張夢(mèng)丹 綜述；王毅剛 審閱（浙江理工大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院新元醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)研究所，浙江杭州 310018）

隨著人們對(duì)細(xì)胞死亡機(jī)制的研究深入，目前已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡、壞死、鐵死亡、自噬性死亡、溶酶體依賴性細(xì)胞死亡和免疫原性細(xì)胞死亡等多種細(xì)胞死亡形 式[1]。1999 年，HERSH 等[2]研究發(fā)現(xiàn)Caspase-1 在沙門氏菌誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中被激活，該死亡形式最初被認(rèn)為是Caspase-1 依賴性細(xì)胞凋亡。2000 年，BRENNAN 等[3]研究發(fā)現(xiàn)由沙門氏菌感染的巨噬細(xì)胞，其細(xì)胞膜完整性被破壞。這與細(xì)胞凋亡含有完整的細(xì)胞膜的特征相悖，且該巨噬細(xì)胞中的Caspase-3與PARP1 均未被激活，其結(jié)果表明沙門氏菌誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞死亡并非凋亡。2001年，COOKSON等[4]提出細(xì)胞焦亡（pyroptosis）的概念，能較好地闡明上述細(xì)胞死亡現(xiàn)象。細(xì)胞焦亡是一種由焦孔素（gasdermin，GSDM）介導(dǎo)炎癥性程序性細(xì)胞死亡，其主要特征為膜穿孔、細(xì)胞腫脹、細(xì)胞內(nèi)容物溢出、染色質(zhì)凝聚以及DNA 斷裂等[5-6]。人GSDM 家族包括GSDM-A、-B、-C、-D、-E和DFNB59等6個(gè)成員，其中誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡機(jī)制研究最為完整的是GSDMD 和GSDME。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡在多種疾病如腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性變和代謝性疾病等中都有重要的作用[7-9]。細(xì)胞焦亡在腫瘤免疫過程中發(fā)揮了“雙刃劍”作用，一方面促進(jìn)炎癥因子釋放，形成腫瘤微環(huán)境，從而加劇炎癥因子風(fēng)暴，增加機(jī)體受感染的幾率；另一方面通過引發(fā)炎癥反應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，起到抗腫瘤的作用。因此，如何利用細(xì)胞焦亡這個(gè)新興武器研發(fā)新的腫瘤治療方案、降低化療藥物的耐藥性以及增強(qiáng)機(jī)體免疫力成為急需解決的問題。因此，本文針對(duì)細(xì)胞焦亡發(fā)生的機(jī)制、與腫瘤發(fā)生的關(guān)系及細(xì)胞焦亡的誘導(dǎo)在抗腫瘤治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展做一綜述。

1 細(xì)胞焦亡發(fā)生的機(jī)制

1.1 GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑

1.1.1 Caspase-1依賴性途徑 Caspase-1依賴性細(xì)胞焦亡又稱經(jīng)典炎癥小體途徑，其發(fā)生基于炎癥小體的激活。炎癥小體是一個(gè)蛋白復(fù)合物，主要由模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor,PRR）、炎性半胱氨酸蛋白酶和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白組成。在炎癥小體復(fù)合物中，最常見的模式識(shí)別受體為AIM2、NLRC4、NLRP3 和NLRP1，上述PRR 可被各種刺激活化。如細(xì)菌或被病毒感染的宿主細(xì)胞中的雙鏈DNA可激活A(yù)IM2；細(xì)菌蛋白是NLRC4的刺激源；細(xì)菌毒素、病毒雙鏈RNA、腺苷三磷酸、活性氧（reactive oxygen species，ROS）和內(nèi)源性損傷信號(hào)均可活化NLRP3[10]；NLRP1 則通過識(shí)別炭疽毒素誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡[11]。此外，含有Caspase 募集結(jié)構(gòu)域的NLRP1 或NLRC4 可募集pro-Caspase-1 并直接促進(jìn)其蛋白質(zhì)水解[12]。在細(xì)胞焦亡發(fā)生的經(jīng)典通路中，活化的Caspase-1 參與IL-18 和IL-1β 非活性前體的形成[13]，IL-18能促進(jìn)多種細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ和穿孔素來改善宿主防御，還能促進(jìn)Th1 和Th2 細(xì)胞的發(fā)育，并刺激Th1 和Th2 型免疫反應(yīng)；IL-1β 是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，其作為促炎細(xì)胞因子刺激多種炎癥因子的表達(dá)和釋放。同時(shí)，活化的Caspase-1 能裂解GSDMD 為N 端結(jié)構(gòu)域和C 端結(jié)構(gòu)域，且由于GSDMD-NT 具有親脂性，能聚集在質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，形成大量的孔隙，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹、膜穿孔以及細(xì)胞內(nèi)容物如IL-1β 和IL-18 的釋放[5,14-15]。研究[16]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GSDMD-NT 與GSDMD-CT 結(jié)合成完整的GSDMD時(shí)，上述變化被抑制。

1.1.2 Caspase-4/-5/-11依賴性途徑 Caspase-4/-5/-11依賴性細(xì)胞焦亡的發(fā)生與炎癥小體復(fù)合體無關(guān)，故該途徑也稱為非經(jīng)典炎癥小體途徑。有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌脂多糖能直接激活人Caspase-4/-5 和鼠Caspase-11，而活化的Caspase 切割GSDMD 穿孔細(xì)胞膜。與Caspase-1 不同，Caspase-4/-5/-11 不激活pro-IL-1β 和pro-IL-18；然而，活化的Caspase-11 能以NLRP3 炎癥小體依賴的方式誘導(dǎo)低水平的IL-1β 分泌[17]。RüHL 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡的機(jī)制為細(xì)胞破裂后鉀離子外流，激活NLRP3/Caspase-1，最終導(dǎo)致IL-1β和IL-18成熟并釋放。由此可見，Caspase-11和Caspase-1 的活化存在緊密聯(lián)系，這也成為經(jīng)典炎癥小體途徑和非經(jīng)典炎癥小體途徑相互聯(lián)合的紐帶（圖1）。

1.2 GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑

1.2.1 Caspase-3依賴性細(xì)胞焦亡 研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，在Caspase-3 依賴性細(xì)胞焦亡中，GSDME 是Caspase-3 的反應(yīng)底物，且GSDME 參與調(diào)節(jié)繼發(fā)性壞死。ROGERS 等[21]揭示了活化的Caspase-3能切割GSDME，產(chǎn)生有活性的GSDME-N，后者被激活后則能在細(xì)胞膜上穿孔介導(dǎo)細(xì)胞焦亡；而WANG 等[22]進(jìn)一步證實(shí)了GSDME 在化療藥物中通過誘導(dǎo)Caspase-3 依賴性細(xì)胞焦亡發(fā)揮作用，并且GSDME的表達(dá)水平?jīng)Q定了細(xì)胞死亡類型，高表達(dá)的GSDME 能將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為Caspase-3 依賴性細(xì)胞焦亡，或直接發(fā)生細(xì)胞焦亡，但低表達(dá)的GSDME只能發(fā)生細(xì)胞凋亡。然而，LEE 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Caspase-3 被活化劑（如FasL 或細(xì)胞色素C）激活后，缺乏GSDME的巨噬細(xì)胞膜仍會(huì)遭到破壞，因此他們猜測(cè)GSDME 對(duì)于遲發(fā)性繼發(fā)性壞死的發(fā)生可能是冗余的。

1.2.2 顆粒酶依賴性細(xì)胞焦亡 顆粒酶是由細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞釋放的外源性絲氨酸蛋白酶，進(jìn)入靶細(xì)胞后通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。人體內(nèi)含5種顆粒酶，分別為顆粒酶A、B、H、K、M。ZHANG 等[9]發(fā)現(xiàn)，顆粒酶通過切割GSDME參與NK細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。為驗(yàn)證穿孔素和顆粒酶B是否同時(shí)參與該過程，該研究團(tuán)隊(duì)在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，顆粒酶B不僅能直接切割GSDME D270位點(diǎn)，將免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷機(jī)制轉(zhuǎn)化為細(xì)胞焦亡，而且顆粒酶B 還能間接激活Caspase-3，通過Caspase-3依賴性細(xì)胞焦亡途徑切割GSDME D270 位點(diǎn)。因此，顆粒酶依賴性通路借助于免疫細(xì)胞，能通過細(xì)胞焦亡介導(dǎo)抗腫瘤的免疫治療。

2 細(xì)胞焦亡與腫瘤發(fā)生

在腫瘤及腫瘤微環(huán)境的形成過程中，細(xì)胞焦亡具有抑制和促進(jìn)其形成的雙重作用[24-25]：一方面，細(xì)胞焦亡過程中釋放的炎癥小體能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，其機(jī)制為細(xì)胞焦亡產(chǎn)生的NLRP3 炎癥小體通過分泌炎癥細(xì)胞因子抑制腫瘤發(fā)生；另一方面，炎癥小體的聚集有助于形成腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤發(fā)生與發(fā)展。研究[26]表明，NLRP3炎癥小體對(duì)DC免疫后腫瘤中髓源抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的聚集及抗腫瘤T 細(xì)胞免疫反應(yīng)的抑制有重要作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的NLRP3 通過IL-1β 驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管腺癌腫瘤免疫微環(huán)境中免疫抑制的CD4+T 細(xì)胞的極化[27]。另外，IL-22的產(chǎn)生依賴于NLRP3炎癥小體的激活及隨后免疫細(xì)胞中IL-1β 的釋放，IL-22 與多種腫瘤的發(fā)展關(guān)系密切，如肺癌、皮膚癌、乳腺癌及胃癌等[28]。

此外，在多發(fā)性骨髓瘤中針對(duì)NLRP1 炎癥小體與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NLRP1 炎癥小體通過介導(dǎo)IL-18的產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，提高了MDSC的生成率，并加速腫瘤的進(jìn)展[29]。盡管已知NLRP1 炎癥小體能被炭疽毒素、弓形蟲感染及應(yīng)激造血激活，但在腫瘤微環(huán)境中其激活機(jī)制尚不明確，可能是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂活化了NLRP1炎癥小體。雖然NLRP1炎癥小體與其效應(yīng)性細(xì)胞因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有促進(jìn)作用，但細(xì)胞焦亡與腫瘤發(fā)生的具體關(guān)系尚需深入研究。

3 細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)在抗腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)與抗腫瘤免疫治療

細(xì)胞焦亡和腫瘤治療存在著雙向關(guān)系。有研究結(jié)果[30]表明，腫瘤中心缺氧區(qū)引發(fā)的細(xì)胞焦亡能促進(jìn)腫瘤發(fā)展，并降低患者生存率。由炎性介質(zhì)引起的慢性炎癥增加了腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，上皮細(xì)胞焦亡釋放HMGB1，該釋放物可通過激活ERK1/2 途徑促進(jìn)結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生[31]。另一方面，作為炎癥性細(xì)胞死亡，細(xì)胞焦亡又能激活免疫系統(tǒng)，包括HMGB1 在內(nèi)的免疫刺激劑可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞和抗腫瘤T 細(xì)胞的活化。研究[32]表明，BRAF 抑制劑和MEK 抑制劑聯(lián)合治療黑色素瘤，通過釋放HMGB1觸發(fā)GSDME 依賴性細(xì)胞焦亡和強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)。HOU 等[30]對(duì)于該雙重作用的解釋為，激活慢性炎癥可促進(jìn)腫瘤發(fā)展，而激活急性細(xì)胞焦亡會(huì)導(dǎo)致壞死性細(xì)胞死亡，從而抑制腫瘤進(jìn)展，達(dá)到抗腫瘤治療的效果。此外，WANG等[33]構(gòu)建了一個(gè)生物正交化學(xué)系統(tǒng)（bioorthogonal chemistry system，BCS），該系統(tǒng)可選擇性向腫瘤細(xì)胞釋放有活性的GSDM。研究發(fā)現(xiàn)，僅10%～30%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡即可完全清除腫瘤移植物，且免疫缺陷小鼠體內(nèi)不存在腫瘤消退現(xiàn)象。以上結(jié)果表明，細(xì)胞焦亡可能通過激活免疫應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用。

有研究結(jié)果[34]證實(shí)，腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡。嵌合抗原受體修飾的基因工 程T（chimeric antigen receptor gene-modified T,CAR-T）細(xì)胞可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生GSDME依賴性細(xì)胞焦亡，其機(jī)制涉及CAR-T 細(xì)胞釋放的顆粒酶B切割白血病細(xì)胞中活化的GSDME。值得注意的是，決定CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞焦亡的活性的是CAR-T細(xì)胞中穿孔素/顆粒酶B 的數(shù)量，而不是現(xiàn)有CD8+T細(xì)胞中穿孔素/顆粒酶B 的數(shù)量[34]。此外，顆粒酶A也被證實(shí)能通過切割GSDMB 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞焦亡[35]。ZHOU 等[35]發(fā)現(xiàn),將裂解的GSDMB 引入小鼠腫瘤細(xì)胞，并通過免疫檢查點(diǎn)療法可有效控制腫瘤。而GSDMB 的表達(dá)由IFN-γ 誘導(dǎo)，所以ZHOU 等提出IFN-γ 與免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合治療可極大激活抗腫瘤免疫。因此，顆粒酶家族在CTL 引發(fā)的細(xì)胞焦亡中發(fā)揮重要作用。CTL中細(xì)胞焦亡的激活能增強(qiáng)細(xì)胞毒性。有研究顯示，GSDMD在活化的CD8+T表達(dá)上調(diào)，而GSDMD 缺乏時(shí)其細(xì)胞毒性有所降低[36]。

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）在臨床腫瘤治療中應(yīng)用前景廣闊，但相關(guān)數(shù)據(jù)表明只有1/3 的患者對(duì)ICI 有反應(yīng)[37]。研究[33]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞焦亡與ICI間存在協(xié)同效應(yīng)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞焦亡會(huì)促使抗ICI的腫瘤獲得對(duì)ICI的敏感性。該機(jī)制是炎癥細(xì)胞膜破裂促使細(xì)胞內(nèi)容物外溢，引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而這些顯著增加的淋巴細(xì)胞進(jìn)一步誘導(dǎo)Caspase-3依賴性的腫瘤細(xì)胞焦亡，形成正反饋以提高抗腫瘤效果[32-33,38]。LU等[39]研發(fā)了一種特制的嵌合共刺激轉(zhuǎn)化受體（chimeric costimulatory converting receptor，CCCR），該受體由PD-1的胞外區(qū)、NKG2D的穿膜和胞質(zhì)區(qū)以及41BB 的胞質(zhì)區(qū)組成。CCCR 修飾的NK92 細(xì)胞通過廣泛性誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，在體外表現(xiàn)出的抗人肺癌H1299 細(xì)胞活性有所增強(qiáng)。然而，另一項(xiàng)研究[40]認(rèn)為，抗原特異性啟動(dòng)的CTL 對(duì)腫瘤的抑制作用與細(xì)胞焦亡無關(guān)。因此，細(xì)胞焦亡是一種免疫刺激形式的細(xì)胞死亡，可以協(xié)同ICI，以提高免疫治療的效果。

已有研究[9]發(fā)現(xiàn)，在殺傷性CTL缺失小鼠或免疫缺陷小鼠中，GSDME 不再具有腫瘤抑制作用，這表明GSDME 的腫瘤抑制功能需要依賴于細(xì)胞焦亡的抗腫瘤免疫激活。除了可以直接清除腫瘤細(xì)胞外，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡還可以克服免疫抑制，重新激活機(jī)體的抗腫瘤免疫，有利于實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期控制腫瘤的目標(biāo)。作為免疫原性細(xì)胞死亡的一種主要形式，發(fā)生細(xì)胞焦亡的腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生大量新抗原，刺激全身免疫反應(yīng)，顯著抑制腫瘤進(jìn)展[41]。

3.2 細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)與化療

越來越多的化療藥物通過介導(dǎo)經(jīng)典或非經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑誘發(fā)細(xì)胞焦亡。WANG 等[22]發(fā)現(xiàn)，在GSDME 高表達(dá)的神經(jīng)纖維瘤SH-SY5Y 細(xì)胞或黑色素瘤MeWo 細(xì)胞中，傳統(tǒng)化療藥物如多柔比星（doxorubicin，Dox）和順鉑可通過Caspase-3/GSDME途徑誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡；5-氟尿嘧啶能激活Caspase-3，切割GSDME 誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，可以達(dá)到治療胃癌目的。CHU 等[42]則發(fā)現(xiàn)，天然化合物如小檗堿和蓖麻素可以激活細(xì)胞焦亡，從而抑制癌細(xì)胞增殖。此外，ZHANG 等[43]設(shè)計(jì)了一些天然化合物的結(jié)構(gòu)，為合成和研發(fā)新的化療藥物提供了潛在的可能性。QIAO等[44]報(bào)道，2-（beta-萘甲?；┮一谆饣@（α-NETA）可通過GSDMD/Caspase-4途徑誘導(dǎo)上皮性卵巢癌細(xì)胞焦亡。

ZHANG 等[45]研究顯示，在高表達(dá)GSDME 的肺癌治療中，順鉑相對(duì)紫杉醇更能引發(fā)更持久的繼發(fā)性細(xì)胞焦亡，Caspase-3/-7 活化水平和GSDME 裂解形成GSDME-NT 的量也更高，導(dǎo)致腫瘤治療功效更佳。張依格等[46]研究指出，正常組織中GSDME高表達(dá)會(huì)促使化療藥物損傷機(jī)體正常組織。WANG 等[47]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過靶向miR-497/PELP1信號(hào)通路上調(diào)抑癌分子miR-497/PELP1 的表達(dá)，從而調(diào)控由GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌的治療起正向作用。富馬酸二甲酯是一種廣譜抗菌藥，研究[48]發(fā)現(xiàn)其能使GSDMD 琥珀?；?，從而抑制由GSDMD誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，因此基于富馬酸鹽靶向抑制GSDMD可研發(fā)相關(guān)抗腫瘤藥物。

乳腺癌發(fā)病率近年來迅速攀升，因此，研究細(xì)胞焦亡在乳腺癌治療中的作用也引發(fā)關(guān)注。XU等[49]發(fā)現(xiàn)，miR-155-5p 下調(diào)通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡能增強(qiáng)西妥昔單抗對(duì)EGFR 高表達(dá)的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）細(xì)胞的抗腫瘤作用。此外，四氧化二砷通過激活Caspase-3/GSDME信號(hào)通路促進(jìn)TNBC 細(xì)胞線粒體ROS 生成，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，抑制TNBC的發(fā)展[50]。LI等[51]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素能激活乳腺癌細(xì)胞中AIM2/Caspase-3/GSDME 軸誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，從而抑制乳腺癌的發(fā)生。因此，通過化學(xué)藥物誘導(dǎo)乳腺癌的細(xì)胞焦亡為乳腺癌治療提供了一種有效的方法，具有較好的應(yīng)用前景。

最近，ZHANG 等[52]揭示了由代謝物α-酮戊二酸通過Caspase-8介導(dǎo)的GSDMC裂解誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的新型通路，酸性環(huán)境下α-酮戊二酸被蘋果酸脫氫酶1還原并轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-2-羥基戊二酸，繼而促使ROS水平增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜上死亡受體6（death receptor,DR6）氧化，進(jìn)而觸發(fā)[9]DR6 的內(nèi)吞作用，并通過蛋白質(zhì)相互作用招募pro-Caspase-8 及GSDMC 至DR6 受體，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。另外，由于該通路的發(fā)生依賴于酸性環(huán)境，故研究者[52]利用糖酵解最終產(chǎn)物乳酸加以治療，該改良版酸性環(huán)境的建立提高了L-2-羥基戊二酸的表達(dá)量，進(jìn)一步促使抗細(xì)胞焦亡的腫瘤細(xì)胞發(fā)生α-酮戊二酸誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。上述發(fā)現(xiàn)將細(xì)胞代謝物引發(fā)的細(xì)胞焦亡與腫瘤治療相聯(lián)系，這在腫瘤治療的臨床應(yīng)用中具有極大的開發(fā)潛力。WANG 等[53]還提出，天然化合物和人工合成小分子均可誘導(dǎo)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡。

3.3 細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)與其他治療

細(xì)胞焦亡和細(xì)胞凋亡之間存在著密切聯(lián)系。研究[54]發(fā)現(xiàn)，敲除GSDMD能阻斷IL-1β分泌，細(xì)胞焦亡轉(zhuǎn)化為細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的殺傷。SHI等[55]利用在GSDMD 的N 端和C 端結(jié)構(gòu)域間插入其他蛋白酶位點(diǎn)或Caspase-3/-7切割位點(diǎn)以利用基因工程改造GSDMD，也能將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變成細(xì)胞焦亡。WANG等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的GSDME能將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)化為細(xì)胞焦亡，或直接引起細(xì)胞焦亡。上述結(jié)果為進(jìn)一步利用細(xì)胞焦亡發(fā)揮抗腫瘤作用提供了基礎(chǔ)。

近年來，溶瘤病毒因能靶向殺傷腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞無殺傷功能引起人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。溶瘤病毒一方面能特異性在腫瘤細(xì)胞中增殖并裂解腫瘤細(xì)胞，另一方面也能作為載體攜帶外源抗癌基因表達(dá)，從而達(dá)到雙重的殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。本課題組利用溶瘤病毒作為載體開展了一系列的抗腫瘤研究[56]，發(fā)現(xiàn)溶瘤病毒Ad-Wnt(△24bp)-TSLC1 不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，也能誘導(dǎo)細(xì)胞自噬性死亡。也有研究[57]發(fā)現(xiàn)，溶瘤腺病毒CD55-TMn聯(lián)合化療藥物Dox 也能誘導(dǎo)Caspase-3 剪切GSDME 介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞特異性殺傷效果。此外，本課題組也開展了溶瘤腺病毒GD55攜帶GSDME基因的肝癌治療研究，發(fā)現(xiàn)GD55-GSDME 單獨(dú)或聯(lián)合Dox 均能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞焦亡，此為進(jìn)一步開展GD55-GSDME 的抗腫瘤治療奠定了一定的基礎(chǔ)[58]。此外，由于溶瘤病毒能誘導(dǎo)并激活促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-7和Caspase-9，下調(diào)抗凋亡蛋白[59]，并且聯(lián)合藥物處理誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果更顯著，因此開發(fā)溶瘤病毒介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通路用于腫瘤治療具有一定的可行性。

此外，DING 等[60]研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3/Caspase-1/GSDMD 信號(hào)通路是細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)慢性腎病的關(guān)鍵機(jī)制，而中藥及其提取物可通過抑制NLRP3 信號(hào)通路來干預(yù)慢性腎病細(xì)胞焦亡的發(fā)生與發(fā)展，故探討中醫(yī)藥對(duì)細(xì)胞焦亡的作用在治療某些癌癥方面至關(guān)重要。

4 結(jié)語

細(xì)胞焦亡是炎性細(xì)胞死亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并具有抑制和促進(jìn)腫瘤的雙重作用。因此，如何進(jìn)一步闡述細(xì)胞焦亡發(fā)揮雙重作用的不同條件，在抗腫瘤治療中將具有重要意義。盡管細(xì)胞焦亡能通過抗腫瘤免疫治療、化療和溶瘤病毒等療法發(fā)揮較好的抗腫瘤作用，然而其具體的分子機(jī)制尚不明確，有待深入研究。值得一提的是，近年來發(fā)現(xiàn)天然化合物和中藥提取物如高車前素、丙戊酸和補(bǔ)陽還五湯等與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用能通過調(diào)控細(xì)胞焦亡發(fā)揮更好的抗腫瘤治療作用，具有較好的應(yīng)用前景。針對(duì)上述中藥與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療，可進(jìn)一步研究其混合比例與濃度以獲取更深入的治療方案，以對(duì)細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)的相關(guān)機(jī)制作深入探究。