，其中A 組多升高至40%～60%，變化最顯著；B 組的變化相對(duì)集中，升高幅度居中；C 組多集中在30%～45%，升高幅度較小。相反，3 組患者的LVEDD 均呈逐漸降低的趨勢，其中A 組多下降至40～50 mm，變化集中且顯著；B 組多下降至40～60 mm，下降明顯，變化較集中；C組的變化分散，隨時(shí)間下降趨勢不顯著。3 組患者間LVEF 和LVEDD 變化的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；組間兩兩比較仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P ＜0.05）；同時(shí)，同一時(shí)間點(diǎn)3 組間LVEF 和LVEDD 也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），見表3。

表3 心臟超聲指標(biāo)混合線性模型固定效應(yīng)分析結(jié)果Tab 3 Fixed effect analysis results of mixed linear model of cardiac ultrasound indicators

圖1 3 組心臟超聲指標(biāo)變化情況Fig 1 Changes of cardiac ultrasound indexes among three groups

2.3 生存分析 隨訪12 個(gè)月后共有6 例患者失訪（B 組5 例，C 組1 例）。51 例患者因心衰加重再入院治療，其中A 組5 例，B 組16 例，C 組30 例；12例患者發(fā)生心血管死亡，其中B 組7 例，C 組5例。K-M 生存分析結(jié)果顯示，3 組患者累積無心衰加重再入院生存率分別為90.0%、64.2%、38.0%；累積無心血管死亡生存率分別為100%、85.4%、89.9%；累積無終點(diǎn)事件生存率分別為90.0%、57.8%、35.3%，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=32.754，P＜0.05）；組間兩兩比較，除B 組和C 組間累積無心血管死亡生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外（P＞0.05），其他均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖2。

圖2 3 組Kaplan-Meier 生存曲線比較Fig 2 Comparison of Kaplan-Meier survival curves among three groups

2.4 Cox 回歸分析 分析發(fā)現(xiàn)年齡＞65 歲、長心衰病程、有卒中病史的MI 后心衰患者使用LCZ696 治療的預(yù)后相對(duì)較差，見表4。

表2 3 組沙庫巴曲纈沙坦維持劑量比較[±s，n（%)]Tab 2 Comparison of maintenance dose of sacubitril-valsartan among three groups[±s，n（%)]

表2 3 組沙庫巴曲纈沙坦維持劑量比較[±s，n（%)]Tab 2 Comparison of maintenance dose of sacubitril-valsartan among three groups[±s，n（%)]

注：A 組:MI 并發(fā)心衰組；B 組：MI 后慢性心衰病程≤2 年組；C 組：MI 后慢性心衰病程＞2 年組

組別 25（mg/bid） 50（mg/bid） 75（mg/bid） 100（mg/bid） 200（mg/bid） 平均劑量（mg/d） χ2 P A 組 16（32） 31（62） 0（0） 3（6） 0（0） 90.00±18.03 B 組 8（16） 36（72） 1（2） 5（10） 0（0） 106.00±23.26 4.056 0.399 C 組 12（24） 33（66） 0（0） 5（10） 0（0） 98.00±19.97

表4 3 組患者不同預(yù)后因素回歸分析結(jié)果Tab 4 Regression analysis results of different prognostic factors of the three groups of patients

3 討論

LCZ696 是2017 年在中國上市的治療心衰的雙效拮抗劑，其作用方式涉及血管緊張素2 受體阻斷和腦啡肽酶抑制，能利鈉、利尿、擴(kuò)血管和預(yù)防心臟重塑，已被國內(nèi)外多部指南推薦作為心衰患者的一線治療藥物。PARADIGM-HF 研究[5]和PIONEERHF 研究[7]分別顯示，與依普利酮相比，LCZ696 可使慢性心衰患者和急性心衰患者的心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)分別降低21%和44%；TRANSITION 研究發(fā)現(xiàn)，與出院后相比，住院早期使用LCZ696 的急性心衰患者血清N 末端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）水平降幅更大，提示心衰病程可能影響LCZ696 的療效[8]。盡管當(dāng)前指南提出了建議，但LCZ696 的使用率仍然較低，可能導(dǎo)致大量患者錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)[9]。本研究首次探討了心衰持續(xù)時(shí)間與LCZ696 療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著MI 后心衰病程的增加，LCZ696 療效逐漸減弱。

MI 后為適應(yīng)心肌缺血性損傷、血流動(dòng)力學(xué)變化和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，心臟幾何形狀和功能持續(xù)變化，最終導(dǎo)致左室重構(gòu)，影響心臟泵血功能，其被認(rèn)為是心衰進(jìn)展和消退的關(guān)鍵點(diǎn)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696 對(duì)左室重構(gòu)和收縮功能改善具有積極作用[10-11]。3 組患者在不同時(shí)期行心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)，不同階段LVEDD 及LVEF 均有改善，與既往研究結(jié)果一致，說明LCZ696 能有效抑制左室擴(kuò)張，促進(jìn)前負(fù)荷減輕，提高心肌收縮力，增強(qiáng)心臟泵血功能，從而實(shí)現(xiàn)心臟的正常供血。多種機(jī)制可以解釋這一發(fā)現(xiàn)[12-14]。筆者推測這可能與LCZ696 舒張血管、利鈉、利尿，降低心臟前負(fù)荷，使衰竭的心臟遠(yuǎn)離Frank-Starling 曲線的平坦部分，從而增加每搏輸出量有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，3 組患者經(jīng)LCZ696 治療后，LVEF 逐漸升高，LVEDD 逐漸下降，說明LCZ696 有利于MI 后心衰患者射血功能的恢復(fù)，起到長期改善的效果；此外，與MI 后慢性心衰患者比較，心臟超聲指標(biāo)在并發(fā)心衰患者中的變化幅度更顯著，說明在病程相對(duì)較短的患者中，LCZ696 與左心室重構(gòu)改善關(guān)系更密切，這可能與早期應(yīng)用LCZ696 及時(shí)抑制MI后急性炎癥損傷和神經(jīng)體液失衡有關(guān)。近日，美國心臟病學(xué)會(huì)公布了PARADISE-MI 研究[3]結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與雷米普利相比，LCZ696 在主要終點(diǎn)事件的發(fā)生上無明顯差異，但對(duì)MI 并發(fā)心衰患者具有漸進(jìn)性改善的作用。本研究觀察到，隨著心衰病程的增加，LCZ696 降低MI 后心衰患者再住院和心血管死亡的力度逐漸減弱，與MI 后慢性心衰院內(nèi)啟用LCZ696 患者相比，MI 并發(fā)心衰后即院內(nèi)應(yīng)用LCZ696 患者的累積無終點(diǎn)事件生存率更高；此外，Cox 回歸分析顯示，MI 后長心衰病程患者終點(diǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，提示MI 患者心衰后立即應(yīng)用LCZ696 療效更優(yōu)，應(yīng)盡早應(yīng)用，以免錯(cuò)失治療窗。推測可能與早期使用LCZ696 及時(shí)抑制MI 后心衰患者心肌重構(gòu)，顯著降低NT-pro BNP 水平有關(guān)。MI并發(fā)心衰患者左心室充盈壓和室壁牽張力急劇升高，促進(jìn)心室肌細(xì)胞大量分泌NT-pro BNP，LCZ696能抑制腦啡肽酶活性，減少利鈉肽系統(tǒng)降解，增加血管活性肽水平，擴(kuò)張血管，減緩血流阻力；同時(shí)，抑制醛固酮釋放，減輕水鈉潴留，從而改善血流動(dòng)力學(xué)異常，減少NT-pro BNP 的分泌。NT-pro BNP作為心衰獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠準(zhǔn)確反映心血管事件發(fā)生情況，其水平升高提示心衰患者再住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。PARADIGM-HF 研究提示，采用LCZ696治療前后NT-pro BNP 降幅較大的心衰患者再住院風(fēng)險(xiǎn)以及死亡風(fēng)險(xiǎn)下降更明顯[16]。此外，既往研究證實(shí)，MI 后左室重構(gòu)與心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加明確相關(guān)[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，LCZ696 能漸進(jìn)性改善MI 后心衰患者左室重構(gòu)，且隨心衰病程增加改善程度減弱，進(jìn)一步說明該推測具有合理性。值得注意的是，B 組患者累積無心血管死亡事件生存率不優(yōu)于C組患者，考慮和B 組患者年齡較大，心臟儲(chǔ)備及耐受能力較差有關(guān)，也有可能與研究樣本相對(duì)不足有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，年齡＞65 歲或有卒中病史的MI后心衰患者接受LCZ696 治療后預(yù)后相對(duì)較差，然而這些差異是否影響LCZ696 的療效仍有待明確。

據(jù)研究報(bào)道，服用LCZ696 達(dá)靶劑量的心衰患者極少[18]。由于醫(yī)囑依從性及經(jīng)濟(jì)問題，本研究大多數(shù)患者未及時(shí)上調(diào)劑量，3 組患者維持劑量雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均未達(dá)目標(biāo)劑量，未能展現(xiàn)出MI 后不同心衰病程患者應(yīng)用LCZ696 的最大療效差異。國外有研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量LCZ696 的療效和安全性基本一致[19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用高劑量LCZ696 的患者預(yù)后更佳[20]。因此，可探討不同LCZ696 治療劑量的療效差別及適合國人的最佳劑量。本研究的觀察指標(biāo)只是根據(jù)心臟超聲值變化及終點(diǎn)事件發(fā)生與否，未納入NT-pro BNP 等生化指標(biāo)多方面評(píng)估。此外，本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量相對(duì)較少。

綜上所述，隨著心衰病程增加，MI 后心衰患者應(yīng)用LCZ696 的療效越差，但MI 患者心衰后是否即啟用LCZ696 治療，仍需前瞻性研究進(jìn)一步探索。