蔡徐蓉

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性晚期肝癌;藥物;臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R575 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）03--01

原發(fā)性肝癌（HCC）是我國排名第四的常見惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率較高，肝癌的侵襲性較高，會沿著周邊的組織和血管進行不規(guī)則的浸潤，會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移微小衛(wèi)星灶，治療HCC常用手術(shù)切除，但是肝癌初期癥狀不典型，發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是中晚期，只有約20～30%的患者適合手術(shù)，對于不能手術(shù)的患者會采用放療和系統(tǒng)性化療來治療，雖說能夠提高患者的生活質(zhì)量和生存獲益，但是療效有一定的限度[1]。對于肝癌的發(fā)病機制研究不斷深入，出現(xiàn)了分子靶向治療和免疫治療，晚期肝癌的治療局面有一定的改善。本文對原發(fā)性晚期肝癌藥物治療的臨床研究進行綜述。

1、分子靶向治療藥物

肝癌是富血供實體瘤，血管生長對于其生長、發(fā)展和預(yù)后有著重要的作用。因此以抗血管生成為靶點是一個很好的治療手段。2007年索拉非尼獲批在晚期肝癌一線治療，后面涌現(xiàn)出一批抗血管生成的藥物，比如樂伐替尼，作為一種口服酪氨酸激酶抑制劑，能夠選擇性抑制參與腫瘤生長和血管形成的受體，臨床研究顯示其PFS、TTP和ORR與索拉非尼相比得到很好的改善。作為另一種口服多激酶抑制劑瑞戈非尼通過作用細胞內(nèi)外多個受體抑制腫瘤微環(huán)境的形成，臨床研究發(fā)現(xiàn)前線使用索拉非尼后再使用瑞戈非尼，PFS、TTP和ORR得到明顯的改善，所以2017年獲批肝癌二線治療用藥?？ú┨婺崾且环N酪氨酸激酶抑制劑，其臨床治療的PFS、TTP和ORR較好，也可以作為治療肝癌的一種有效藥物。體外實驗表明吉非替尼和厄洛替尼能夠抑制肝癌細胞系Huh7 和HepG2 的生長，并誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。雷莫蘆單抗是一種人源性的IgG1單抗，能夠作用VEGFR2 配體抑制其活化，臨床研究發(fā)現(xiàn)對于前線使用索拉非尼治療后且甲胎蛋白偏高的患者使用雷莫蘆單抗治療效果較好，這對于甲胎蛋白升高的患者提供新的治療方案[2]。

2、新型化療藥物

在肝癌的治療中化療的效果不太理想是因為肝癌對于化療的敏感度較低，傳統(tǒng)化療藥物比如阿霉素、氟尿嘧啶和絲裂霉素等藥物不僅會損害肝臟，還會引起肝硬化，加重肝炎，不利于治療。近幾年新型化療藥物奧沙利鉑在臨床研究中能夠很好的控制患者的病情進展，減輕癥狀得到廣泛的關(guān)注。這個藥物的出現(xiàn)為不能使用索拉非尼的患者提供一個新的治療方案。我國研究者發(fā)現(xiàn)使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑在晚期肝癌治療中是可選的方案[3]。

3、免疫治療藥物

2015年在Nature發(fā)表一篇關(guān)于PD-1抗體治療腫瘤的文章，將免疫治療推上歷史舞臺，2017年FDA批準帕博麗珠單抗和納武利尤單抗用于實體瘤MSI-H患者的治療，免疫檢查點藥物快速發(fā)展。目前我國也獲批7款PD-1和PD-L1的單抗藥物，其適應(yīng)癥還在不斷更新。肝癌是一種復(fù)雜的實體瘤，具有免疫原性，近年來免疫治療在肝癌的治療中發(fā)展迅速。在肝癌中進行免疫治療的策略是抑制腫瘤的逃逸機制，激活體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，常見的免疫治療有三類，分別是間接免疫治療，過繼性免疫治療和間接非免疫性治療。T細胞上有抑制性受體和激活性受體，免疫檢查點就是抑制性受體，防止體內(nèi)免疫反應(yīng)過激造成細胞的傷害。常見的免疫檢查點有程序性細胞死亡蛋白1（programmed death 1，PD-1）和細胞T 淋巴細胞蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte associatedantigen，CTLA-4），這兩個受體是研究較多的受體，此外還有LAG-3，TIM-3等。肝癌腫瘤細胞上PD-L1的表達率高達74%，與預(yù)后有著密切關(guān)系。納武利尤單抗可以結(jié)合PD-1受體，阻斷PD-L1/2的抑制機制，激活T細胞功能，增強腫瘤細胞的殺傷。納武利尤單抗的臨床研究顯示出較好的ORR，DCR和OS，因此在2017年FDA批準納武利尤單抗應(yīng)用在晚期肝癌的二線治療，這是第一個獲批的免疫治療藥物。隨后帕博麗珠單抗的臨床研究顯示ORR，DCR和OS較好，在2018年批準應(yīng)用在晚期肝癌的二線治療。Tremelimumab單抗是靶向CTLA-4的抗體，目前的I期臨床數(shù)據(jù)顯示Tremelimumab 單藥治療后患者PRR 為17.6%，DCR為76.4%，TTP 為6.48 個月，與射頻消融術(shù)聯(lián)用，mTTP為7.4 個月，mOS為12.3 個月，其治療效果還是比較可觀，靜待后續(xù)的臨床研究的效果。目前研究較多的CAR-T細胞療法，CIK和NK細胞療法屬于過繼性免疫治療，通過分離體內(nèi)的T細胞，細胞因子誘導(dǎo)的殺傷（cytokineinducedkiller，CIK）細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞，在體外進行改造，回輸?shù)襟w內(nèi)進行腫瘤的治療。目前CAR-T細胞療法存在脫靶和引起細胞因子風暴的副作用，需要研究解決，CIK和NK細胞療法對于腫瘤細胞具有極大的細胞毒作用，能夠改善患者的預(yù)后，將是一種潛在的手術(shù)治療后的輔助治療方案[4]。

4、中醫(yī)中草藥

我國中藥草有著5000年歷史，在遠古時期，古人就用中草藥進行疾病的醫(yī)治。隨著國內(nèi)對于腫瘤治療的研究，中醫(yī)中草藥也發(fā)揮著一定的作用。國內(nèi)研發(fā)的華蟾素、艾迪注射液及其口服劑型能夠治療原發(fā)性肝癌，在改善患者的者生活質(zhì)量、減輕癌痛有著明顯的作用，也能延長生存期[5]，只是缺乏設(shè)計嚴格，高水平隨機對照的多中心的臨床試驗資料，需要進一步研究其作用機制及效果。

5、總結(jié)與展望

找到合適的分子靶標進行研究，研發(fā)出相應(yīng)的靶向藥物，抑制腫瘤細胞的生長，進而實現(xiàn)治療，肝癌的發(fā)病信號傳到復(fù)雜，影響因素較多，特異性的阻斷某個靶標容易引起耐藥，免疫治療的出現(xiàn)將肝癌的治療帶入新的階段。未來不僅是研發(fā)新型的抗癌藥物，同時也要關(guān)注多種治療方案的聯(lián)合使用，是不是能夠帶來較好的治療效果，尋找好的化療增敏方式，多渠道，多方案的提升肝癌的臨床治療效果。

參考文獻：

[1] 鄭榮壽， 孫可欣， 張思維等.2015 年中國惡性腫瘤流行情況分析[J]. 中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19-28.

[2] Raoul JL， Kudo M， Finn RS， et al. Systemic therapy for intermediate and advanced hepatocellular carcinoma： Sorafenib and beyond[J]. Cancer Treat Rev，2018，68： 16-24.

[3] 周晨，劉家成，石欽，等. 肝癌分子靶向藥物及免疫抑制劑治療的研究現(xiàn)狀及進展[J]. 中華介入放射學(xué)電子雜志，2019，7（3）：243-250.

[4] Kudo M. Targeted and immune therapies for hepatocellular carcinoma： Predictions for 2019 and beyond [J]. World J Gastroenterol，2019，25（7）： 789-807.

[5] 張穩(wěn)穩(wěn)，鄭曦孜，鄭小紅，等. 晚期原發(fā)性肝癌藥物研究進展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019，16（33）：28-31.