張燕

石河子大學(xué)藥學(xué)院

徐新房

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥監(jiān)管科學(xué)研究院

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院

李菲菲

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥監(jiān)管科學(xué)研究院

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院

吳屾

北京厚成醫(yī)藥科技有限公司

褚福浩

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥監(jiān)管科學(xué)研究院

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院

許莎

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院

雷海民＊

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥監(jiān)管科學(xué)研究院

北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院

“十三五”以來，國家政策大力鼓勵(lì)支持中醫(yī)藥發(fā)展，中醫(yī)藥迎來了前所未有的發(fā)展機(jī)遇，伴隨著“堅(jiān)持中西醫(yī)并重，大力發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)”進(jìn)入國家“十四五”規(guī)劃，中醫(yī)藥在醫(yī)療體系中的價(jià)值和地位將得到進(jìn)一步提高。在中醫(yī)藥發(fā)展迎來天時(shí)地利人和的大背景下，中藥新藥的申請審批自2015年以來卻持續(xù)走低，2016～2020年僅有8 個(gè)中藥新藥批準(zhǔn)上市，中醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)熱度低迷。究其原因，2015年藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查無疑對我國中藥新藥研發(fā)影響較大。而本質(zhì)的原因則是，原有的中藥新藥審評審批體系忽視了中藥具有悠久的歷史和大量豐富的人用經(jīng)驗(yàn)的特性，未體現(xiàn)中藥防治疾病的特點(diǎn)和發(fā)展規(guī)律?；诖?，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的一系列意見法規(guī)密集出臺，建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥特色審評證據(jù)體系則是優(yōu)化中藥審評機(jī)制的重要內(nèi)容。只有在中藥新藥審評審批中體現(xiàn)人用經(jīng)驗(yàn)，才能真正體現(xiàn)中醫(yī)藥特色。目前人用經(jīng)驗(yàn)方面的法規(guī)等尚屬空白，國內(nèi)外真實(shí)世界研究（real world study，RWS）的提出和發(fā)展，為中藥新藥審評審批中人用經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)用提供了思路和方向，值得借鑒和參考。

一、RWS 的法規(guī)要求

（一）RWS 的概念及起源

RWS是在真實(shí)世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)[真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data,RWD）]或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)[真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）]的研究過程[1]。RWS起源于實(shí)用性隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），屬于流行病學(xué)研究范疇，研究設(shè)計(jì)方法主要包括隨機(jī)化設(shè)計(jì)，非隨機(jī)、單臂、外部隨機(jī)對照試驗(yàn)，觀察性 研 究[2]。1993年，Kaplan NM教授發(fā)表了雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究論文，首次提出了RWS 的概念[3]。此后，RWS逐漸被廣泛關(guān)注。2007年，美國醫(yī)療衛(wèi)生改革率先將RWS作為主導(dǎo)方向和優(yōu)先重點(diǎn)項(xiàng)目。隨后，英國、法國、德國、加拿大、丹麥、澳大利亞等國家或地區(qū)相繼開展了RWS，用于臨床干預(yù)措施的有效性評價(jià)。

RWS區(qū)別于RCT，RCT是評價(jià)臨床干預(yù)措施有效性和安全性的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠有效地減少各種偏倚，獲得準(zhǔn)確、標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)，它們的主要區(qū)別在于獲取數(shù)據(jù)所處的環(huán)境不同[4]，但二者關(guān)系密切，并非對立與替代關(guān)系而是互補(bǔ)與承啟關(guān)系。RWS 更符合真實(shí)的臨床實(shí)踐，數(shù)據(jù)來源具有代表性，以效果研究為主要目的，研究結(jié)果外部可推性強(qiáng)。RCT 則是在理想狀態(tài)下獲得的有效性證據(jù)，以效力研究為主，研究結(jié)果內(nèi)部有效性高，這樣往往會出現(xiàn)已上市藥物在臨床實(shí)踐中未達(dá)到預(yù)期療效的現(xiàn)象。在歐美等國家，不少依據(jù)RCT 獲批的藥物在真實(shí)世界中未表現(xiàn)出預(yù)期療效而被退市。此外，RCT在罕見病藥、兒童藥研究領(lǐng)域也面臨入組困難、成本高昂等原因而難以實(shí)施。近年來，國內(nèi)外普遍將RWS 應(yīng)用于藥品、醫(yī)療器械的審評審批以及安全性、有效性的監(jiān)管決策。國家藥監(jiān)局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）也出臺相關(guān)政策，將RWS引入藥品研發(fā)審評領(lǐng)域，引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注的同時(shí)也給藥品監(jiān)管帶來了巨大的挑戰(zhàn)。

（二）國外RWS 相關(guān)法規(guī)政策

1.美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的RWS相關(guān)法規(guī)和指南制定

RWD 的收集和規(guī)范化是RWS 的基礎(chǔ)，建立通用的電子數(shù)據(jù)庫尤為重要。早在1987年，美國就建立了HL7 衛(wèi)生信息交換標(biāo)準(zhǔn)，便于電子健康信息的傳輸、集成、共享和檢索[5]。1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布了21CFR第11部分規(guī)定，確立了電子記錄、電子簽名具有等同于紙質(zhì)記錄和簽名的效力，并于2003年發(fā)布了《電子記錄和電子簽名——范圍和應(yīng)用行業(yè)指南》（Electronic Records;Electronic Signatures—Scope and Application），為 保 存記錄和提交信息的人員提供了指導(dǎo)。2008年，F(xiàn)DA正式實(shí)施“前哨行動”，建立了可獲取多來源電子健康信息的系統(tǒng)，并實(shí)現(xiàn)了對多個(gè)數(shù)據(jù)源建立通用數(shù)據(jù)模型。前哨系統(tǒng)體現(xiàn)了FDA 對醫(yī)療產(chǎn)品的主動監(jiān)測，同時(shí)也可作為推動RWE 發(fā)展的平臺。2009年，F(xiàn)DA發(fā)布了《患者報(bào)告結(jié)果測量：用于醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)以支持標(biāo)簽聲明行業(yè)指南》（Patient-Reported Outcome Measures:Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims），利 用收集患者健康狀況報(bào)告，來支持醫(yī)療機(jī)構(gòu)標(biāo)簽聲明內(nèi)容的審批[6]。2013年，F(xiàn)DA發(fā)布了《使用電子健康數(shù)據(jù)開展和報(bào)告藥物流行病學(xué)安全性研究的最佳規(guī)范指南》（Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data）、《 臨床研究中的電子來源數(shù)據(jù)行業(yè)指南》（Electronic Source Data in Clinical Investigations），規(guī)范了電子健康數(shù)據(jù)、電子來源數(shù)據(jù)的使用，確保監(jiān)管提交數(shù)據(jù)的質(zhì)量[7-8]。2016年，美國國會通過了《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act），明確FDA 在合適情況下可使用RWE 作為醫(yī)療器械及藥品上市后研究及新適應(yīng)癥開發(fā)的審批證據(jù)。此后，F(xiàn)DA于2017年發(fā)布了《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Marking for Medical Devices），定義了RWD的來源及轉(zhuǎn)化成RWE 的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以支持FDA 的醫(yī)療器械監(jiān)管決策；2018年7月發(fā)布了《臨床研究中使用電子健康檔案數(shù)據(jù)指南》（Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations），定義了電子健康記錄（electronic health record，EHR）的廣泛含義，為使其符合FDA的數(shù)據(jù)要求提供了建議[9]；2018年12月發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃的框架》（Framework for Real-World Evidence Program），用于評估RWE 的潛在應(yīng)用性；2019年發(fā)布了《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)向FDA 遞交藥物和生物制品資料》（Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics），明確在新藥申請、生物制品許可申請中引入RWE，作為支持醫(yī)療產(chǎn)品安全性和有效性的監(jiān)管決策。2021年12月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)支持藥品和生物制品監(jiān)管決策的考量因素》（Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products），明確支持已獲批藥物新適應(yīng)癥的審批及開展批準(zhǔn)后研究。

美國在RWD 的基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)方面也開展了大量工作和一系列的法規(guī)支持，在RWD 領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。2004年，美國總統(tǒng)發(fā)布了13335 號行政命令在全國范圍內(nèi)實(shí)施可互操作的衛(wèi)生信息技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，并設(shè)定到2014年為所有美國人建立電子健康記錄。2009年2月，《美國經(jīng)濟(jì)復(fù)蘇刺激法案》（American Recovery and Reinvestment Act）施行，為《公共健康服務(wù)法案》（Public Health Service Act）和《醫(yī)保處方藥改進(jìn)和現(xiàn)代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement and Modernization Act）的執(zhí)行額外撥款7 億美元支持真實(shí)環(huán)境下的比較有效性研究。這些措施為之后RWE 在評價(jià)藥品、醫(yī)療器械安全性、有效性的規(guī)范應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2.歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的RWS相關(guān)法規(guī)和指南制定

2013年，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）聯(lián)合歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、歐洲衛(wèi)生技術(shù)評估組織（Health Technology Assessment，HTA）、學(xué)術(shù)團(tuán)體、患者團(tuán)體和醫(yī)藥公司等，提出了IMI GetReal倡議，指導(dǎo)HTA監(jiān)管決策時(shí)對RWE 的應(yīng)用，以評價(jià)藥物有效性，提高藥物研發(fā)的效率[10]。同年，EMA 發(fā)布了《阿爾茨海默病疾病進(jìn)展和臨床試驗(yàn)評估的數(shù)據(jù)驅(qū)動模型新方法的意見書》（Qualification Opinion of a Novel Data Model of Disease Progression and Trial Evaluation in Mild and Moderate Alzheimer’s Disease），明確了真實(shí)世界中觀察性數(shù)據(jù)在建立疾病進(jìn)展模型的技術(shù)細(xì)節(jié)。2014年，EMA 啟動了適應(yīng)性許可試點(diǎn)項(xiàng)目，探索利用RWE 進(jìn)行藥品審評的可行性，并將RWE 用于支持罕見病藥物的有效性研究。2016年10月，EMA 正式發(fā)布了上市后有效性試驗(yàn)（Post-Authorisation Efficacy Studies，PAES）的科學(xué)指南，指出可利用登記注冊和患者病例等RWD 進(jìn)行藥物上市后有效性評價(jià)[11]。

3.日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)的RWS相關(guān)政策

日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī) 構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）層面提出更高效利用RWD 開展上市后藥物流行病學(xué)研究技術(shù)要求新議題的國際協(xié)調(diào)。

（三）國內(nèi)RWS 相關(guān)法規(guī)政策

2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提到為滿足臨床急需藥品和醫(yī)療器械使用需求，允許可附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究。2018年7月，CDE 發(fā)布了《關(guān)于征求289 基藥目錄中的國內(nèi)特有品種評價(jià)建議的通知》，其中提到甲狀腺片療效確切，無需開展臨床有效性試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn)，后續(xù)臨床使用中應(yīng)補(bǔ)充RWS證據(jù)。2019年5月，CDE 發(fā)布了《關(guān)于公開征求〈真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮〉意見的通知》，提出RWE 可作為評價(jià)藥物安全性和有效性的一種策略和路徑。2020年1月，CDE發(fā)布了《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，提出對于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)，可結(jié)合RWS 與RCT 探索新的研發(fā)路徑。2020年8月，CDE 發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，指出RWS 作為一種新的研究方法可用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評，為新藥注冊、擴(kuò)展兒童適應(yīng)癥、完善兒童劑量方案等方面提供支持。2020年11月，國家藥監(jiān)局公布了《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)范引導(dǎo)RWD 在醫(yī)療器械包括體外診斷試劑臨床評價(jià)中的應(yīng)用。2021年4月，CDE 發(fā)布了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，指導(dǎo)和規(guī)范RWD 在新藥審評中的應(yīng)用。

2019年9月，國家發(fā)展改革委、國家衛(wèi)生健康委、國家中醫(yī)藥局、國家藥監(jiān)局聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于支持建設(shè)博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)的實(shí)施方案》，將博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)作為RWD 應(yīng)用試點(diǎn)，促進(jìn)RWE 的轉(zhuǎn)化形成，加快藥品、醫(yī)療器械的審評審批。

二、RWS 的應(yīng)用范圍和案例

1.RWS 的國際應(yīng)用范圍和案例

RWS反映了臨床真實(shí)環(huán)境下的干預(yù)情況，RWE在評價(jià)干預(yù)措施安全性、有效性方面具有更強(qiáng)的說服力，國外新藥申請?jiān)赗CT 的基礎(chǔ)上，也逐漸引入了RWE作為新藥審批的依據(jù)。目前，國外RWS的應(yīng)用主要在醫(yī)療器械審批、已上市藥品擴(kuò)大適應(yīng)癥以及罕見病藥物的審批。具體有：2014年FDA 基于既往RWS證據(jù)，加速批準(zhǔn)了博納吐單抗（Blinatumomab）用于治療成人費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)和（或）難治性B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病，之后又繼續(xù)開展了III期RCT 研究，在相同的疾病背景下同樣具有有效性。2015年，EMA批準(zhǔn)Alexion 公司使用RWE進(jìn)行依庫珠單抗（Eculizumab）擴(kuò)大適應(yīng)癥的申請。2016～2019年，F(xiàn)DA在充分考慮RWE 的基礎(chǔ)上，至少批準(zhǔn)了9個(gè)用于罕見病治療新藥的上市申請。2019年4月，F(xiàn)DA基于RWD批準(zhǔn)了輝瑞的愛博新（Ibrance）一項(xiàng)新適應(yīng)癥。

2.RWS 的國內(nèi)應(yīng)用范圍及案例

我國RWS 的應(yīng)用主要在醫(yī)療器械審批、已上市藥品擴(kuò)大適應(yīng)癥/適應(yīng)人群的審批，并已開始應(yīng)用于新藥審批。具有代表性的產(chǎn)品有：2020年3月26日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)美國艾爾建公司“青光眼引流管”的注冊，這是我國第一個(gè)通過國內(nèi)RWD 獲批上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品。RWS 用于我國兒童藥物研發(fā)中的2 個(gè)案例：一是用于我國成人的仿制藥布洛芬注射液，提供了較為完整的資料證據(jù)，最終通過實(shí)施上市前的臨床研究豁免，獲得兒童適應(yīng)癥的批準(zhǔn)；另一個(gè)是GSK 公司的丙酸氟替卡松吸入氣霧劑利用境外≥1 歲兒童臨床研究證據(jù)申請擴(kuò)展我國適用人群范圍，從我國已批準(zhǔn)的“≥4 歲兒童”擴(kuò)展至與境外批準(zhǔn)一致的“≥1 歲兒童”。新藥審批方面，2019年底，石藥集團(tuán)的高血壓專利藥馬來酸左旋氨氯地平片獲得美國FDA 新藥上市批準(zhǔn)，得益于國內(nèi)RWS 數(shù)據(jù)，在有效的同時(shí)，服藥劑量小，不良反應(yīng)發(fā)生率低。2021年4月7日，CDE 正式受理歐康維視生物醫(yī)藥（上海）有限公司治療慢性非感染性葡萄膜炎產(chǎn)品氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑（OT-401）的新藥上市申請，這是國內(nèi)第一個(gè)完全基于RWS 數(shù)據(jù)申報(bào)的新藥注冊申請，也是國家藥監(jiān)局首次受理以RWS 數(shù)據(jù)申報(bào)的藥品。

另外，在中藥新藥審批方面，值得關(guān)注的是，在2020年新冠肺炎疫情期間，張伯禮院士等專家響應(yīng)國家號召，對在疫情中涌現(xiàn)出的中藥經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行收集和研究，在方艙醫(yī)院開展了群體隨機(jī)的RWS，基于方艙醫(yī)院的工作環(huán)境和疫情發(fā)展，開發(fā)手機(jī)app 系統(tǒng)，提供硬盤給各方艙醫(yī)院導(dǎo)出醫(yī)院信息系統(tǒng)（ hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)，收集臨床數(shù)據(jù)，最終使得“三方三藥”通過RWS 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為RWE，證明其能有效阻斷疫情蔓延，降低發(fā)病率、輕癥轉(zhuǎn)重率、（危）重型患者病亡率，提高治愈率，促進(jìn)患者康復(fù)，提高恢復(fù)期的生活質(zhì)量。國家藥監(jiān)局已批準(zhǔn)將治療新冠肺炎納入到“三藥”的新的適應(yīng)癥中，“三方”也已被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

三、中藥人用經(jīng)驗(yàn)發(fā)展現(xiàn)狀與RWS 的結(jié)合

中藥人用經(jīng)驗(yàn)是指在長期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識的概括總結(jié)[12]?！叭擞媒?jīng)驗(yàn)”由2017年在上海舉辦的第五屆中藥新藥臨床試驗(yàn)高峰論壇（Chinese Medicine Clinical Trials，CMCT）的與會專家提出[13]。2019年10月20日，《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》提出“改革完善中藥注冊管理”“加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”。2020年9月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》規(guī)定，中藥人用經(jīng)驗(yàn)適用于中藥創(chuàng)新藥中的“中藥復(fù)方制劑”、中藥改良型新藥中的“增加功能主治”和“基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑”。人用經(jīng)驗(yàn)成為中藥新藥研發(fā)的重要方法。2020年12月，《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》發(fā)布，再次強(qiáng)調(diào)了人用經(jīng)驗(yàn)的重要性。人用經(jīng)驗(yàn)體現(xiàn)了中藥新藥研發(fā)顯著特點(diǎn)和獨(dú)特優(yōu)勢，其主要來源于古籍醫(yī)案、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗(yàn)方。因此，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)挖掘的主要途徑一是中醫(yī)古籍，二是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑[14]。準(zhǔn)確、完整的人用經(jīng)驗(yàn)資料也是形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的前提，謝雁鳴研究員和楊忠奇教授對人用經(jīng)驗(yàn)資料收集的主要內(nèi)容已有詳細(xì)報(bào)道[14-15]。

人用經(jīng)驗(yàn)資料主要內(nèi)容的收集及信息的完整性、有效性和安全性資料的整理、人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的質(zhì)量/分級標(biāo)準(zhǔn)、人用經(jīng)驗(yàn)資料的提交、人用經(jīng)驗(yàn)的評價(jià)等都是需要考慮的重要因素，尤其基于人用經(jīng)驗(yàn)對中藥新藥的臨床療效和安全性評價(jià)，應(yīng)注意避免偏頗，如何規(guī)范、整合人用經(jīng)驗(yàn)資料，保證資料的真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、客觀、合法和可溯源是目前開展人用經(jīng)驗(yàn)研究必將面臨的重要挑戰(zhàn)。RWS 通過多年的發(fā)展，在中醫(yī)藥領(lǐng)域也有了相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)積累，包括目前已有的RWS 相關(guān)專著《中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)與真實(shí)世界》《中醫(yī)臨床真實(shí)世界研究》《中國真實(shí)世界研究指南（2018年版）》等，對指導(dǎo)RWS 發(fā)展、提高RWS 質(zhì)量具有重大意義。某些RWS 數(shù)據(jù)除可以作為人用經(jīng)驗(yàn)使用以外，其RWS 相關(guān)研究中的不同數(shù)據(jù)源研究要素、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、統(tǒng)計(jì)分析等內(nèi)容，也為基于人用經(jīng)驗(yàn)對中藥新藥的臨床療效和安全性評價(jià)提供有效參考。

四、思考和建議

近年來，國內(nèi)外不斷探索完善RWS 指導(dǎo)原則法規(guī)體系，并在化學(xué)藥物、醫(yī)療器械的相關(guān)審批中發(fā)揮了積極作用。中藥人用經(jīng)驗(yàn)的興起和快速發(fā)展，將是未來評價(jià)中醫(yī)藥干預(yù)措施有效性和安全性的有力工具，并為監(jiān)管部門的科學(xué)決策提供有力支撐。Kaplan NM 教授在治療高血壓病的相關(guān)研究中首次提出了RWS概念，而高血壓發(fā)病的原因很多，其多靶點(diǎn)、多通路的作用機(jī)制，與中藥的作用特點(diǎn)相吻合，從RWS中尋找可借鑒的經(jīng)驗(yàn)，對于中藥人用經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)原則體系的構(gòu)建，包括數(shù)據(jù)的合規(guī)化管理，具有重要意義。

1.制定和完善中藥人用經(jīng)驗(yàn)相關(guān)政策法規(guī)

中藥人用經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)和應(yīng)用需要相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)范引導(dǎo)。在《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》中，有專章內(nèi)容介紹人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)要求與申報(bào)資料合理減免，其中也提及引入RWS 作為中藥人用經(jīng)驗(yàn)的來源，允許注冊申請人將其作為支持中藥上市的證據(jù)，通過構(gòu)建中醫(yī)藥理論-中藥人用經(jīng)驗(yàn)-臨床試驗(yàn)三結(jié)合的審評證據(jù)，凸顯出中藥新藥的研發(fā)規(guī)律[16]。但具體來講，中藥人用經(jīng)驗(yàn)如何總結(jié)和利用、中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)如何應(yīng)用于中藥新藥審評，目前尚缺乏可以落地的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。因此，迫切需要通過充分調(diào)查研究，建立人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的新標(biāo)準(zhǔn)、新方法，明確審評要點(diǎn)，形成科學(xué)的基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥注冊審評證據(jù)體系，指導(dǎo)中藥新藥研發(fā)及科學(xué)監(jiān)管。2021年，中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范（5項(xiàng)）》系列團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，包含數(shù)據(jù)庫構(gòu)建和數(shù)據(jù)預(yù)處理、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定、證據(jù)質(zhì)量評價(jià)與報(bào)告、倫理審查、基于證據(jù)的中藥有效性及安全性評價(jià)，對于中藥人用經(jīng)驗(yàn)的相關(guān)指導(dǎo)原則的制定具有積極借鑒意義。

2.建立中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)云平臺，從源頭規(guī)范中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)

人用經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來源廣泛、復(fù)雜，規(guī)范指導(dǎo)人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集對于建立人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)體系尤為重要。在大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下，首先需要加大投入完善硬件設(shè)施，調(diào)動國內(nèi)資源建立人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)云平臺，規(guī)范統(tǒng)一人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的格式，支持全國統(tǒng)一的中醫(yī)藥診療數(shù)據(jù)上傳平臺，將人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化，從中藥人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集、合規(guī)化要求、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)分析、應(yīng)用情形、注意問題等多方面建立中藥人用經(jīng)驗(yàn)的規(guī)范整理和共享機(jī)制，引導(dǎo)中藥人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)在中藥新藥研發(fā)中發(fā)揮決策作用，促進(jìn)中藥行業(yè)的發(fā)展。

構(gòu)建龐大的臨床數(shù)據(jù)庫，可以考慮圍繞處方、疾病、中醫(yī)臨床思維為主線進(jìn)行梳理，充分挖掘歷代醫(yī)書中的病案、醫(yī)論等，整理古方加減方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、名老中醫(yī)方以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，注重名老中醫(yī)本人、學(xué)術(shù)繼承人和師承團(tuán)隊(duì)的臨床經(jīng)驗(yàn)資料，對已有大量研究的文獻(xiàn)綜述進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)分析。收集與患者相關(guān)的RWD，包括門診或住院病歷信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、慢性病隨訪系統(tǒng)和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)等，從而使人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)持續(xù)地產(chǎn)生。對高度結(jié)構(gòu)化的電子病歷系統(tǒng)進(jìn)行清洗后，制定出一套質(zhì)量判定標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范臨床定位、觀察指標(biāo)和療效評價(jià)指標(biāo)、研究結(jié)局、治療時(shí)間等，形成公認(rèn)的主觀或客觀標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)還要制定詳細(xì)的安全性問題處理方法及對策，靈活的開放數(shù)據(jù)庫細(xì)則。對診療的數(shù)據(jù)動態(tài)處理，分層管理最終將數(shù)據(jù)整體關(guān)聯(lián)，運(yùn)用相關(guān)算法挖掘數(shù)據(jù)價(jià)值建立證據(jù)體系，分析中藥辨證論治某種疾病，對于判斷人用經(jīng)驗(yàn)的證據(jù)強(qiáng)度是否可用于新藥申報(bào)注冊至關(guān)重要。

此外，運(yùn)用大數(shù)據(jù)挖掘、機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智能、數(shù)理統(tǒng)計(jì)等相關(guān)臨床及數(shù)學(xué)方法，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)強(qiáng)度，模擬醫(yī)生診療疾病的思維過程，對現(xiàn)有的人用經(jīng)驗(yàn)方進(jìn)行評價(jià)，給出潛在有價(jià)值的人用經(jīng)驗(yàn)成熟處方，甚至可構(gòu)建新的方藥，從而找出最佳治療方案提供給患者。

3.建立組織保障，注重國際合作

建議由政府主管部門、國家專業(yè)一級學(xué)會分配骨干人才，成立一支專業(yè)化的人用經(jīng)驗(yàn)隊(duì)伍。通過組織國內(nèi)、國際學(xué)術(shù)交流會議聚攏從事中醫(yī)藥人用經(jīng)驗(yàn)相關(guān)的專家學(xué)者，整合大灣區(qū)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究中心、華南地區(qū)中醫(yī)院等，進(jìn)一步壯大區(qū)域性聯(lián)盟在臨床實(shí)踐中共同研究中藥人用經(jīng)驗(yàn)，加強(qiáng)與美國、歐盟、日本、韓國等監(jiān)管部門的交流協(xié)作，發(fā)掘并借鑒其植物藥等監(jiān)管法規(guī)的精華，推進(jìn)中藥人用經(jīng)驗(yàn)的發(fā)展應(yīng)用，有利于豐富完善我國基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥審評。

4.注重方法學(xué)研究，建立真實(shí)世界基礎(chǔ)上的人用經(jīng)驗(yàn)評價(jià)

從藥物的全生命周期角度看，中藥人用經(jīng)驗(yàn)可以為早期臨床研究提供支撐和數(shù)據(jù)支持，而RWS主要是用于藥品上市后相關(guān)研究，主要聚焦不良反應(yīng)監(jiān)測、效益評估等，二者都屬于對藥物或治療方法在不同時(shí)點(diǎn)和角度上的考察衡量。

有學(xué)者提出采用實(shí)用性RCT將中藥新藥人用經(jīng)驗(yàn)與RWS 結(jié)合起來，國際上已經(jīng)有這類研究的范例[13]。實(shí)用性試驗(yàn)的目標(biāo)和真實(shí)世界臨床研究相近，模擬常規(guī)醫(yī)療環(huán)境，除了干預(yù)效果外，常常還涉及干預(yù)方案的實(shí)用性和可行性，通常用于比較和研究醫(yī)療干預(yù)方案的實(shí)施效果，為政策決策提供證據(jù)和建議。抓住RWD 進(jìn)行深入挖掘及嚴(yán)謹(jǐn)解析，創(chuàng)新RWS 的證據(jù)體系和方法，尤其人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)等數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)分析方法，轉(zhuǎn)化升級為符合新藥申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)的臨床人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)[16-17]。

綜上，堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向構(gòu)建中醫(yī)藥人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、RCT、RWE 的中藥審評證據(jù)體系，是推動并完善中藥療效評價(jià)的重要環(huán)節(jié)。從法規(guī)指導(dǎo)原則的制定，到統(tǒng)一數(shù)據(jù)庫云平臺的貫通建立，以及人才梯隊(duì)的建立和外圍國際交流等組織保障，是一個(gè)系統(tǒng)工程，需要解決大量的具體問題。基于RWS 基礎(chǔ)上的人用經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，必將有利于支持中醫(yī)藥事業(yè)傳承創(chuàng)新發(fā)展，推動中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化。

請掃描二維碼