王文炎　黃裳　王進(jìn)軍

【摘 要】 根據(jù)古籍和現(xiàn)代文獻(xiàn)，通過(guò)歸納、分析急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，二四萆薢湯的主治功效及其中部分中藥的藥理作用，對(duì)二四萆薢湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)行探討。認(rèn)為二四萆薢湯治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的理論依據(jù)充分，不僅具有較好的療效，而且可能替代或減少抗炎、降尿酸、抗感染西藥的用量，有助于降低不良事件的發(fā)生率，彌補(bǔ)西藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎禁忌證的真空，使更多患者獲益。二四萆薢湯應(yīng)用于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有重要的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；二四萆薢湯；四妙散；四土湯；病因病機(jī)；發(fā)病機(jī)制；主治功效；藥理作用

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是一種由于體內(nèi)嘌呤代謝異常，導(dǎo)致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積于關(guān)節(jié)而引起的急性關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受 損等［1］。若HUA控制不佳，則AGA反復(fù)發(fā)作，且頻率逐漸增高。目前，西醫(yī)學(xué)主要單用或聯(lián)合應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素等藥物抗炎止痛對(duì)癥治療［2-3］。但這些藥物不良反應(yīng)較大，如NSAIDs可導(dǎo)致消化道出血或心肌梗死等不良事件，秋水仙堿可引起惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)和肝功能損傷，糖皮質(zhì)激素可引起高血壓病、糖尿病、骨質(zhì)疏松，以及誘發(fā)感染等不良反應(yīng)。臨床上，尤其面對(duì)老年或有較多基礎(chǔ)疾病的患者，往往束手無(wú)策。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，二四萆薢湯治療AGA療效顯著，應(yīng)用廣泛。筆者基于AGA的病因病機(jī)與發(fā)病機(jī)制，結(jié)合文獻(xiàn)分析二四萆薢湯的主治功效及部分中藥的藥理作用，探討其治療AGA的作用機(jī)制以及臨床應(yīng)用。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，AGA的病因包括內(nèi)因和外因。內(nèi)因責(zé)之體質(zhì)稟賦與飲食不節(jié)，外因責(zé)之起居不慎。路志正［4］認(rèn)為，本病與體質(zhì)、環(huán)境、生活習(xí)慣等密切相關(guān)，多由六淫侵襲后而生?！端貑?wèn)·生氣通天論篇》曰：“高粱之變，足生大丁，受如持虛。”表明飲食不節(jié)是AGA的重要病因。張華東等［5］對(duì)此分析認(rèn)為，“高粱”即“膏粱”，包括含有大量嘌呤的精細(xì)谷物和肥甘厚膩的肉制品，人體攝入過(guò)多易致體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而成HUA，并誘發(fā)AGA。

根據(jù)歷代醫(yī)家對(duì)AGA病機(jī)的認(rèn)識(shí)與論述，AGA的病機(jī)可概括為濕（痰）、熱之毒蘊(yùn)結(jié)，痹阻經(jīng)脈，病性為標(biāo)實(shí)。本病屬內(nèi)外雜合而成病，食膏粱厚味，脾胃運(yùn)化失司，濕（痰）濁內(nèi)生，蘊(yùn)而生熱，久者化為毒，風(fēng)寒暑濕燥火等外邪襲之，遂引動(dòng)內(nèi)蘊(yùn)之濕（痰）、熱、瘀邪阻滯經(jīng)脈，凝于關(guān)節(jié)而發(fā)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等癥。AGA以濕熱之毒為主，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為發(fā)病急，來(lái)勢(shì)兇猛，尿酸升高，紅細(xì)胞沉降率增快，關(guān)節(jié)紅腫熱痛，疼痛劇烈如虎咬［4］。李濟(jì)仁［6］認(rèn)為，痛風(fēng)之毒、熱、濕、痰、瘀、虛互為因果，臨床證型夾雜，急性發(fā)作期的證型有毒熱攻沖、熱痹經(jīng)絡(luò)。劉元祿［7］認(rèn)為，AGA多由外邪引發(fā)，濕、熱、毒邪滯于筋骨關(guān)節(jié)，其病機(jī)以濕、熱、毒邪三者相兼，臨證時(shí)據(jù)瘀毒、熱毒、濕毒之偏甚，以四妙散加減治之。

2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

代謝和遺傳性因素是HUA的危險(xiǎn)因素［8］。代謝性因素主要為飲食不節(jié)，攝入過(guò)多的乙醇、紅肉、海鮮和含糖飲料等，而這些物質(zhì)在代謝過(guò)程中既可以直接升高血尿酸濃度，又可間接通過(guò)中間代謝產(chǎn)物（尿酸、乳酸）抑制腎臟尿酸鹽的排泄形成HUA。葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（SLC2A9）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子G2（ABCG2）基因變異是血清尿酸含量升高的兩個(gè)遺傳性因素［9］。遺傳基因存在男女性別差異，是男女痛風(fēng)患病率不同的原因［10-11］。

研究顯示，HUA形成的原因包括物質(zhì)代謝過(guò)程中尿酸生成過(guò)多或排泄減少，或兩者兼有，其中排泄減少是HUA的主要原因。葡萄糖在肝臟通過(guò)一系列的代謝轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶（XOD）的作用下生成尿酸。約70%的尿酸通過(guò)腎臟排泄，其余的通過(guò)腸道排泄［9，12］。作為痛風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素，HUA通常會(huì)導(dǎo)致MSU晶體在關(guān)節(jié)中沉積，在感染、創(chuàng)傷、飲食等因素的作用下誘發(fā)AGA。

AGA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，新近的研究認(rèn)為，關(guān)節(jié)局部沉積的MSU激活固有免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)而發(fā)病。固有免疫識(shí)別受體可分為2種，一種是位于細(xì)胞膜上的Toll樣受體（TLR），另一種是位于細(xì)胞質(zhì)中的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）［13］。NLRP3能夠與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）形成NLRP3炎性小體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)識(shí)別MSU配體后調(diào)控炎癥反應(yīng)。在AGA發(fā)病過(guò)程中，TLR/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體信號(hào)通路共同參與調(diào)控炎癥反應(yīng)。在內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)（如MSU）和外源性危險(xiǎn)信號(hào)（病原體、創(chuàng)傷及飲食飲食）刺激下，常駐于關(guān)節(jié)巨噬細(xì)胞通過(guò)TLR/NF-κB信號(hào)通路合成前體白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），同時(shí)激活并在NLRP3炎癥小體的切割下分泌成熟的IL-1β［9，13］。IL-1β通過(guò)活化中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞放大炎癥反應(yīng)，同時(shí)釋放一系列炎癥前細(xì)胞因子、趨化因子和炎癥介質(zhì)如活性氧、前列腺素E2和溶酶體酶等［14］。

3 二四萆薢湯治療AGA

3.1 二四萆薢湯的主治功效 二四萆薢湯由四妙散與四土湯加萆薢、虎杖組成。藥物組成：蒼術(shù)10 g、黃柏10 g、薏苡仁30 g、土牛膝20 g、土茯苓30 g、土大黃10 g、土貝母10 g、萆薢15 g、虎杖20 g。臨證劑量可隨癥狀輕重增減。

四妙散見(jiàn)于《成方便讀》（清·張秉承著），由蒼術(shù)、黃柏、牛膝、薏苡仁4味藥組成，主治濕熱下注的痿證，現(xiàn)臨床上亦用于治療濕熱蘊(yùn)結(jié)之痛風(fēng)，取得較好療效。蒼術(shù)辛溫而燥，擅燥濕運(yùn)脾、化濕濁，為中焦燥濕化濁、運(yùn)脾；黃柏苦寒，長(zhǎng)于清下焦?jié)駸?、解毒；薏苡仁甘、淡而涼，具有利水滲濕、除痹解毒之功，擅入陽(yáng)明胃經(jīng)，滲濕利筋絡(luò)；土牛膝甘、微苦微酸而寒，具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功，能使?jié)瘛?、瘀毒隨小便而出；蒼術(shù)、薏苡仁相配，燥濕與滲濕相濟(jì)，運(yùn)脾與健脾共用，濕濁自當(dāng)?shù)贸?；濕去熱孤，伍以黃柏清其熱，熱自當(dāng)無(wú)依而去；土牛膝引藥直達(dá)邪之巢穴，使?jié)駸狃龆緩男”愣?。四藥相合，共奏祛濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫除痹的功效。

四土湯系國(guó)醫(yī)大師梅國(guó)強(qiáng)的自擬方，由土茯苓、土大黃（羊蹄根）、土牛膝、土貝母組成［15］。臨床上用此方治療濕、熱、瘀毒所致的各類病證，收效顯著［16-17］。土茯苓最擅利濕泄?jié)帷⒔舛?，為治療痛風(fēng)之首選要藥。土茯苓為除濕濁、清熱毒、利關(guān)節(jié)之要藥。《本草綱目》載其：“治拘攣骨痛，惡瘡臃腫?！薄侗静菡x》曰：“土茯苓，利濕去熱，能入絡(luò)，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒……而此以滲利下導(dǎo)為務(wù)……深入百絡(luò)，關(guān)節(jié)疼痛?！蓖链簏S具有涼血止血、解毒殺蟲(chóng)之效，擅祛熱毒、瘀毒，使熱毒、瘀毒隨大便而下。土牛膝具有活血祛瘀、瀉火解毒、利尿通淋之功效，擅祛濕毒、熱毒、瘀毒，使?jié)穸尽岫倦S小便而出。土貝母具有解毒、化痰消腫之效，擅祛痰濁之毒。土大黃、土牛膝相合，前后分消，開(kāi)門(mén)祛邪，給濕（濁）、熱、瘀之邪毒以出路。四藥相合，共奏清熱解毒、利濕泄?jié)?、化瘀消腫止痛之功［18］。

目前，有一些文獻(xiàn)報(bào)道四妙散加味治療痛風(fēng)，筆者認(rèn)為，AGA的病機(jī)為濕、熱、毒三者兼有，四妙散解毒之力稍顯不足，配伍擅祛濕（濁）、熱、瘀之邪毒的四土湯，并加以擅祛濕濁的萆薢和擅利濕、解毒、祛瘀的虎杖，使得利濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫止痛之功更顯?？v觀全方，蒼術(shù)、薏苡仁、萆薢、土茯苓、土牛膝合用，苦溫燥濕與甘淡滲濕相合，運(yùn)脾與健脾相濟(jì)，并加以土牛膝引濕濁從小便而出，則濕濁蘊(yùn)毒得去得解；黃柏、土大黃、虎杖合用，苦寒清熱燥濕解毒與清熱利濕解毒相合，并加以土大黃引濕、熱、瘀之蘊(yùn)毒從大便而出；土大黃、土牛膝共用，前后分消，開(kāi)門(mén)祛邪，給濕（濁）、熱、瘀之蘊(yùn)毒以出路。故二四萆薢湯共奏利濕泄?jié)?、清熱解毒、消腫止痛之功。

3.2 二四萆薢湯中部分單味中藥的藥理作用 現(xiàn)代藥理研究顯示，二四萆薢湯中多種中藥成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒的作用。

3.2.1 抗炎止痛 二四萆薢湯中的牛膝、土茯苓、萆薢、土大黃、虎杖等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)緩解AGA炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎止痛作用。研究發(fā)現(xiàn)，牛膝、土茯苓總黃酮可能通過(guò)抑制NLRP3炎癥小體（NLRP3、ASC、Caspase-1）裝配，降低其蛋白和mRNA表達(dá)［19］，抑制炎性細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、IL-18）表達(dá)［20］；萆薢能下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1的基因表達(dá)［21］；土大黃能夠抑制促炎因子的生成和環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達(dá)，增加抑炎因子的水平［22］；虎杖苷中的白藜蘆醇通過(guò)激活沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1）促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2極化［23］，降低NF-κB、炎癥因子、炎癥介質(zhì)的蛋白表達(dá)［24］。

3.2.2 降尿酸 土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、黃柏等藥物可以從抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄兩個(gè)方面發(fā)揮降尿酸的作用。土茯苓和虎杖均可抑制XOD活性，減少尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄，具有雙重降尿酸作用［20-21，24-26］。牛膝總皂苷抑制尿酸的重吸收而降低血清尿酸［27］。

3.2.3 抗菌抗病毒 土大黃有體外抑菌和殺菌作用及抗病毒作用［22］，土茯苓配方顆粒具有較好的抗菌作用［28］，黃柏水煎液或醇浸劑對(duì)多種細(xì)菌具有抑制作用［29］，土貝母具有一定的抗病毒作用［30］。

另外，土大黃苷可有效抑制血小板凝集，具有與阿司匹林相當(dāng)?shù)寞熜В?1］。土茯苓注射液可抑制下腔靜脈血栓及體外血栓形成［28］。

3.3 二四萆薢湯治療AGA的作用機(jī)制 二四萆薢湯的主治功效與AGA的病機(jī)相契合，該方苦溫燥濕與甘淡滲濕相合，運(yùn)脾與健脾相濟(jì)，并加以土牛膝引濕濁從小便而出，則濕濁蘊(yùn)毒得去得解；苦寒清熱燥濕解毒與清熱利濕解毒相合，全方共奏利濕泄?jié)帷⑶鍩峤舛?、消腫止痛之功，治療AGA可獲得較好的臨床療效。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，二四萆薢湯中的部分中藥或活性成分具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等藥理作用，正契合AGA的病因病理。首先，土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黃等中藥活性成分從多層面、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎止痛的作用。其次，土茯苓、萆薢、牛膝、虎杖、土大黃、黃柏等藥物可以從抑制尿酸合成和（或）促進(jìn)尿酸排泄兩個(gè)方面發(fā)揮降尿酸作用。最后，土大黃、土茯苓、黃柏、土貝母等中藥具有抗菌抗病毒的作用。另外，土大黃、土茯苓還具有抗血栓形成的作用。

4 二四萆薢湯治療AGA的臨床應(yīng)用

二四萆薢湯具有治療AGA的理論依據(jù)，還有類似抗炎藥（NSAIDs和糖皮質(zhì)激素）、降尿酸藥物、抗生素的藥理作用，可能替代或減少抗炎鎮(zhèn)痛、降尿酸或抗生素藥物的用量，降低不良事件的發(fā)生率，彌補(bǔ)西藥禁忌證的應(yīng)用空間，使更多痛風(fēng)患者獲益。

二四萆薢湯的主治功效及其部分單味中藥的藥理作用分別與AGA的病機(jī)和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致，故二四萆薢湯治療AGA可獲得較好的療效。

研究顯示，四妙散可以通過(guò)調(diào)節(jié)NLRP3/IL-1β信號(hào)通路緩解AGA臨床癥狀［32］。加味四妙方可緩解HUA合并GA關(guān)節(jié)腫脹，降低血清SUA水平，其作用機(jī)制可能與調(diào)控NLRP3炎性小體及下游炎癥因子IL-1β和TNF-α的分泌有關(guān)［33］。申玲玲等［34］采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，全面搜集、整理中醫(yī)藥治療AGA的處方后發(fā)現(xiàn)，使用頻率最高的中藥是薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)、土茯苓，高頻藥物組合為“黃柏-蒼術(shù)”“蒼術(shù)-薏苡仁”“黃柏-薏苡仁”。

目前，治療AGA主要單用或聯(lián)合NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素止痛，小劑量降尿酸藥物，伴有感染者使用抗生素。在臨床上，由于這些藥物的不良反應(yīng)和禁忌證，留下了許多治療空白，如老年或有較多基礎(chǔ)疾病的患者，使用這些藥物往往面臨著很大風(fēng)險(xiǎn)，而醫(yī)生對(duì)此束手無(wú)策。臨床實(shí)踐及初步研究發(fā)現(xiàn)，二四萆薢湯或其中單味中藥具有抗炎止痛、降尿酸、抗菌抗病毒等作用，可以發(fā)揮類似抗炎、降尿酸或抗感染藥物的藥理作用，且無(wú)不良反應(yīng)。故二四萆薢湯治療AGA，可能替代或減少抗炎、降尿酸及抗生素的用量，有助于減少不良事件發(fā)生，彌補(bǔ)西藥禁忌證的空白，使更多患者獲益。因此，二四萆薢湯用于治療AGA具有重要的臨床意義。

5 小結(jié)與展望

根據(jù)AGA的臨床表現(xiàn)，脈證合參，其病機(jī)可概括為濕熱蘊(yùn)毒。AGA病理表現(xiàn)為遺傳傾向與代謝因素導(dǎo)致嘌呤代謝異常，出現(xiàn)HUA和（或）MSU沉積，在感染、創(chuàng)傷、飲食因素的刺激下誘發(fā)固有免疫反應(yīng)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。二四萆薢湯的主治功效及其部分中藥的藥理作用分別與AGA的病機(jī)和病理相契合。方與證、藥理與病理相一致，故二四萆薢湯治療AGA可獲得較好療效。同時(shí)，二四萆薢湯還可以發(fā)揮類似抗炎、降尿酸及抗生素等藥物的藥理作用。

本文初步探討了二四萆薢湯治療AGA的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用，這對(duì)中醫(yī)藥治療AGA具有重要的臨床意義。但同時(shí)本文也有一些不足：①二四萆薢湯的藥物成分并不清楚，藥理作用亦不明確。本文所談到的藥理作用只是二四萆薢湯中部分單味中藥的藥理作用，而多種具有類似藥理作用的中藥一起煎煮后，它們的藥理作用不明確；②目前尚缺乏二四萆薢湯治療AGA的循證證據(jù)和科學(xué)依據(jù)。因此，今后有必要進(jìn)一步開(kāi)展二四萆薢湯治療AGA的相關(guān)研究，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

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