化療是癌癥治療的主要途徑之一，但其往往伴隨著腫瘤耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，并最終出現(xiàn)多藥耐藥而使絕大多數(shù)藥物失效，治療效果大大降低。經(jīng)過長期探索，研究人員已揭示出眾多的耐藥現(xiàn)象發(fā)生機制，其中最廣為人知的是化療藥物對于耐藥蛋白，即腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白（ABC轉(zhuǎn)運蛋白）的誘導作用，使其高表達并泵出化療藥物使治療失效。然而進一步的研究發(fā)現(xiàn)，不涉及藥物處理的放療同樣可導致耐藥腫瘤細胞的出現(xiàn)，從而表明新的耐藥發(fā)生機制仍有待于探索。

中國科學院蘇州生物醫(yī)學工程技術(shù)研究所研究員殷建長期從事腫瘤多藥耐藥相關(guān)機制探索，發(fā)現(xiàn)非底物型納米粒子可通過誘導氧化損傷引起腫瘤耐藥現(xiàn)象的發(fā)生（Yuan et al,Toxicology,2021），提示不僅是底物誘導，過氧化環(huán)境也可推動腫瘤獲得耐藥性。

為驗證這一結(jié)論，該團隊進一步以肺癌細胞系（A549）為模型，測試了三種化學試劑（乙醇、過氧化氫和多柔比星）與ABC轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用。這三者中，多柔比星為ABC轉(zhuǎn)運蛋白底物及化療藥物，乙醇和過氧化氫為小分子化合物，與ABC轉(zhuǎn)運蛋白功能無關(guān)。當三種物質(zhì)進入細胞后，均可引起細胞的氧化應(yīng)激壓力升高，腫瘤細胞通過消耗細胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）實現(xiàn)氧化應(yīng)激的解毒，但當GSH被消耗過度后，所產(chǎn)生的大量氧化產(chǎn)物將誘導轉(zhuǎn)運蛋白表達，上升的轉(zhuǎn)運蛋白通過外排氧化產(chǎn)物來降低細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激壓力，進而實現(xiàn)解毒。該過程中，孕烷X受體（PXR）起著重要的調(diào)控作用。所獲得的結(jié)果表明，非底物化學試劑同樣可在引發(fā)過氧化損傷后，產(chǎn)生與化療藥物類似的誘導ABC轉(zhuǎn)運蛋白表達的現(xiàn)象。這一現(xiàn)象可視為腫瘤細胞/ABC轉(zhuǎn)運蛋白對外界刺激的非特異性反饋，從而揭示了腫瘤治療中耐藥腫瘤（90%以上）必然出現(xiàn)的原因。

研究結(jié)果驗證了多藥耐藥機制與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系，并將有助于設(shè)計如何增強這種機制的先進策略，以有效對抗ABC轉(zhuǎn)運蛋白介導的多藥耐藥現(xiàn)象。此外，考慮過氧化損傷是當前環(huán)境污染物毒性的主要來源，因此，長期暴露于污染環(huán)境不僅引發(fā)直觀毒性，也可通過誘導腫瘤耐藥，進一步威脅人體健康。

相關(guān)研究成果以“Oxidative stress-mediated upregulation of ABC transporters in lung cancer cells”為題發(fā)表于Journal of Biochemical and Molecular Toxicology。該研究工作得到了國家自然科學基金、中科院青年創(chuàng)新促進會等項目的資助。

（蘇州生物醫(yī)學工程技術(shù)研究所）

▲乙醇、過氧化氫和多柔比星誘導腫瘤細胞中ABC轉(zhuǎn)運蛋白的作用機制