李玉卿 吳月瀅

【摘 要】 慢性阻塞性肺疾病是我國(guó)呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病。慢性炎癥是慢性阻塞性肺疾病的主要發(fā)病機(jī)制之一，同時(shí)慢性阻塞性肺疾病在早期即可出現(xiàn)肺血管重構(gòu)，二者均可能加速疾病進(jìn)程。文章就慢性阻塞性肺疾病炎癥與肺血管重構(gòu)以及中醫(yī)藥對(duì)其的干預(yù)進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥防治慢性阻塞性肺疾病的靶點(diǎn)及策略研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病;炎癥;肺血管重構(gòu);中醫(yī)藥

【中圖分類(lèi)號(hào)】R256.1?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）16-0057-04

Research Progress on the Reconstruction between Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Inflammation and Pulmonary Vessels and the Intervention Through Traditional Chinese Medicine

LI Yuqing WU Yueying

Faculty of Basic Medicine， Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650500，China

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a common and frequently-occurring disease of respiratory system in our country. Chronic inflammation is one of the main pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases. Meantime， the reconstruction of pulmonary vascular can occur in the early stage of chronic obstructive pulmonary disease， both of them may accelerate the disease process. This article made a summary on the reconstruction between chronic obstructive pulmonary disease inflammation and pulmonary vessels and the intervention through traditional Chinese medicine in order to provide reference for the research of targets and strategies of prevention and treatment of chronic obstructive pulmonary disease with traditional Chinese medicine.

Key words：Chronic Obstructive Pulmonary Disease;Inflammation;Pulmonary Vascular Reconstruction;Traditional Chinese Medicine

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，是一種呈進(jìn)行性發(fā)展的持續(xù)性氣流受限為特征的全身性疾病[1]。通常是由于長(zhǎng)期暴露于有害顆?；驓怏w所引起。在我國(guó)，慢阻肺總體患病率為8.6%，40歲以上人群患病率為13.7%[2]。因其高發(fā)病率和死亡率給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

根據(jù)慢阻肺臨床反復(fù)出現(xiàn)的咳嗽、咯痰、喘息、胸悶等癥狀，將其歸屬于中醫(yī)學(xué)的“肺脹”范疇?；静C(jī)總屬虛實(shí)相兼、本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛為要，肺氣虛為基礎(chǔ)，相繼或同時(shí)出現(xiàn)氣虛、血虛、血瘀、痰飲、腑實(shí)不通等[4]。

1 慢性炎癥貫穿慢阻肺發(fā)生發(fā)展全過(guò)程

慢阻肺的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為慢性炎癥、氧化-抗氧化失衡以及蛋白酶-抗蛋白酶失衡是慢阻肺發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，三者相互影響，共同參與慢阻肺的發(fā)病[5]，其中慢性炎癥是慢阻肺發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)鍵病理因素[6]。有害氣體及顆粒進(jìn)入體內(nèi)致使大量如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等的炎癥細(xì)胞被激活，激活的炎癥細(xì)胞通過(guò)自分泌或旁分泌釋放白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-ɑ）等多種炎癥因子，這些炎癥因子作用于氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞引起氣道結(jié)構(gòu)損傷和肺組織炎癥。反復(fù)的炎癥刺激造成肺組織損傷和修復(fù)的異常，導(dǎo)致氣道重塑，最終出現(xiàn)氣流受限[7]。近來(lái)學(xué)者們已逐步認(rèn)識(shí)到慢阻肺的炎癥不僅在肺部，同時(shí)存在全身炎癥反應(yīng)，全身炎癥反應(yīng)參與慢阻肺病發(fā)生和發(fā)展的全過(guò)程，并隨著病情的進(jìn)展，炎癥因子的表達(dá)逐漸增高。Shanmugam等[8]認(rèn)為慢阻肺本質(zhì)上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機(jī)體炎癥介質(zhì)是慢阻肺發(fā)病過(guò)程中的重要角色。同時(shí)，這些炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)全身各組織器官，也是引起慢阻肺全身合并癥、并發(fā)癥的重要原因[9-10]。綜上，針對(duì)炎癥機(jī)制的干預(yù)措施已成為防治慢阻肺的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 慢阻肺早期即已出現(xiàn)肺血管重構(gòu)

慢阻肺特征性病理變化主要發(fā)生在氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。肺血管的病理改變主要以血管壁增厚為主，隨著病程進(jìn)展，外周氣道阻塞、肺實(shí)質(zhì)破壞和肺血管受損等使肺內(nèi)氣體交換的能力降低，出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥[11]。慢性缺氧可導(dǎo)致廣泛性肺血管收縮和肺動(dòng)脈高壓，并伴有血管內(nèi)膜增生，某些血管發(fā)生纖維化和閉塞導(dǎo)致肺循環(huán)結(jié)構(gòu)重組。慢阻肺患者因?yàn)闅獾姥装Y及阻塞造成肺泡缺氧和二氧化碳潴留，各種縮血管因子和舒血管因子之間平衡被打破，肺血管收縮，進(jìn)行性肺血管重構(gòu)[12]。慢阻肺肺血管改變與肺血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，ET-1和VEGF都是參與內(nèi)皮系統(tǒng)血管調(diào)節(jié)的物質(zhì)[13]。Salud等[14]研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者的肺動(dòng)脈ET-1、VEGF表達(dá)均增高。趙濤等[15]實(shí)驗(yàn)提示HIF-1α與慢阻肺肺血管重構(gòu)關(guān)系密切。文獻(xiàn)[16-17]亦報(bào)道，HIF-1α在慢阻肺發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，在慢阻肺肺組織中呈現(xiàn)高表達(dá)水平。

3 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構(gòu)

肺血管重構(gòu)在慢阻肺早期即已開(kāi)始[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，慢阻肺肺血管重構(gòu)與吸煙、炎癥、低氧三大因素相關(guān)，其中炎癥主要包括致炎因素、炎癥過(guò)程及炎癥介質(zhì)[20]。慢阻肺在無(wú)低氧的狀況下，炎癥引起NO的合成及釋放減少，肺血管內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致發(fā)生肺血管重構(gòu)。有實(shí)驗(yàn)[21]顯示慢阻肺患者血中TNF-α和IL-8增高，TNF-α的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)肺血管的重構(gòu)，同時(shí)IL-8亦可造成上皮細(xì)胞形態(tài)改變及基底膜重構(gòu)[22]。王昌明等[23]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)慢阻肺進(jìn)展過(guò)程中出現(xiàn)進(jìn)行性的肺血管重構(gòu)與NF-κB表達(dá)水平呈正相關(guān)。而NF-κB可通過(guò)炎癥介質(zhì)的作用干預(yù)NO、ET-1及VEGF等調(diào)節(jié)肺血管重構(gòu)。

同時(shí)，與慢阻肺肺血管重構(gòu)密切相關(guān)的因子，如ET-1、VEGF和HIF-1α等都與炎癥過(guò)程有關(guān)：慢阻肺病程中肺血管內(nèi)皮細(xì)胞大量合成及釋放ET-1[24]，促進(jìn)肺血管重構(gòu)，ET-1還可參與IL-6及IL-8炎癥因子的釋放，導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)[25]。VEGF也可參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[26]，機(jī)體的炎癥反應(yīng)亦可以導(dǎo)致VEGF的表達(dá)異常增高[27]。炎癥相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)HIF-1α蛋白的積聚、DNA 結(jié)合活性以及下游因子的表達(dá)有重要調(diào)節(jié)作用[28]，HIF-1α亦與支氣管上皮細(xì)胞活化后合成TNF-α及IL-8等炎癥因子高度相關(guān)[29]。

因此，慢阻肺炎癥反應(yīng)與肺血管重構(gòu)密切相關(guān)[30]，炎癥反應(yīng)和肺血管重構(gòu)的相互作用不容忽視。

4 慢阻肺慢性炎癥與肺血管重構(gòu)的中醫(yī)藥干預(yù)

4.1 慢阻肺慢性炎癥與“邪正相爭(zhēng)” 當(dāng)機(jī)體受到外來(lái)有害因素刺激時(shí)，機(jī)體發(fā)生局限或全身的一系列變化，局部組織中炎癥因子水平升高，并招募及活化炎癥細(xì)胞聚集到受刺激或損傷的局部以消除損傷因子，清除或吸收壞死組織細(xì)胞，并修復(fù)損傷，即為炎癥反應(yīng)[31]。炎癥即是中醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體自身抗病機(jī)能（即“正氣”）和外來(lái)或內(nèi)在的各種致病因素（即“邪氣”）之間相互作用、斗爭(zhēng)之表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)“正氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)除了先天賦予或后天獲得的陰陽(yáng)及氣血津液外還應(yīng)該包括免疫細(xì)胞及抗體等[32]。炎癥的發(fā)生及變化是正氣和邪氣的盛衰以及邪氣與正氣相互作用，即邪正相爭(zhēng)、消長(zhǎng)進(jìn)退的客觀(guān)過(guò)程[33]。機(jī)體對(duì)炎癥的反應(yīng)即是正起抗邪的過(guò)程。

結(jié)合慢阻肺的病機(jī)，中醫(yī)醫(yī)家從補(bǔ)肺、益氣、養(yǎng)血（即扶正）及化痰、消瘀等（即祛邪）的角度對(duì)慢阻肺的炎癥機(jī)制進(jìn)行研究：郭思佳等[34]采用補(bǔ)肺顆粒（黨參、熟地黃、麻黃等）治療輕中度慢阻肺穩(wěn)定期患者，患者血清IL-4和IL-10等抑炎因子水平治療后明顯增高，呼吸功能指亦有改善;陳一博[35]選用益氣活血消癥方（生黃芪、水蛭、鱉甲等）能夠顯著降低慢阻肺模型大鼠血清TNF-α、IL-7、IFN-γ的水平。

4.2 慢阻肺肺血管重構(gòu)與“從瘀論治” “肺主一身之氣”生成宗氣以貫心脈，助心行血，調(diào)節(jié)脈道，氣血輸布全身[36]。肺脹日久致肺氣虧虛，氣虛則無(wú)力助血運(yùn)行，脈中之血凝而留止為“瘀”，聚久成積而不散于肺之絡(luò)脈，壅阻脈道以成窠臼;瘀血不去，新血不生，血之生化不足，則不可生氣養(yǎng)氣，再致氣虛。因此，“肺朝百脈不利，氣虛血瘀”是慢阻肺肺血管重構(gòu)的主要病機(jī)。

從活血化瘀的角度對(duì)慢阻肺進(jìn)行辨證論治能取得良好效果。張偉等[37]使用川芎嗪注射液可使 COPD 模型大鼠肺血管重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)WT%、WA%顯著降低;Wang等 [38]采用通心絡(luò)膠囊、何飛等[39]使用血府逐瘀湯在大鼠實(shí)驗(yàn)中得出同樣結(jié)論。在體外實(shí)驗(yàn)中，Zhang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，益肺活血顆?？勺罱K改善肺血管重構(gòu)。有研究[41]表明，中醫(yī)活血化瘀治療可以調(diào)節(jié)慢阻肺患者血管內(nèi)皮功能從而改善癥狀。臨床上陳煒、陳晶晶等[42-43]研究表明，從瘀論治可以改善慢阻肺患者血液循環(huán)，提高療效?？蛇_(dá)“氣行則血行，血至氣亦至”之效。

同時(shí)，COPD “久病入絡(luò)”，耗傷肺氣，肺氣虛損，肺失治節(jié)，氣血津液失于正化，津凝成痰，血滯成瘀，痰瘀互相膠結(jié)，積聚于肺之絡(luò)脈。唐卓然等[44]實(shí)驗(yàn)提示益氣消癥通絡(luò)方對(duì)COPD肺血管重構(gòu)亦有顯著干預(yù)效果。

5 小結(jié)與展望

慢阻肺是一種可累及多個(gè)臟腑的全身復(fù)雜性疾病，結(jié)合肺部及全身其他系統(tǒng)的病變，從中醫(yī)藥中尋求新的治療靶點(diǎn)[45-46]與策略已成為研究的熱點(diǎn)。慢性炎癥是慢阻肺的主要發(fā)病機(jī)制之一，并貫穿慢阻肺全過(guò)程，肺血管重構(gòu)在慢阻肺早期即已出現(xiàn)。有研究[47-48]顯示，慢阻肺炎癥反應(yīng)與肺血管重構(gòu)關(guān)系密切，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)干預(yù)肺血管重構(gòu)也取得進(jìn)展。因此，通過(guò)慢阻肺炎癥反應(yīng)與肺血管重構(gòu)之間的相互調(diào)節(jié)作用，可認(rèn)為是中醫(yī)藥防治慢阻肺的新的靶點(diǎn)和策略。

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（收稿日期：2021-12-01 編輯：黃麗君）

基金項(xiàng)目：云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目（2018JS288）;云南省科學(xué)技術(shù)廳云南中醫(yī)藥大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專(zhuān)項(xiàng)-基于Th17/Treg失衡研究益氣滌痰破瘀方防治COPD的免疫機(jī)制（課題編號(hào)：202001AZ070001-024）。

作者簡(jiǎn)介：李玉卿（1979-），女，回族，碩士，實(shí)驗(yàn)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥抗感染免疫調(diào)節(jié)機(jī)理應(yīng)用基礎(chǔ)研究。E-mail：zxylc2005@126.com