吳晨悅

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

曲建博

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

馬秀璟＊

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心

新版《藥品管理法》[1]（以下簡稱《藥品管理法》）和新版《藥品注冊(cè)管理辦法》[2]（以下簡稱新辦法）分別于2019年12月1日和2020年7月1日正式施行。為貫徹落實(shí)《藥品管理法》和新辦法的相關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局組織藥品審評(píng)中心起草了《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》[3]作為新辦法的配套文件，并于2020年9月發(fā)布，規(guī)定在2020年12月31日前，申請(qǐng)人可按新要求提交申報(bào)資料，也可按原要求提交申報(bào)資料；自2021年1月1日起，必須按新要求提交申報(bào)資料。本文通過比較新要求與原要求的變化，以1.1 類中藥復(fù)方制劑為例，結(jié)合藥學(xué)申報(bào)資料的常見問題，對(duì)中藥創(chuàng)新藥申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)藥學(xué)申報(bào)資料撰寫提出建議。

1 中藥注冊(cè)分類的變化

2007年頒布實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》[4]（以下簡稱原辦法）以附件形式規(guī)定了中藥、天然藥物注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求，將注冊(cè)類別分為9 類。新辦法將中藥注冊(cè)按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類。《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》作為新辦法的配套文件，在新辦法規(guī)定的中藥注冊(cè)分類基礎(chǔ)上，貫徹落實(shí)《中醫(yī)藥法》[5]以及《中共中央 國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》[6]等文件精神，針對(duì)原注冊(cè)分類在中藥新藥研發(fā)實(shí)踐中存在的問題，在思考總結(jié)中藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律的基礎(chǔ)上，明確了中藥注冊(cè)類別及細(xì)化情形，突出中醫(yī)藥理論和臨床人用經(jīng)驗(yàn)作為注冊(cè)證據(jù)的作用。新舊法規(guī)中藥注冊(cè)分類對(duì)比如表1所示。

表1 新舊法規(guī)中藥注冊(cè)分類對(duì)比

現(xiàn)注冊(cè)分類與原注冊(cè)分類相比，具有以下特點(diǎn)。

（1）突出中藥特色，鼓勵(lì)中藥傳承創(chuàng)新。將最能體現(xiàn)中藥特點(diǎn)的中藥復(fù)方制劑由原辦法的6類“未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”中的6.1 類調(diào)整為現(xiàn)在的1 類“中藥創(chuàng)新藥”中的1.1 類。

（2）以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，尊重中藥研發(fā)規(guī)律。不再以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊(cè)類別的依據(jù)，淡化原辦法中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，強(qiáng)調(diào)臨床價(jià)值，將原辦法的1 類“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑”和5 類“未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”進(jìn)行合并，并修改為現(xiàn)在的1.2 類“從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑”，更加契合目前中藥研發(fā)的實(shí)際情況。

（3）鼓勵(lì)中藥二次開發(fā)，強(qiáng)調(diào)臨床優(yōu)勢(shì)。將改變已上市中藥劑型和給藥途徑的制劑、中藥增加功能主治、已上市中藥生產(chǎn)工藝或輔料等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的情形納入中藥改良型新藥范疇，鼓勵(lì)對(duì)已上市中藥臨床治療潛力的進(jìn)一步挖掘，做到“老藥新用”，鼓勵(lì)通過二次開發(fā)對(duì)已上市中藥進(jìn)行深入研究，從而提升產(chǎn)品質(zhì)量。

（4）體現(xiàn)傳承精華，推動(dòng)古代經(jīng)典名方向新藥轉(zhuǎn)化。新增了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，并對(duì)經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑進(jìn)一步細(xì)化分類為3.1 按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑和3.2 其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑。

（5）明確了“同名同方藥”的基本要求。同名同方藥指通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與已上市中藥相同，且在安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面不低于該已上市中藥的制劑。

2 申報(bào)資料要求的變化

原申報(bào)資料要求將申報(bào)資料分為綜述資料（1～6 號(hào)）、藥學(xué)研究資料（7～18 號(hào)）、藥理毒理研究資料（19～28 號(hào)）、臨床試驗(yàn)資料（29～33 號(hào)）4 個(gè)部分。新的申報(bào)資料要求借鑒國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)通用技術(shù)文件（ICH M4）的相關(guān)理念，將中藥研發(fā)所需的各項(xiàng)研究資料模塊化，同時(shí)突出中藥研發(fā)邏輯和特點(diǎn)，將申報(bào)資料項(xiàng)目分為：行政文件和藥品信息、概要、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料五大模塊。其中，概要部分由品種概況、藥學(xué)研究資料總結(jié)報(bào)告、藥理毒理研究資料總結(jié)報(bào)告、臨床研究資料總結(jié)報(bào)告、綜合分析與評(píng)價(jià)5 個(gè)部分組成。新的申報(bào)資料要求在完全涵蓋原要求1～33 號(hào)資料內(nèi)容的基礎(chǔ)上，突出構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的審評(píng)證據(jù)體系的新要求，進(jìn)一步修改完善了中藥新藥藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床研究資料要求。

此外，新辦法吸納了藥品審評(píng)審批制度改革的成果，與原辦法相比增加了藥品上市許可持有人、藥物臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可、優(yōu)先審評(píng)審批、原輔包與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批、溝通交流等新制度；支持中藥傳承和創(chuàng)新，注重對(duì)中藥資源的保護(hù)，促進(jìn)資源可持續(xù)利用；并規(guī)定將經(jīng)核準(zhǔn)的藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽作為藥品注冊(cè)證書的附件，同時(shí)納入藥品品種檔案。因此，新的申報(bào)資料要求增加“1.4 申請(qǐng)狀態(tài)（如適用）”“1.5 加快上市注冊(cè)程序申請(qǐng)（如適用）”“1.6 溝通交流會(huì)議（如適用）”“1.7 臨床試驗(yàn)過程管理信息（如適用）”“1.8 藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理（如適用）”“1.9上市后研究（如適用）”“1.11 小微企業(yè)證明文件（如適用）”“1.3.3產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝”“1.3.6檢查相關(guān)信息（適用于上市許可申請(qǐng)）”等模塊。

新的申報(bào)資料要求在藥學(xué)研究資料部分，規(guī)定了需要提交資料的框架及詳細(xì)內(nèi)容，體現(xiàn)了藥品全生命周期監(jiān)管、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、設(shè)計(jì)空間、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等理念。在內(nèi)容設(shè)置上，強(qiáng)調(diào)全過程質(zhì)量控制，包括藥材/飲片研究、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定以及穩(wěn)定性研究等方面，涵蓋了新藥研發(fā)全過程；強(qiáng)調(diào)源頭質(zhì)量控制，單獨(dú)設(shè)立“處方藥味及藥材資源評(píng)估”“飲片炮制”章節(jié)，更加符合中藥特點(diǎn)，引導(dǎo)申請(qǐng)人關(guān)注藥材/飲片質(zhì)量和可追溯性，關(guān)注藥材資源的可持續(xù)利用等。另外，根據(jù)藥品審評(píng)需要，專門設(shè)立“3.3.6 試驗(yàn)用樣品制備情況”版塊，申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)提交藥理毒理用樣品生產(chǎn)工藝資料，以核對(duì)臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量與毒理試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的一致性，從而保證上市產(chǎn)品的安全性。

3 中藥復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)問題總結(jié)

中藥復(fù)方是最能體現(xiàn)中藥用藥特點(diǎn)的形式，中藥復(fù)方制劑多來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等，具有較好的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，但因處方藥味組成復(fù)雜、有效成份及作用機(jī)制尚不明確，在向中藥創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化研究時(shí)，應(yīng)基于已有的人用經(jīng)驗(yàn)，既要遵循中醫(yī)藥理論指導(dǎo)、尊重傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)，又要遵循藥品研究的一般規(guī)律。

目前中藥復(fù)方制劑臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)申報(bào)資料中遇到的問題有：①處方藥味：藥材基原不固定、產(chǎn)地不明確。②飲片炮制：炮制工藝及參數(shù)未提供。③生產(chǎn)工藝：來源于臨床經(jīng)驗(yàn)方的、工藝路線與臨床使用不一致的，未提供確實(shí)的依據(jù)；來源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的，未提供工藝路線一致性的證據(jù)；工藝參數(shù)的確定依據(jù)不充分，工藝參數(shù)及中間體得量/得率范圍不明確；中試研究投料規(guī)模較小，難以順利過渡到大生產(chǎn)；不同中試批次差異較大的，未分析原因等。④毒理試驗(yàn)用樣品：未提供試驗(yàn)用樣品的制備信息，制備工藝不明確。⑤質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)研究不充分，不能為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供充分的依據(jù)；含量測(cè)定指標(biāo)選擇依據(jù)不足，與安全性、有效性關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，對(duì)于可能存在安全性擔(dān)憂的，未建立安全性相關(guān)的質(zhì)量控制指標(biāo)等。⑥穩(wěn)定性研究：穩(wěn)定性研究所用樣品規(guī)模過小，代表性不強(qiáng)；考察指標(biāo)選擇不全面，未結(jié)合劑型特點(diǎn)確定考察指標(biāo)，未考察安全性指標(biāo)、定量控制指標(biāo)；考察時(shí)間較短，不能保證臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量穩(wěn)定；穩(wěn)定性結(jié)果不能支持包材選擇、貯藏條件確定等。

4 關(guān)于臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的建議

4.1 關(guān)注審評(píng)審批程序調(diào)整，加強(qiáng)溝通交流

原辦法規(guī)定新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)時(shí)限為90日，在技術(shù)審評(píng)過程中需要申請(qǐng)人補(bǔ)充資料的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在4 個(gè)月內(nèi)按照通知要求一次性完成補(bǔ)充資料。自《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》[7]發(fā)布實(shí)施后，新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)實(shí)行一次性批準(zhǔn)，不再采取分期申報(bào)、分期審評(píng)審批的方式，審評(píng)時(shí)重點(diǎn)審查臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性和對(duì)安全性風(fēng)險(xiǎn)的控制，保障受試者的安全，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前及過程中審評(píng)人員與申請(qǐng)人的溝通交流，及時(shí)解決注冊(cè)申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)過程中的問題。《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》[8]明確新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審評(píng)審批時(shí)限調(diào)整為60日，并指出：“對(duì)于已受理的申報(bào)資料不符合審評(píng)技術(shù)要求的，藥審中心可通過溝通交流或補(bǔ)充資料方式一次性告知申請(qǐng)人需要補(bǔ)正的全部內(nèi)容，申請(qǐng)人應(yīng)在收到補(bǔ)充資料通知之日起5日內(nèi)一次性提交補(bǔ)充資料?！毙罗k法吸納、固化了藥品審評(píng)審批制度改革成果，再次明確“申請(qǐng)人在藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與藥品審評(píng)中心等專業(yè)技術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流”；明確規(guī)定“對(duì)藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展，并通過藥品審評(píng)中心網(wǎng)站通知申請(qǐng)人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意，申請(qǐng)人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗(yàn)”；還規(guī)定了“藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥物臨床試驗(yàn)期間的補(bǔ)充申請(qǐng)，在審評(píng)期間，不得補(bǔ)充新的技術(shù)資料”。需要注意的是，按照新辦法，僅可以根據(jù)審評(píng)要求對(duì)原申報(bào)資料進(jìn)行解釋說明，不允許補(bǔ)充新的技術(shù)資料。對(duì)于存在實(shí)質(zhì)性缺陷無法補(bǔ)正的，不再要求申請(qǐng)人補(bǔ)充資料，基于已有申報(bào)資料做出不予批準(zhǔn)的決定。鼓勵(lì)申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前等重要節(jié)點(diǎn)，加強(qiáng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)溝通交流，將研發(fā)中存在的問題在正式申報(bào)前解決，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，為提高溝通交流的效率和效果，溝通交流前應(yīng)將已完成的研究工作，按照《中藥新藥研究過程中溝通交流會(huì)的藥學(xué)資料要求（試行）》[9]及《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》的規(guī)定進(jìn)行整理并提交，同時(shí)明確擬討論的問題。在正式申報(bào)時(shí)，應(yīng)對(duì)溝通交流的情況進(jìn)行介紹，并對(duì)溝通交流時(shí)提出的意見或建議予以回應(yīng)，說明完成情況。

4.2 關(guān)注技術(shù)指導(dǎo)原則的更新變化，促進(jìn)研發(fā)質(zhì)量提升

藥品審評(píng)審批制度改革以來，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心中藥藥學(xué)審評(píng)部門積極建立完善審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，凝聚行業(yè)共識(shí)，2020年至今已經(jīng)制修訂并發(fā)布了12 個(gè)藥學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則[9-18]，建立了從藥材、飲片到制劑的全過程質(zhì)量控制體系，從藥物研發(fā)到上市后變更研究的全生命周期管理的技術(shù)評(píng)價(jià)體系，對(duì)中藥創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展起到了推動(dòng)作用。

建議在中藥創(chuàng)新藥研究過程中，及時(shí)關(guān)注技術(shù)指導(dǎo)原則的更新變化，根據(jù)不同研究階段和目的，參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展藥學(xué)研究。臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)以保證臨床試驗(yàn)用樣品的安全性、滿足臨床試驗(yàn)的需求為目的，確保藥學(xué)研究符合申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，藥學(xué)研究內(nèi)容應(yīng)包括固定處方藥味和給藥途徑；明確藥材基原及藥用部位、飲片炮制方法、制備工藝；建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，基本完成安全性相關(guān)的質(zhì)量控制研究，達(dá)到質(zhì)量基本可控；保證臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量穩(wěn)定[11]。

4.3 規(guī)范撰寫申報(bào)資料，提高申報(bào)質(zhì)量和效率

申報(bào)資料是研究內(nèi)容及所獲得數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)形式，規(guī)范的申報(bào)資料可以加快注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的形式審查速度，避免反復(fù)補(bǔ)正，及時(shí)進(jìn)入技術(shù)審評(píng)程序。研究充分、內(nèi)容完整的申報(bào)資料可以使審評(píng)人員快速獲取申報(bào)信息，準(zhǔn)確把握研究內(nèi)容，提升審評(píng)質(zhì)量和審評(píng)效率。因此，申請(qǐng)人需按照申報(bào)資料要求規(guī)范撰寫申報(bào)資料，避免資料缺項(xiàng)，充分呈現(xiàn)已完成的研究工作。需要注意的是，申報(bào)資料要求僅為一般性要求，可結(jié)合申報(bào)品種的注冊(cè)分類、自身特點(diǎn)進(jìn)行撰寫，不適用的項(xiàng)目標(biāo)注“不適用”。通過撰寫申報(bào)資料時(shí)，還可以對(duì)研究工作查漏補(bǔ)缺。

5 結(jié)語

黨中央、國務(wù)院高度重視中醫(yī)藥的發(fā)展，鼓勵(lì)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新，藥品審評(píng)審批制度改革取得了顯著成效。伴隨法律法規(guī)的制修訂，中藥研究的技術(shù)要求也在不斷完善，更加符合中藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律。申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)了解政策法規(guī)及配套文件的變化，掌握最新的技術(shù)要求，按照《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》規(guī)范撰寫申報(bào)資料，充分呈現(xiàn)研究內(nèi)容。在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前加強(qiáng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通交流，將重大問題在正式申報(bào)前解決，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高中藥創(chuàng)新藥的申報(bào)質(zhì)量和注冊(cè)效率，促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展。

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