葛利娜 黃向東

[摘要] 目的 探討急性腦梗死合并代謝綜合征（MS）患者炎癥因子、凝血-纖溶功能的變化。方法 選取2018年1月至2020年1月收治的急性腦梗死患者186例，根據(jù)是否合并MS分為腦梗死伴MS組（n=92）、腦梗死不伴MS組（n=94），另選取同期健康人群作為對照組（n=90）。比較三組IL-6、TNF-α、hs-CRP、PT、FIB、D-D等指標;比較兩組腦梗死患者NIHSS評分。結果 腦梗死伴MS組IL-6、TNF-α、hs-CRP、FIB、D-D水平高于腦梗死不伴MS組及對照組，PT水平低于后者，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。腦梗死不伴MS組IL-6、TNF-α、hs-CRP、FIB、D-D水平也高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。腦梗死伴MS組NIHSS評分高于腦梗死不伴MS組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 腦梗死合并MS患者血漿炎癥因子水平上升、凝血-纖溶平衡更傾向于凝血，且MS加重腦梗死患者神經(jīng)功能缺損，需加強該類患者凝血指標和炎癥狀態(tài)的監(jiān)測和干預。

[關鍵詞] 急性腦梗死;代謝綜合征;炎癥因子;血凝指標

[中圖分類號] R725.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）10-0004-03

[Abstract] Objective To investigate the changes of inflammatory factors and coagulation-fibrinolytic function in patients with acute cerebral infarction complicated with metabolic syndrome （MS）. Methods 186 patients with acute cerebral infarction from January 2018 to January 2020 were selected and divided into the group of cerebral infarction with MS （n=92） and the group of cerebral infarction without MS （n=94） based on whether they were complicated with MS. At the same time， healthy population at the same period was selected as the control group （n=90）. The indexes of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， prothrombin time （PT）， fibrinogen （FIB） and D-dimer （D-D） were compared among the three groups， and the National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） scores were compared between the two groups of patients with cerebral infarction. Results The levels of IL-6， TNF-α， hs-CRP， FIB and D-D in the group of cerebral infarction with MS were higher than those in the group of cerebral infarction without MS and the control group， and the levels of PT were lower than those in the group of cerebral infarction without MS and the control group， all with statistically significant differences （P<0.05）. Meanwhile， the levels of IL-6， TNF-α， hs-CRP， FIB and D-D in the group of cerebral infarction without MS were higher than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The NIHSS score in the group of cerebral infarction with MS was higher than that in the group of cerebral infarction without MS， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion Patients with cerebral infarction complicated with MS have increased plasma inflammatory factor levels， and coagulation-fibrinolysis balance is more inclined to coagulation. MS can aggravate neurological deficits in patients with cerebral infarction， therefore， it is necessary to strengthen monitoring and intervention of coagulation indexes and inflammation status in patients with acute cerebral infarction complicated with MS.A9A43BCA-049A-4E91-9D71-9ECCEC6BDEE7

[Key words] Acute cerebral infarction; Metabolic syndrome; Inflammatory factors; Blood coagulation indexes

急性腦梗死是臨床上最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高、復發(fā)率高的特點，居世界范圍內(nèi)各疾病死亡率第二位，也是第三大常見致殘原因[1-2]。而代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是糖調(diào)節(jié)受損、肥胖、脂代謝紊亂、高血壓等多種血管危險因素聚集于一體的代謝紊亂癥候群，是公認的腦梗死危險因素，合并MS將增加腦梗死并發(fā)癥的發(fā)生、影響預后[3-4]。在MS及心腦血管病的發(fā)生發(fā)展過程中，炎性反應與凝血-纖溶平衡的異常是兩個極其重要的病理過程，本研究通過對急性腦梗死合并MS患者兩個病理變化的相關重要指標與預測因子進行檢測、分析，以期為腦梗死合并MS的預防及治療提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年1月～2020年1月期間在我院神經(jīng)內(nèi)科住院的符合標準的急性腦梗死患者186例。入組標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]中的急性腦梗死的診斷標準;（2）首次發(fā)病;（3）發(fā)病至入院時間≤72 h;（4）患者或其合法監(jiān)護人知情同意。排除標準：（1）合并感染性疾病、嚴重心肺肝腎疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、近2周使用過影響炎癥或血凝指標的藥物、過敏體質(zhì)患者;（2）妊娠及哺乳期婦女;（3）臨床資料不全、不能配合相關檢查者。按照是否合并MS（參考中華醫(yī)學會糖尿病學分會 2017年修訂版MS診斷標準），將急性腦梗死患者分為腦梗死伴MS組和腦梗死不伴MS組。其中腦梗死伴MS 組92例，男60例，女32例，年齡35～95（66.48±12.81）歲;腦梗死不伴MS 組94例，男57例，女37 例，年齡33～93（67.84±13.66）歲;對照組為同期在我院體檢中心體檢的排除腦梗死及MS的健康人群，共90例，男45例，女45例，年齡40～87（63.71±13.03）歲。三組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1基本情況記錄? 記錄所有入組者的相關資料，如高血壓、糖尿病史、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），測量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）等。并采用1989 年由美國辛辛那提醫(yī)學中心神經(jīng)內(nèi)科的 Thomas Brott 等開發(fā)的美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評定兩組腦梗死患者神經(jīng)功能缺損情況。

1.2.2標本采集及指標測定? 抽取入組對象空腹肘靜脈血約5 ml，經(jīng)離心血清分離后，應用美國Beckma公司AU 5800型全自動生化分析儀檢測三組血漿中空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density-lipoprotein cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）、肝腎功能、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等指標。對于既往無糖尿病病史且空腹血糖不高的患者，測定糖負荷后2 h血糖。應用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，檢測儀器為Bio-rad 800，試劑盒為北京方程生物公司產(chǎn)品。另使用含有0.3 ml濃度為3.2%的枸櫞酸鈉抗凝管留取肘靜脈血2.7 ml，血漿分離后，采用凝固法檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB），采用免疫比濁法檢測D-二聚體（D-dimer，D-D），檢測儀器為法國STAGo公司STA型全自動血凝分析儀及其相配套的試劑。

1.2.3觀察指標? 比較三組的基礎指標（如SBP、DBP、FPG、TG、HDL-C等）;比較三組的炎癥因子水平，包括IL-6、TNF-α、hs-CRP;比較三組的凝血-纖溶功能指標變化，包括PT、FIB、D-D。

1.3統(tǒng)計學分析

計量資料若為正態(tài)分布，采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析;若為非正態(tài)分布，計量資料則采用中位數(shù)±四分位間距（M±IQR）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗。所有計數(shù)資料采用例數(shù)和百分數(shù)表示，計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。以上分析均用IBM SPSS 20.0版軟件包處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組基礎指標比較

腦梗死伴MS組的高血壓病史比例、糖尿病病史比例及SBP、DBP、FBG、BMI、TG、HDL-C水平均高于腦梗死不伴MS組及對照組，差異有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。腦梗死不伴MS組的高血壓病史比例、糖尿病病史比例及SBP、DBP、FBG水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;而BMI、TG、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 三組炎癥因子水平比較

腦梗死伴MS組的IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均顯著高于腦梗死不伴MS組及對照組（P<0.05）;腦梗死不伴MS組的上述指標水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。A9A43BCA-049A-4E91-9D71-9ECCEC6BDEE7

2.3三組凝血-纖溶功能指標比較

腦梗死伴MS組的PT水平顯著低于腦梗死不伴MS組及對照組（P<0.05），F(xiàn)IB、D-D水平顯著高于腦梗死不伴MS組及對照組（P<0.05）;腦梗死不伴MS組的FIB、D-D水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 兩組腦梗死患者間神經(jīng)功能缺損評分比較

腦梗死伴MS組患者的神經(jīng)功能缺損評分為（8.03±2.63）分，顯著高于腦梗死不伴MS組（6.15±1.81）分，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3 討論

MS包括中心性肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高血脂及糖耐量受損等，各危險因素協(xié)同作用使得血管內(nèi)皮細胞損傷，表達增強粘附作用的細胞因子，增加血小板粘附，且血管平滑肌細胞增殖及抗氧化作用失調(diào)，動脈管壁缺氧，加速動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[6-7]，最終可促進腦梗死的發(fā)生。此外MS各因素還會增加腦水腫風險，腦血流灌注減少，加速腦梗死的發(fā)病進程，增加了患者的神經(jīng)功能損害，患者的預后較差[8-9]。本研究顯示腦梗死伴MS組NIHSS評分顯著高于腦梗死不伴MS組，提示合并MS將增加腦梗死患者疾病嚴重程度。

MS 與腦梗死有著共同的病理基礎，主要是血管內(nèi)皮炎癥反應及凝血-纖溶異常[10-12]。IL-6、TNF-α、hs-CRP是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中，三者相互作用、相互誘導產(chǎn)生，導致神經(jīng)損傷[13-14]。IL-6由單核細胞及血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生，廣泛分布于腦脊液及血清中，可促進興奮性氨基酸釋放，增加局部氧自由基，破壞血腦屏障，加速凝血及血栓形成;還可通過使血管內(nèi)皮細胞上調(diào)細胞間黏附分子的表達，導致單核細胞遷移粘附于動脈內(nèi)皮下間隙，分化攝取脂質(zhì)轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化形成。已有研究顯示，IL-6與腦梗死、MS等疾病的發(fā)生、發(fā)展相關[10、11]。TNF-α由單核巨噬細胞細胞產(chǎn)生，是腦梗死后最早產(chǎn)生并發(fā)揮作用的促炎細胞因子，它可誘導多種炎癥因子作用于內(nèi)皮細胞，破壞血管屏障，促進炎性細胞進入神經(jīng)組織內(nèi)，介導神經(jīng)炎癥反應;TNF-α有較強的促凝作用，可激活凝血和補體系統(tǒng)的共同途徑，促進組織因子在細胞表面表達釋放，組織因子啟動外源性凝血通路形成血液高凝狀態(tài)，以促使動脈粥樣硬化和血栓形成[15]。hs-CRP是由IL-6誘導、肝臟合成的一種全身性炎性反應急性期的非特異性標志物，可誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞分泌趨化因子和黏附分子，使多種細胞積聚于動脈硬化病灶并分泌促炎癥因子導致內(nèi)皮細胞功能障礙，參與炎癥誘發(fā)腦血栓過程[16];hs-CRP可促進巨噬細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，增加泡沫細胞含量而參與動脈粥樣硬化斑塊的形成;hs-CRP還可刺激內(nèi)皮細胞表達高水平的纖溶酶原激活物抑制劑和促凝因子，同時增加單核細胞組織因子的表達和分泌，從而通過啟動外源性的凝血系統(tǒng)激活促進形成血栓[17]。

MS可引起凝血-纖溶狀態(tài)的失衡，出現(xiàn)高凝狀態(tài)。MS患者由于纖維蛋白原、纖溶酶原激活劑抑制因子1水平明顯增加以及血管內(nèi)皮功能障礙，一旦體內(nèi)發(fā)生血液凝固，患者不能正常啟動纖溶過程，極易造成血栓的形成。PT 主要反映凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ是否缺乏以及低纖維蛋白血癥。PT 的縮短是血栓形成的主要標志。FIB增高能使內(nèi)皮細胞遷移、變性，促進血小板聚集、增大血液黏稠度[18-19]，導致血栓形成。D-D是特異性交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，血漿D-D升高表明體內(nèi)纖維降解產(chǎn)物異常增加？機體內(nèi)有新鮮血栓的形成和繼發(fā)纖溶亢進[20]。朱宏勛等[21]研究顯示，腦梗死合并MS患者血中的Hs-CRP與FIB較無MS的患者要高。本研究結果與上述結論一致，顯示急性腦梗死伴MS患者IL-6、TNF-α、hs-CRP、FIB、D-D等指標較不伴MS患者升高，而PT較腦梗死不伴MS組明顯縮短，進一步證實了炎癥反應在MS致急性腦梗死中起著重要作用，也表明MS易導致凝血-纖溶平衡更傾向凝血。

MS易增加腦梗死的發(fā)生率，加重腦梗死病情嚴重程度，故加強對MS 的綜合防治顯得尤為重要。MS 的防治重點是改善生活方式，全面控制各項代謝危險因素。本研究顯示，腦梗死合并MS患者相比于腦梗死不伴MS患者炎性因子及凝血纖溶指標明顯存在異常，血清炎癥因子水平上升，凝血-纖溶平衡更傾向于凝血，因此臨床上對MS患者凝血指標和炎癥狀態(tài)的監(jiān)測和干預，對腦梗死合并MS的預防和治療具有積極意義。

[參考文獻]

[1]? ?Lorente L， Martín MM， Abreu-González P， et al. Early mortality of brain infarction patients and red blood cell distr-ibution width[J].Brain Sciences，2020，10（4）：2076-3425.

[2]? ?王擁軍，李子孝，谷鴻秋，等.中國卒中報告2019（中文版）（1）[J].中國卒中雜志，2020，15（10）：1037-1043.

[3]? ?Li X，Li X，Lin H，et al.Metabolic syndrome and stroke： A meta-analysis of prospective cohort studies[J]. J Clin Neurosci，2017，40：34-38.

[4]? ?王太山，蘆慧，駱燕芳.腦梗死合并代謝綜合征的老年人群發(fā)病特點及其危險因素分析[J].中華老年多器官疾病雜志，2021，20（7）：499-503.

[5]? ?中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.A9A43BCA-049A-4E91-9D71-9ECCEC6BDEE7

[6]? ?鐘雷.老年男性代謝綜合征患者各代謝組分與頸動脈粥樣硬化的相關性研究[J].中華老年醫(yī)學雜志，2018，37（7）：760-763.

[7]? ?王紫荊，武軼群，吳瑤，等.北京市農(nóng)村居民代謝綜合征及其組分與動脈硬化的相關性研究[J].第三軍醫(yī)大學學報，2021，43（12）：1109-1116.

[8]? ?李國鋒，李瑞玉，魏玉清，等.老年人代謝綜合征合并腦梗死患者臨床特點及危險因素分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2019，28（31）：3454-3457.

[9]? ?劉新遙，湯穎，耿旭洋，等.代謝綜合征和/或糖尿病與大動脈粥樣硬化型急性缺血性腦卒中預后的關系研究[J].哈爾濱醫(yī)科大學學報，2020，54（1）：54-58.

[10]? 李舟文，許云耀，申梅，等.急性腦梗死患者炎癥因子、血凝狀態(tài)的變化[J].卒中與神經(jīng)疾病，2017，24（5）：427-430.

[11]? 張小雨，高源，齊云.代謝性炎癥在代謝綜合征中的作用[J].生命科學，2021，33（1）：15-25.

[12]? Khunger JM，Kumar N，Punia VPS，et al.Study of prothrombotic Changes in metabolic syndrome[J].Indian J Hematol Blood Transfus，2020，36（4）：695-699.

[13]? Nahrendorf M， Swirski FK. Immunology. Neutrophilma-crophage communication in inflammation and atherosclerosis[J]. Science， 2015， 349（6245）： 237-238.

[14]? Tuttolomondo A.Ischemic stroke pathogenesis： Genetics， epigenetics and inflammation[J].Curr Pharm Des，2020， 26（34）：4207-4208.

[15]? Fujisawa S，Konnal S，Okagawa T，et al. Effects of bovine tumor necrosis factor alpha decoy receptors on cell death and inflammatory cytokine kinetics： Potential for bovine inflammation therapy[J].BMC Vet Res，2019，15（1）：68-77.

[16]? Kaptoge S， Di Angelantonio E， Lowe G， et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease， stroke， and mortality： An individual participant meta-analysis[J].Lancet，2010，9（375）：132-140.

[17]? 周杜娟，黃禮傳，林秀結，等.腦梗死患者血清同型半胱氨酸及超敏反應 C 蛋白水平與頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)相關[J].當代醫(yī)學，2019，25（3）：1-3.

[18]? Tiscia GL，Margaglione M.Human fibrinogen： Molecular and genetic aspects of congenital disorders[J].Int J Mol Sci，2018，19（6）：1957.

[19]? Tao L，ShiChuan W，DeTai Z，et al.Evaluation of lipoprotein-associated phospholipase A2， serum amyloid A， and fibri nogen as diagnostic biomarkers for patients with acute cerebral infarction[J].J Clin Lab Anal， 2020，34（3）：e23084.

[20]? Palit A.Title of thesis study of plasma D-dimer levels in acute ischemic stroke and its correlation with severity of stroke[J].J Assoc Physicians India，2020，68（1）：68.

[21]? 朱宏勛，李京，胡文忠，等.急性腦梗死合并代謝綜合征患者hs-CRP、FIB與中醫(yī)證候分析[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2018，33（8）：3591-3593.

（收稿日期：2022-01-18）A9A43BCA-049A-4E91-9D71-9ECCEC6BDEE7