李曉桐，王凱，艾林

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院核醫(yī)學科，北京 100070

目前世界上老年癡呆患者逐年增加，是人口老齡化和整個社會面臨的嚴峻問題[1]。據(jù)報道，中國老年人當中癡呆的患病率為3.5%～7.6%[2]，輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化和癡呆之間的過渡狀態(tài)，分為4 個亞型[3]，遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)是MCI 的最常見類型，多數(shù)患者最終發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)[4]，AD 的主要病理變化之一是神經(jīng)原纖維纏結(jié)，磷酸化tau蛋白是造成此種情況的主要原因[5]。正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)、腦脊液Aβ 及tau 蛋白檢查、影像學海馬萎縮等已被明確在預(yù)測和診斷AD中具有一定價值[6-7]。但腦脊液檢查因其有創(chuàng)性難以被患者接受，目前影像學檢查成為診斷AD的首要手段。在MCI進展至AD癡呆前期做好預(yù)測指標準備，同時探求不同影像檢查之間的關(guān)系具有重要意義。

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)目前廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷[8]，近年來有學者將其引入到認知障礙性疾病的研究中[9]，如MCI、AD 及路易體癡呆的鑒別診斷。通過對DTI 預(yù)測MCI 向AD 的轉(zhuǎn)化進行研究[10-11]，為MCI 患者提供了額外的潛在標志物，實現(xiàn)對MCI 的早期診斷。18F-AV1451 示蹤劑屬于苯并咪唑嘧啶衍生物，目前為tau 蛋白主要示蹤劑之一[12]，因其生物安全性好，能高度特異性顯示tau 蛋白病變腦區(qū)，有利于對AD 癥狀前期患者腦內(nèi)少量異常tau蛋白的極早期診斷，對于MCI的早期診斷及鑒別具有重要意義。DTI通過評價水分子擴散方向各異，可以在認知障礙明顯前定量定性地評估早期AD患者白質(zhì)的病理改變，tau蛋白磷酸化作為AD早期病理改變之一可能會導(dǎo)致水分子彌散受限或改變方向，從而引起白質(zhì)纖維受損。

目前關(guān)于DTI 與tau 蛋白顯像在aMCI 的相關(guān)性研究較少，臨床多進行單一檢查研究，上述顯像劑尚處于研究階段，其特性尚待進一步臨床實踐的檢驗。因此，本研究目的是擬通過前瞻性研究DTI 成像與18F-AV1451 tau 蛋白顯像在評價MCI 中是否相關(guān)，并研究兩種檢查方法之間的參數(shù)相關(guān)性，利用上述兩種檢查技術(shù)評估、診斷MCI，為今后臨床早期發(fā)現(xiàn)MCI 患者提供更便捷的手段并進行干預(yù)治療提供幫助。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究為前瞻性研究，選取2017年7月至2018年7 月來首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，通過蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡易智能狀態(tài)檢測(Mini Mental State Examination，MMSE)評分等方法篩查的aMCI 患者13 例、AD 患者13 例，正常對照組(normal controls，NC) 11例。

納入標準如下。

(1) aMCI 患者的納入標準根據(jù)2004 年P(guān)etersen診斷標準[13]及美國神經(jīng)國立神經(jīng)病、語言交流障礙和卒中研究所、老年性癡呆及相關(guān)疾病學會(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA)2011 年版診斷標準[14]制定：①主訴有記憶力下降，并可由知情者證實，且病程≥6 個月；②有記憶力下降或記憶力下降伴其他認知域損害的客觀證據(jù)，MoCA＜26 分[15]；③日常生活能力量表(Activities of Daily Living，ADL)評分≤26 分；④MMSE評分＞17分(文盲)、＞20分(小學)、＞22分(初中)、＞23分(高中及以上)[16]；⑤不符合NINCDS-ADRDA制定的癡呆標準。

(2)AD患者納入標準：年齡＞50歲，符合NINCDS-ADRDA及精神障礙診斷和統(tǒng)計工作手冊標準制定的AD 診斷標準，并結(jié)合臨床癥狀、病史、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、神經(jīng)心理學量表測試結(jié)果及神經(jīng)影像學檢查結(jié)果進行診斷。MMSE評分≤23分初篩確定存在癡呆。

(3)NC組受試者無記憶力下降主訴，MMSE 評分≥27 分，MoCA 評分＞26 分，ADL 評 分≤23 分。納入標準：①神經(jīng)系統(tǒng)查體無認知功能障礙、無定向力、命名能力、注意力及近記憶力下降；②無糖尿病、甲狀腺功能異常等代謝疾??；③無心、肺、肝、胰、腎等臟器嚴重疾?。虎軣o頭部外傷史；⑤無一氧化碳中毒史；⑥既往無精神障礙史，無重度精神創(chuàng)傷史；⑦檢查前2 周無服用精神性藥物病史，精神狀況良好；⑧無長期嗜酒史；⑨絕經(jīng)前婦女無服用避孕藥史，絕經(jīng)后婦女無雌激素替代治療史。

排除標準：①體內(nèi)植入金屬或具有磁共振檢查禁忌證；②正常腦壓性腦積水、腦梗死、帕金森病癡呆、帕金森疊加綜合征、慢性酒精中毒者、癲癇、短暫腦缺血、抑郁癥、精神分裂癥等能引起認知功能和人格改變的精神和神經(jīng)疾病患者；③曾有一氧化碳中毒等病史者；④甲狀腺功能低下者患者；⑤濫用藥物者及長期服用精神病藥物者；⑥嚴重心、肝、肺、腎功能衰竭者；⑦視、聽、語言及肢體活動嚴重障礙等不能配合檢查者。

根據(jù)受試者的病史及相應(yīng)的臨床檢查如體格檢查、實驗室檢查、顱腦CT 或者磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學檢查以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性、感染性、血管性病變、抑郁癥等能引起認知障礙的精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號：KYSQ 2018-236-01)。所有受試者均被告知研究目的、方法及研究可能帶來的風險，自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 神經(jīng)心理學測試檢查

所有受試者均進行以下量表的檢查：(1) MMSE，用于臨床初步篩選，對患者的認知水平進行評價；(2) MoCA，主要用于篩查具有MCI 主訴而MMSE 評分處于正常范圍的老年人；(3)漢密頓抑郁量表，用于排除抑郁癥、焦慮癥等精神疾病；(4) ADL，對患者的社會或行為能力進行評價。神經(jīng)心理學測試均由經(jīng)過專門培訓的臨床醫(yī)師于受試者PET檢查前2周內(nèi)完成。

1.3 數(shù)據(jù)采集

采用GE Discovery Elite PET 掃描儀，對各組受試者均行PET 靜態(tài)掃描。PET 示蹤劑為苯并咪唑類tau 蛋白18F-AV1451，為我院核醫(yī)學科專業(yè)人員自行制備，應(yīng)用同位素設(shè)施合成和標記，基線嚴格把控，放射化學純度＞95%，生產(chǎn)設(shè)備為GE MINItrace 小型回旋加速器及AV1451 合成模塊。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)掃描參數(shù)：3D 模式采集，能量窗上限為650 Mev、下限為300 Mev，軸向視野15.2 cm，軸向采樣間隔4.25 mm，采樣層厚5 mm，掃描范圍從顱頂至顱底，顯示視野30 cm，矩陣128×128。CT 掃描參數(shù)：峰值電壓為140 keV，電流120 mA，螺旋掃描，球管旋轉(zhuǎn)速度0.8 s/周，床速15 mm/周，螺距6∶1，采用標準方法重建得到CT圖像，矩陣512×512。

檢查前受試者空腹4～6 h 以上，并控制血糖(＜11.1 mmol/L)。通過靜脈注射約10 mCi18F-AV1451，安靜休息20～30 min 后行腦部PET 掃描，采用3D 模式采集10 min，在PET 掃描前，在患者同一位置進行低劑量CT 掃描以進行衰減校正。PET 數(shù)據(jù)經(jīng)CT 衰減校正、迭代法重建后傳送至系統(tǒng)自帶ADW 4.6工作站進行圖像重建，同機圖像融合，進行橫斷面、冠狀面及矢狀面多幅圖像顯示。我們創(chuàng)建了18F-AV1451 標準攝取值圖像，其基礎(chǔ)是測量注射80～120 min后的最大標準攝取值(maximum standard uptake value，SUVmax)，以在小腦灰質(zhì)遮蓋區(qū)域中的攝取值為參考，計算標準攝取值比率(standard uptake value ratio，SUVr)：各腦區(qū)SUVmax值/小腦SUVmax值。

1.4 MRI數(shù)據(jù)采集

在入組患者進行PET-CT 檢查后半年至一年內(nèi)(平均間隔時間：234 d)進行DTI 檢查，其中包括6 名aMCI患者，3名AD患者，3名NC組。

所有受試者行MRI 檢查。采用GE 公司Signa HD 3.0 T超導(dǎo)型MR掃描儀，其梯度場強最大為80 mT/m，最大梯度切換率為200 mT/(m·s)，使用8 通道相控陣頭部線圈進行顱腦掃描，患者仰臥位，用十字面罩對頭部進行固定，囑患者在掃描過程中閉眼，眼球盡量不要轉(zhuǎn)動。平掃MRI檢查序列包括：T1WI-3DMPRAGE、軸位T2WI、T2 FLAIR 序列、矢狀位T1WI 序列、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、MRA 及DTI 序列。采用三維擾相梯度回波序列，選取利用腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)及腦脊液對比的最優(yōu)化參數(shù)。

DTI 掃描參數(shù)：用DTI 單次自旋回波平面成像序列，掃描層面平行于前后連合線。掃描參數(shù)：擴散系數(shù)b 值取800 s/mm2，擴散敏感梯度方向為13，DFOV 24 cm，TR 2500 ms，TE 98 ms，層厚5.5 mm，層間距6.5 mm，每次掃描獲得29幅圖像，掃描時間約5 min。

1.5 PET圖像后處理

由一名具有2 年以上工作經(jīng)驗的住院醫(yī)師，在ADW 4.6 工作站中同時選取患者的Brain Standard及Brain MAC 圖像，根據(jù)以往臨床研究結(jié)果[17]及蒙特利爾神經(jīng)病學研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)實驗室提供的解剖自動標記(anatomical automatic labeling，AAL)模板，結(jié)合后扣帶回、海馬旁回及顳葉對MCI 的診斷價值，將感興趣區(qū)(region of interest，ROI)放在PET 圖像中，分別于相應(yīng)同層面CT 圖像的左、右側(cè)后扣帶回，左、右側(cè)海馬旁回及左、右側(cè)顳中回進行測量，ROI 大小約為20 mm×20 mm，小腦半球作為參考基線，分別測量左、右兩側(cè)小腦半球，ROI大小約為30 mm×30 mm，連續(xù)2～3 個層面測量相應(yīng)位點SUVmax 值，重復(fù)操作兩次，然后取平均值作為最終測量值進行記錄。

1.6 DTI圖像后處理

采用ADW 4.7工作站對DTI圖像進行后處理，首先明確是否因為頭轉(zhuǎn)動需要矯正，減少頭轉(zhuǎn)動對圖像的影響。之后，選取DTI序列圖像，采用工作站中的Ready View軟件根據(jù)插值流線追蹤算法對預(yù)處理后的DTI圖像進行重建，得到每個患者的FA、ADC及全腦纖維束圖像。根據(jù)AAL模板，選取與PET-CT相同的左、右側(cè)海馬旁回，左、右側(cè)后扣帶回和左、右側(cè)顳中回位點(圖1)，分別作為ROI，同時避開腦溝、腦裂，ROI面積約為30 mm2，將ROI同時映射到FA、ADC及T1WI圖像上，每個ROI測量的纖維束均利用FA、ADC彩圖及T1WI疊加技術(shù)追蹤同束纖維在其連續(xù)層面的上下面取值，計算每個患者各ROI內(nèi)的FA值、ADC值3個值的均值。

圖1 圓圈為ROI位點圖。1A：雙側(cè)扣帶回；1B：雙側(cè)海馬旁回；1C：雙側(cè)顳中回。1D圖為沿胼胝體及扣帶回走行纖維追蹤立體圖。Fig. 1 The circle shows ROI site map. 1A: bilateral cingulate gyrus; 1B: bilateral parahippocampal gyrus; 1C: bilateral middle temporal gyrus. The figure 1D shows a three?dimensional tracing of the fibers along the corpus callosum and cingulate gyrus.

1.7 統(tǒng)計學分析

一般資料、神經(jīng)認知功能評分運用SPSS 25.0軟件分析，為方便統(tǒng)計對所有心理學數(shù)據(jù)進行標準化Z分計算。性別對比運用χ2檢驗；年齡以及受教育程度比較采用秩和檢驗，以P＜0.05時認為差異有統(tǒng)計學意義。應(yīng)用診斷實驗方法統(tǒng)計DTI 掃描、18F-AV1451 tau蛋白腦顯像檢查aMCI的診斷效能；計算不同診斷方法的敏感度、特異度、準確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。應(yīng)用χ2檢驗分別比較兩種診斷方法之間的敏感度等指標。

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量數(shù)據(jù)采用xˉ±s表示，aMCI組與NC組、AD組與NC組、aMCI組和AD組之間比較SUVr值、FA、ADC值，采用兩個獨立樣本的秩和檢驗，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。采用Pearson相關(guān)性分析方法比較各感興趣區(qū)FA、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)值與SUVr值的相關(guān)性。α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群一般特征

本 研 究 共 納 入aMCI 組13 例，AD 組13 例，NC 組11例。兩組間及組內(nèi)分別進行年齡、性別、受教育水平差異比較，結(jié)果見表1。兩組間及組內(nèi)的年齡、性別、受教育水平差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

表1 aMCI組、AD組和NC組的年齡、性別、受教育水平比較Tab.1 Comparison of age,sex and education level among aMCI,AD and NC

2.2 神經(jīng)量表評分比較

aMCI 組、AD 組和NC 組MMSE、MoCA 值隨著疾病程度進展，前兩組MMSE 總分均低于NC 組(P＜0.05)，AD組 較NC 組MoCA 總 分 低(P值＜0.05)，aMCI 和AD 組MMSE、MoCA 總分前者高于后者(P＜0.05)，且AD 組、aMCI組和NC組3組間MMSE、MoCA總分依次遞增，差異有統(tǒng)計學意義。然而aMCI 組MoCA 總分雖然低于NC組，但是差異無統(tǒng)計學意義(P=0.083)。不同組之間MMSE、MoCA評分量表均值及比較結(jié)果見表2。

18F-AV1451 tau蛋白腦顯像與DTI均檢查患者包括6 名aMCI 組患者，3 名AD 組患者，3 名正NC 組受試者，其MMSE、MoCA 量表評分與半年至一年前相比，差異無統(tǒng)計學意義。

2.318F-AV1451 tau 蛋白腦顯像對于aMCI 的診斷效能

本研究共納入13例aMCI患者，13例AD患者，11例NC 正常對照，根據(jù)2004 年P(guān)etersen 診斷標準及NINCDS-ADRDA 2011年版診斷標準篩選，其中aMCI患者中18F-AV1451 陽 性 者7 例，陰 性 患 者6 例；AD 組中18F-AV1451 陽 性 者10 例，陰 性 患 者3 例；NC 組中18F-AV1451陽性者3例，陰性患者8例。18F-AV1451 tau蛋白腦顯像SUVr＞1.0認為陽性。18F-AV1451 tau蛋白腦顯像診斷aMCI患者的陽性預(yù)測值為70.0% (7/10)，陰性預(yù)測值為57.1% (8/14)，敏感度為53.8% (7/13)，特異度為72.7% (8/11)。18F-AV1451 tau蛋白腦顯像診斷AD組患者的陽性預(yù)測值為76.9% (10/13)，陰性預(yù)測值為72.7% (8/11)，敏感度為76.9% (10/13)，特異度為72.7%(8/11)。結(jié)果顯示，18F-AV1451 tau蛋白腦顯像能夠特異性診斷MCI患者或AD與正常老年人，對于診斷AD的敏感度明顯高于aMCI。

2.4 aMCI組、AD組和NC組tau蛋白累及解剖位置

將aMCI 組、AD 組和NC 組累及解剖位置進行統(tǒng)計計數(shù)，累及一側(cè)解剖位置計數(shù)為1，同時累及雙側(cè)位置，計數(shù)為2，具體結(jié)果見表3。結(jié)果顯示tau蛋白易累及部位為海馬旁回、顳葉、后扣帶回及頂上小葉等。

表3 aMCI組、AD組和NC組tau蛋白累及解剖位置Tab.3 Anatomic location of tau protein involved in aMCI,AD and NC

2.5 aMCI 組與NC 組、AD 組與NC 組、aMCI 組與AD 組的SUVr值、FA、ADC值比較

aMCI 組與NC 組、AD 組與NC 組、aMCI 組與AD 組患者在雙側(cè)海馬旁回、后扣帶回、顳中回SUVr值具體結(jié)果見表4～6，18F-AV1451 tau 蛋白腦顯像見圖2，各組SUVr 值平均值及標準差見圖3。經(jīng)秩和檢驗分析從整體上看各組差異均有統(tǒng)計學意義。兩兩比較發(fā)現(xiàn)：aMCI 組和NC 組在左側(cè)后扣帶回、右側(cè)海馬旁回SUVr 值差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，AD 組和NC 組在雙側(cè)海馬旁回、左側(cè)顳中回SUVr 值差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；AD 組與aMCI 組相比，其在左側(cè)后扣帶回、右側(cè)海馬旁回18F-AV1451放射性攝取值差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

圖218F?AV1451 tau 蛋白腦顯像。2A～2C：雙側(cè)后扣帶回；2D～2F：雙側(cè)顳中回；2G～2I：雙側(cè)海馬旁回。2A、2D、2G 為正常對照組；2B、2E、2H 為遺忘型輕度認知障礙組；2C、2F、2I 為阿爾茨海默病組。顏色較深部分表示放射性攝取增高。Fig. 218F?AV1451 tau protein brain imaging. 2A?2C: bilateral posterior cingulate gyrus; 2D?2F: bilateral middle temporal gyrus; 2G?2I: bilateral parahippocampal gyrus.2A,2D,2G were normal control group.2B,2E,2H were amnesia mild cognitive impairment group. 2C, 2F, 2I were Alzheimer's disease group.The darker part of the color indicates an increase uptake.

圖3 各組18F?AV1451 SUVr 平均值及標準差比較。aMCI 為遺忘型輕度認知功能障礙；AD為阿爾茨海默??；NC為正常對照。Fig. 3 Compared with the average value and standard deviation of18F?AV1451 SUVr in each group. aMCI: amnesia mild cognitive impairment.AD:Alzheimer's disease.NC:normal control.

表4 aMCI組和NC組不同部位SUVr值比較Tab.4 Comparison of SUVr values between aMCI and NC

表5 AD組和NC組不同部位SUVr值比較Tab.5 Comparison of SUVr values between AD and NC

DTI檢查患者包括，6名aMCI患者、3名AD患者和3名正常對照組。運用多樣本比較的Kruskal-WallisH檢驗比較其年齡、性別、受教育水平，兩組間及組內(nèi)的年齡、性別、受教育水平差異均無統(tǒng)計學意義，P＞0.05，具有可比性；MMSE及MoCA評分差異具有統(tǒng)計學差異，P＜0.05。

表6 aMCI組和AD組不同部位SUVr值比較Tab.6 Comparison of SUVr values between aMCI and AD

FA、ADC 值同SUVr 值組間比較原理，運用兩樣本秩和檢驗，比較aMCI 組與NC 組、AD 組與NC 組、aMCI組與AD 組的FA 值、ADC 值，結(jié)果見表7～12。組間比較顯示：aMCI 組和NC 組FA 值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，ADC 值在雙側(cè)后扣帶回、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳中回差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；AD 組和NC 組FA、ADC 值差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；aMCI 組與AD組相比，F(xiàn)A、ADC 值在雙側(cè)后扣帶回差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

表7 aMCI組和NC組不同部位FA值比較Tab.7 Comparison of FA values in different parts of aMCI and NC group

表8 aMCI組和NC組不同部位ADC值比較Tab.8 Comparison of ADC values in different parts of aMCI and NC group

表9 AD組和NC組不同部位FA值比較Tab.9 Comparison of FA values in different parts of AD and NC group

表10 AD組和NC組不同部位ADC值比較Tab.10 Comparison of ADC values in different parts of AD and NC group

表11 aMCI組和AD組不同部位FA值比較Tab.11 Comparison of FA values in different parts of aMCI and AD group

表12 aMCI組和AD組不同部位ADC值比較Tab.12 Comparison of ADC values in different parts ofaMCI and AD group

2.6 aMCI 患者中不同部位FA、ADC 值與SUVr 值的相關(guān)性

將6名均行18F-AV1451 tau蛋白腦顯像與DTI檢查的aMCI患者的FA、ADC值與SUVr值，進行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示各部位相應(yīng)FA、ADC值與SUVr值之間無明顯相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表13～14。

表13 aMCI組不同部位FA值與SUVr值的相關(guān)性Tab.13 Correlation between different parts of FA values and SUVr in aMCI

將該6 名患者FA、ADC 值及SUVr 值分別與MMSE、MoCA評分進行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示右側(cè)海馬旁回ADC 值與MMSE 評分呈負相關(guān)，Pearson 相關(guān)系數(shù)為r=-0.821，P=0.045，見圖4。其余部位FA、ADC值及SUVr 值與MMSE、MoCA 量表評分無明顯相關(guān)，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表15～17。

表14 aMCI組不同部位ADC值與SUVr值的相關(guān)性Tab.14 Correlation between different parts of ADC values and SUVr in aMCI

圖4 右側(cè)海馬旁回ADC 值與MMSE 相關(guān)性分析。ADC 為表觀擴散系數(shù)；MMSE為簡易精神狀態(tài)檢查量表。Fig. 4 Analysis of the correlation between ADC values and MMSE in the right parahippocampal gyrus. ADC : apparent diffusion coefficient .MMSE:mini?mental state examination scale.

表15 aMCI組不同部位FA值與MMSE、MoCA的相關(guān)性Tab.15 Correlation between different parts of FA values and MMSE or MoCA in aMCI

表16 aMCI組不同部位ADC值與MMSE、MoCA的相關(guān)性Tab.16 Correlation between different parts of ADC values and MMSE or MoCA in aMCI

表17 aMCI組不同部位SUVr值與MMSE、MoCA的相關(guān)性Tab.17 Correlation between different parts of SUVr and MMSE or MoCA in aMCI

3 討論

本研究以DTI 和18F-AV1451 tau 蛋白腦顯像的定量參數(shù)為參考探討了它們對MCI的診斷價值，研究結(jié)果顯示運用DTI檢測不同部位腦白質(zhì)損傷，尤其雙側(cè)后扣帶回，對早期區(qū)分aMCI 和AD 患者有一定的意義。此外，18F-AV1451 tau蛋白腦顯像在鑒別aMCI中的診斷效能較高，右側(cè)海馬旁回ADC 值與MMSE 評分呈負性相關(guān)，說明臨床心理量表評分可能能夠反映腦組織結(jié)構(gòu)中的微觀結(jié)構(gòu)變化。DTI 和18F-AV1451 tau 蛋白腦顯像可作為有效的影像學手段為今后臨床早期發(fā)現(xiàn)診斷MCI患者并進行早期干預(yù)治療。

3.1 對于aMCI預(yù)測值價值

MCI 是指記憶力或其他認知功能進行性減退，介于正常老化與癡呆的過渡狀態(tài)?；颊弑憩F(xiàn)為輕度記憶力下降，并不影響日常生活及工作。MCI可以向AD轉(zhuǎn)化，在病理上有近似AD的改變，目前被許多學者公認為“癡呆前期狀態(tài)”[18]，因此，MCI 的早期診斷、早期干預(yù)、早期治療越來越被認為是一種重要的公共衛(wèi)生研究熱點。但準確診斷MCI 或?qū)⑵渑c其他癡呆或無認知功能障礙進行鑒別，仍比較困難。

雖然我們對MCI入組患者進行了嚴格的篩選，選擇那些主要表現(xiàn)為單純記憶損害的aMCI 患者，但是本組患者的圖像結(jié)果仍表現(xiàn)出較明顯的個體差異，呈不均一性，并非所有患者均出現(xiàn)放射性攝取。本研究的18F-AV1451 tau 蛋白腦顯像圖(圖2)顯示，雙側(cè)扣帶回、海馬旁回、顳中回在aMCI 組及AD 組均較NC 組代謝增高，但是肉眼觀察可見aMCI 組、AD 組圖像在某些患者中差異不明顯，較難進行鑒別診斷，aMCI有類AD圖像表現(xiàn)，這與國內(nèi)外研究一致[19]，需要結(jié)合臨床評分量表及其他示蹤劑顯像進行鑒別。18F-AV1451診斷AD組陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及敏感度均較aMCI 組高，說明AD 組tau 蛋白沉積比aMCI 組患者多，這以往研究結(jié)論符合[20]，但是本樣本量較小，需要進一步大樣本量及MCI陽性患者隨訪觀察。

3.2 DTI對于MCI的應(yīng)用研究

DTI 從DWI 演變而來，是MRI 中的一種特殊形式，可以在三維空間內(nèi)定性定量分析組織內(nèi)水分子的擴散特性，利用組織內(nèi)水分子擴散各向異性的特征進行成像。對比頭顱其他磁共振檢查序列，DTI 的特別之處在于可精確描述白質(zhì)纖維束的走行和細微改變，是目前唯一一種無創(chuàng)性顯示神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)纖維束完整性的影像手段。DTI參數(shù)包括部分FA、各向異性指數(shù)、ADC 及MD 等。其中最常用的是FA，是指水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例，F(xiàn)A 的值介于0～1 之間，其值越趨向1 表示擴散所沿方向組織排列越規(guī)則、緊密；FA值趨向于0，說明腦組織中微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與其他結(jié)構(gòu)的聯(lián)系纖維受到損傷。在腦白質(zhì)中FA 值與髓鞘的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關(guān)[8]。ADC值在臨床研究中也常用為定量指標，反映組織水擴散的快慢，即擴散速率越快，ADC值越大。MD 值反映分子整體彌散水平和彌散阻力的整體情況，只表示彌散的大小，而與彌散的方向無關(guān)。所以當腦白質(zhì)纖維遭到破壞后，導(dǎo)致沿白質(zhì)纖維方向的彌散減弱，向四周的彌散增強，因此出現(xiàn)FA值下降、MD值、ADC值升高。

本研究中FA、ADC后處理圖顯示，雙側(cè)后扣帶回、海馬旁回、顳中回圖像不能從肉眼觀察到明顯差異，需要通過測量相應(yīng)位置數(shù)值進行定量定性分析；本研究結(jié)果顯示aMCI組雙側(cè)扣帶回、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳中回ADC 值較NC 組明顯升高，AD 組雙側(cè)后扣帶回FA 值較aMCI 組降低、ADC 值較aMCI 組升高，通過DTI 技術(shù)可以鑒別診斷aMCI 及AD，符合以往相關(guān)研究[21-23]，但是本次研究位點較少，希望以后進一步研究更多解剖位置。

DTI技術(shù)與18F-AV1451 PET-CT相比，臨床操作較為復(fù)雜，檢查序列時間稍長，尚未在臨床推廣。但是由于對患者無輻射，可以研究白質(zhì)纖維病變的優(yōu)越性，為深入研究認知損害的微觀病理基礎(chǔ)提供了依據(jù)。

3.3 tau蛋白對于MCI的應(yīng)用研究

過度磷酸化的tau 蛋白聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)是導(dǎo)致AD 發(fā)生的原因之一。tau 蛋白是正常腦中促進微管形成和穩(wěn)定的相關(guān)蛋白，tau 蛋白假說認為，過度磷酸化的tau 蛋白會失去正常功能。在神經(jīng)元內(nèi)聚集形成NFT，使細胞骨架蛋白異常、軸突轉(zhuǎn)運障礙，導(dǎo)致神經(jīng)元突起逐漸變短、變少甚至消失，進而引發(fā)一系列的AD 癥狀。tau 蛋白分子探針也因此被認為可作為預(yù)測認知功能減退和疾病進展的替代性標志物，對tau蛋白類疾病的診斷具有重要的臨床意義[24]。在有AD風險的MCI 患者者的大腦皮層區(qū)域可見tau 蛋白聚集，PET-CT通過tau蛋白示蹤劑顯像可以在早期較明顯地顯示出大腦皮層的tau 蛋白沉積區(qū)域，18F-AV1451 示蹤劑生物安全性好，體外研究結(jié)果顯示可以與tau蛋白高度選擇性結(jié)合，動物體內(nèi)生物學分布良好，腦內(nèi)清除代謝率比較高[25]，不但能特異性顯示tau蛋白病變腦區(qū)，而且其在白質(zhì)和非靶區(qū)的非特異性沉積很少，有利于對AD 癥狀前期患者腦內(nèi)少量異常tau 蛋白的極早期診斷，對于MCI 的早期診斷及鑒別具有顯著意義。

與Aβ 顯像相比，tau 蛋白的病理學研究表明其與AD的臨床癥狀更為相關(guān)，在更具體的臨床癥狀中，MCI 與AD 在tau 蛋白PET 上顯示了不同的tau 蛋白聚集模式，且與皮層萎縮的程度高度相關(guān)[26]，在認知功能正常的參與者中，除基底節(jié)區(qū)域，整個大腦的tau蛋白示蹤劑攝取均最少，而認知障礙者表現(xiàn)出顳葉和整個大腦皮質(zhì)tau 蛋白示蹤劑攝取顯著增加。此外，與β-淀粉樣蛋白相比，tau蛋白，特別是顳葉區(qū)域的tau 蛋白與認知測試中認知功能降低的相關(guān)性更為密切[27]。

3.4 DTI與18F-AV1451 tau蛋白腦顯像對于MCI的研究

目前已經(jīng)證明了后扣帶回和海馬旁回對于記憶、感知和理解方面有重要作用，是Papez 環(huán)路的組成部分，且后扣帶纖維是膽堿能系統(tǒng)的重要組成部分，其損失是AD 的重要發(fā)病機制之一[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，在AD 患者中，左側(cè)后扣帶回、右側(cè)海馬旁回tau蛋白攝取增加，雙側(cè)后扣帶回FA 和ADC 值較aMCI 患者差異顯著，說明AD 患者的確存在Papez 環(huán)路的白質(zhì)損害。

在此次研究中，AD組較aMCI組相比，左側(cè)后扣帶回、右側(cè)海馬旁回tau 蛋白攝取明顯增加，兩側(cè)后扣帶回的FA 值降低，ADC 值升高，說明tau 蛋白顯像及DTI 技術(shù)可以較為靈敏地檢測出AD 患者與aMCI 患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)差異，在未來臨床上可以作為aMCI 與AD 的鑒別指標。同時我們發(fā)現(xiàn)aMCI 的ADC 值在雙側(cè)后扣帶回、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳中回較正常對照組存在輕度異常。

本研究初步分析了aMCI 組FA、ADC、SUVr 值之間的相關(guān)性，因為僅包括6 名受試者，統(tǒng)計學分析未發(fā)現(xiàn)兩種檢查方式參數(shù)之間的相關(guān)性，既往有研究Aβ PET 與MRI MD、CBF 之間的相關(guān)性[29-30]，可見代謝增強區(qū)域，MD 有所改變，CBF 灌注區(qū)域較單一MRI-CBF 范圍減小，雖然本研究可能因為樣本量原因，與既往研究結(jié)果有所不符合，但是仍為以后研究方向提供了新的指向。AD 組及NC 組各自僅有3 名患者，所以暫未分析相關(guān)性。還初步分析了aMCI組受試者認知功能測驗分值與FA、ADC、SUVr值之間的相關(guān)性，提示右側(cè)海馬旁回ADC 值與MMSE 評分呈負性相關(guān)，差異具有統(tǒng)計學意義，與以往學者研究發(fā)現(xiàn)評分量表與DTI相關(guān)參數(shù)相關(guān)性研究結(jié)果部分相符[31]，由于本研究病例數(shù)較少，無法進行進一步的相關(guān)分析，但希望將來能夠用該檢查與量表結(jié)合來評估患者的病情，將更加有助于量表在臨床診斷中的應(yīng)用。

3.5 本研究的局限性及展望

本次研究尚存在一些不足之處：首先，雖然MCI和AD 越來越多被人們所認識到，但目前尚無有效的治療藥物，在臨床實踐中患者依從性較差，DTI與18F-AV1451 tau蛋白腦顯像檢查間隔時間較長，但是根據(jù)患者時間安排檢查，患者配合度高，同時進行了評分量表及DTI 檢查，可以掃描一些其他基本序列，滿足患者的就醫(yī)體驗，為以后研究MRI 其他序列及PET-CT 相關(guān)性提供數(shù)據(jù)。但是間隔時間期間，患者可能會出現(xiàn)形態(tài)學上的改變或者微小血管病變及其他病變，從而影響DTI 參數(shù)。其次，本研究時間相對較短，入組樣本量較少，樣本數(shù)據(jù)不能有效反映患病群體的真實情況，雖然驗證了既往研究結(jié)果，DTI與PET-CT各參數(shù)與不同時期的認知障礙患者存在相關(guān)性，但是MoCA 的評分在aMCI 組與NC 組間比較，差異無統(tǒng)計學意義，與既往研究結(jié)果相悖，患者病例少可能是導(dǎo)致該結(jié)果的原因，以后若入組更多患者可進行更深一步的研究。再次，AD 患者很難根據(jù)癡呆的嚴重程度進行細化分級研究，MCI 患者未包括所有亞型，不過從相關(guān)性分析中還是能得出ADC值與神經(jīng)心理學量表評分具有相關(guān)性。最后，由于PET-CT 空間分辨率不高，未在較多腦解剖分區(qū)進行SUVr 值、ADC值及FA值的測量，勾畫感興趣區(qū)可能存在一定偶然誤差，可能會對結(jié)果準確性產(chǎn)生影響。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，以及PET-MRI 的推廣應(yīng)用，得益于MRI對軟組織良好的分辨率以及無放射線輻射，相信今后在MCI和AD領(lǐng)域會有更多的研究及臨床應(yīng)用。

綜上所述，運用DTI能夠檢測不同部位腦白質(zhì)損傷，尤其在雙側(cè)后扣帶回，對早期區(qū)分aMCI 和AD 患者有一定的意義。此外，18F-AV1451 tau 蛋白腦顯像在鑒別aMCI 中的診斷效能較高，能夠特異性鑒別aMCI，在未來臨床上可能作為aMCI 與AD 的鑒別指標。右側(cè)海馬旁回ADC 值與MMSE 評分呈負性相關(guān)，說明臨床心理量表評分可能能夠反映腦組織結(jié)構(gòu)中的微觀結(jié)構(gòu)變化，為未來研究提供新方向。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。