濰坊醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院(261053)

毛 倩 管佩霞 劉玉潔 王 喆 肖宇飛 楊 毅 叢慧文 王廉源 石福艷△ 王素珍△

【提 要】 目的 基于多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型，探討人群血脂異常對腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，為腦卒中的有效預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。方法 以陜西省西安市某醫(yī)院2008-2015年234例健康體檢數(shù)據(jù)為例，通過R 3.6.2軟件，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，分析基線水平下TC、TG、HDL-C、LDL-C與腦卒中發(fā)病的關(guān)聯(lián)，利用多變量聯(lián)合模型，分析縱向數(shù)據(jù)下四項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化對腦卒中發(fā)病的影響。結(jié)果 本研究納入的234例受試者中，其中有70例(29.9%)發(fā)生結(jié)局事件(腦卒中)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示：基線年齡每降低一個(gè)單位，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將增加0.9437倍(95%CI=0.9140～0.9733)，sqrt(TG)每增加1mmol/L，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之增加2.3020倍(95%CI=1.6217～2.9824)，sqrt(HDL-C)每降低1mmol/L，發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性增加0.2115倍(95%CI=0.0071～0.8257)。多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型結(jié)果顯示：受試者年齡每縱向增加一個(gè)單位，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高2.8548倍(95%CI=2.7670～2.9426)，sqrt(TG)每縱向增加1mmol/L，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高9.7865倍(95%CI=3.7934～15.7796)。結(jié)論 個(gè)體年齡、TG水平隨著時(shí)間的縱向增長，會增加腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

腦卒中(stroke)，常稱為中風(fēng)，它是由多種致病因素共同作用導(dǎo)致腦血管阻滯出現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)血液不能流入腦部或腦部血管急性破裂引起的腦功能損傷的一組急性腦血管疾病[1]。腦卒中發(fā)作具有不可逆性，且救治困難，發(fā)病所致的高死亡率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)將給社會帶來極大疾病負(fù)擔(dān)，已成為世界范圍內(nèi)重大的公共衛(wèi)生問題之一。然而，腦卒中是可以預(yù)防的，研究顯示，全球90.7%的腦卒中與高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙飲酒、腹型肥胖等10項(xiàng)可糾正風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)[2]。因此，對腦卒中進(jìn)行一級預(yù)防是降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的根本措施。

國內(nèi)外部分研究顯示，總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)等血脂水平的異常與腦卒中發(fā)病之間具有相關(guān)性[3-5]。然而目前，研究結(jié)論尚不完全統(tǒng)一，仍需進(jìn)一步探索。近年來，多數(shù)學(xué)者均局限于研究血脂指標(biāo)的靜態(tài)水平與腦卒中發(fā)病的關(guān)聯(lián)，模型選擇多為logistic回歸、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、隨機(jī)森林和競爭風(fēng)險(xiǎn)模型等[6-7]，缺乏考慮縱向指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化會出現(xiàn)擬合效果差、誤差大等結(jié)果，而聯(lián)合模型(joint model)可為其提供新的方法借鑒[8]。

由于腦卒中發(fā)病機(jī)制牽涉的復(fù)雜因素和作用機(jī)制眾多，通常由遺傳因素和環(huán)境因素等共同作用[9]，本研究采用多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型(joint model for multivariate longitudinal data)[10]探索血脂異常對腦卒中發(fā)病的影響，為腦卒中的有效防控提供科學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.數(shù)據(jù)來源

本研究使用陜西省西安市某醫(yī)院2008-2015年健康人群體檢的縱向數(shù)據(jù)。其中，包括個(gè)人基本信息(姓名、性別、出生日期、年齡、婚姻狀況、文化程度)，基本體格檢查指標(biāo)(身高、體重、體重指數(shù)、血壓、空腹血糖、TC、TG、HDL-C、LDL-C)等。

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①體檢次數(shù)≥3次；②基線無糖尿病、心腦血管疾病、肝臟疾病及腎臟疾病等患者；③基線相關(guān)診斷信息無缺失者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體檢次數(shù)<3次；②基線已患腦卒中者。經(jīng)整理，根據(jù)年齡、性別等指標(biāo)，按照1：2的配對設(shè)計(jì)，本研究共納入234例研究對象，其中70例在隨訪期間發(fā)生腦卒中。

2.研究方法

(1)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Cox proportional hazards model)[11]，又稱Cox回歸，其一般形式如下：

h(t，X)=h0(t)exp(β1x1+β2x2+…+βnxn)

h(t，X)表示t時(shí)刻暴露于危險(xiǎn)因素狀態(tài)(x1，x2，…，xn)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，其中h0(t)表示危險(xiǎn)因素狀態(tài)處于(0，0，…，0)時(shí)的基線風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，(β1，β2，…，βn)為回歸系數(shù)。本研究以生存時(shí)間、結(jié)局狀態(tài)為因變量，年齡、sqrt(TC)、sqrt(TG)、sqrt(HDL-C)與sqrt(LDL-C)為自變量，構(gòu)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。

(2)多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型

多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型[12]包括縱向子模型與生存子模型，本研究中縱向子模型選擇線性混合效應(yīng)模型，生存子模型選用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。

①縱向數(shù)據(jù)子模型

假設(shè)縱向監(jiān)測變量有k個(gè)(k=1，2，…，k)，縱向子模型要分別以每個(gè)縱向監(jiān)測變量為因變量，以相關(guān)時(shí)變協(xié)變量為自變量，擬合k個(gè)線性混合效應(yīng)模型。

μik(t)=xikT(t)βk

其中，xik(t)是具有相應(yīng)固定效應(yīng)項(xiàng)βk的時(shí)變協(xié)變量，zik(t)是具有相應(yīng)隨機(jī)效應(yīng)項(xiàng)bik的時(shí)變協(xié)變量，其遵循具協(xié)方差矩陣的零均值多元正態(tài)分布，而εik(t)是模型誤差項(xiàng)，假設(shè)服從(0，σk2)的獨(dú)立正態(tài)分布。

②生存分析子模型

λi(t)=λ0(t)exp{viT(t)γv+W2i(t)}

根據(jù)縱向觀測變量分布要求，需對四項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行平方根轉(zhuǎn)換方可滿足正態(tài)分布，故本研究以sqrt(TC)、sqrt(TG)、sqrt(HDL-C)和sqrt(LDL-C)為縱向子模型因變量，以觀測時(shí)間為時(shí)變協(xié)變量。生存子模型中以年齡為基線變量，以sqrt(TC)、sqrt(TG)、sqrt(HDL-C)和sqrt(LDL-C)為時(shí)變協(xié)變量進(jìn)行擬合。

③參數(shù)估計(jì)算法

a.E步(求期望)：根據(jù)觀測數(shù)據(jù)和參數(shù)的當(dāng)前估計(jì)值，計(jì)算完整數(shù)據(jù)的期望對數(shù)似然。

b.M步(求最值)：最大化期望，更新參數(shù)估計(jì)值。本研究除γv和γy之外所有參數(shù)估計(jì)的最大化以封閉形式計(jì)算，參數(shù)γ=(γvT，γyT)T使用牛頓-拉夫森算法(Newton-Raphson algorithm)[15]聯(lián)合更新：

此外，MCEM算法制定了更嚴(yán)格的收斂標(biāo)準(zhǔn)，在這種情況下，會由于隨機(jī)性而過早停止收斂，因此本研究的迭代次數(shù)初步設(shè)置為N=100K(K為縱向觀測變量的數(shù)量)[13]。檢驗(yàn)縱向數(shù)據(jù)子模型與生存分析子模型的收斂軌跡可知，模型最終完成了423次迭代，且在增加至400次迭代后，兩個(gè)子模型參數(shù)的變化均呈漸趨平穩(wěn)的趨勢，說明迭代次數(shù)的設(shè)置較為合適，模型擬合達(dá)到了較為理想的效果。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用Excel 2016整理腦卒中發(fā)病數(shù)據(jù)集。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型survival包與多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型通過R 3.6.2軟件的joineRML包實(shí)現(xiàn)。本研究中的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.研究對象一般情況

本研究納入234名研究對象，共1581條觀測記錄。其中，男性167名，女性67名，基線年齡在23～69歲之間，中位年齡為50歲，隨訪年限在3～8年之間，中位隨訪年限為7年。在研究期間共有70例(29.9%)受試者發(fā)生腦卒中。每個(gè)受試對象的收集指標(biāo)見表1。

表1 234例研究對象變量說明

本研究中，受試對象的四項(xiàng)血脂指標(biāo)與觀測時(shí)間的縱向軌跡如圖1所示。由圖1可知，在各個(gè)觀測時(shí)間點(diǎn)上，血脂指標(biāo)的變化軌跡與觀測時(shí)間無明顯規(guī)律。

圖1 四項(xiàng)血脂指標(biāo)的縱向軌跡圖

2.Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果如表2所示，基線年齡、sqrt(TG)和sqrt(HDL-C)對腦卒中發(fā)病影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。受試者年齡每降低一個(gè)單位，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將增加0.9437倍(95%CI=0.9140～0.9733)；sqrt(TG)每增加1mmol/L，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加2.3020倍(95%CI=1.6217～2.9824)；sqrt(HDL-C)每降低1mmol/L，發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性增加0.2115倍(95%CI=0.0071～0.8257)。

表2 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果

3.多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型分析結(jié)果

多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型擬合結(jié)果見表3。由表3可知，年齡、sqrt(TG)的關(guān)聯(lián)參數(shù)γ有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即受試者年齡每縱向增加一個(gè)單位，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高2.8548倍(95%CI=2.7670～2.9426)；受試者sqrt(TG)每縱向增加1mmol/L，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將升高9.7865倍(95%CI=3.7934～15.7796)；sqrt(TC)、sqrt(HDL-C)與sqrt(LDL-C)的關(guān)聯(lián)參數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果

討 論

腦卒中作為全球第二大死亡原因和致殘因素，近年來，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，然而引發(fā)腦卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素仍不明確[16-17]。目前，年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟疾病、不健康飲食等因素被公認(rèn)為腦卒中發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，且不同危險(xiǎn)因素對腦卒中發(fā)病的作用大小不同。本研究對血脂異常與腦卒中發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了初步探討分析，進(jìn)而為腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素探索提供參考依據(jù)。

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果顯示，基線水平的低年齡、高TG水平、低HDL-C水平與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)，這與國內(nèi)外其他研究結(jié)果不完全一致[18-21]。閆麗等[18]通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡是腦卒中發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一；余慧等[19]認(rèn)為高TG水平可能通過影響腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，致使腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高；Shahar E等[20]對腦卒中危險(xiǎn)因素進(jìn)行多變量校正后并未發(fā)現(xiàn)HDL-C水平與發(fā)病具有關(guān)聯(lián)性，然而已有大量研究表明，HDL-C與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]。造成結(jié)果不一致的原因很多，其中傳統(tǒng)的靜態(tài)模型并未考慮個(gè)體指標(biāo)隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化以及其他協(xié)變量的影響，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏差。多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型，通過連接函數(shù)可將縱向指標(biāo)與結(jié)局事件關(guān)聯(lián)起來，可提高信息估計(jì)的精確性。

本研究采用多變量縱向數(shù)據(jù)聯(lián)合模型對年齡、TC、TG、HDL-C、LDL-C與腦卒中的發(fā)病關(guān)聯(lián)進(jìn)行了動(dòng)態(tài)分析，研究結(jié)果與國內(nèi)外部分研究結(jié)果一致[3，22-23]。李志強(qiáng)[3]基于2008-2016年隊(duì)列人群研究發(fā)現(xiàn)，TG降低，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(HR=0.59，95%CI=0.42～0.84)；王毅[22]將中國腦卒中一級預(yù)防人群進(jìn)行分層，并在各層之間比較血脂水平與腦卒中發(fā)生率的相關(guān)性，認(rèn)為腦卒中的發(fā)生率隨年齡分位升高而增加，隨TG水平的增加而增加，且在年齡最高分位人群中，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與血清TG水平相關(guān)性更大；Lee J等人[23]針對美國一項(xiàng)中位隨訪17.7年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，高TG和低HDL-C的成年人，發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=1.32，95%CI=1.06～1.64)。

綜上所述，年齡、TG指標(biāo)的縱向增長變化是影響腦卒中發(fā)病的關(guān)鍵因素。人群應(yīng)定期參加體格檢查，密切關(guān)注各項(xiàng)血脂指標(biāo)的變化趨勢，不可輕易忽視指標(biāo)在正常范圍內(nèi)的增長，同時(shí)保持健康的生活方式，如健康膳食與積極鍛煉等。臨床醫(yī)生也應(yīng)重視高年齡段人群的血脂指標(biāo)水平，針對TG指標(biāo)浮動(dòng)的患者及時(shí)給予治療措施與生活建議，降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究也有一定的局限性：隨訪時(shí)間有限，腦卒中發(fā)病是長期動(dòng)態(tài)化發(fā)展的結(jié)果，因此本文中隨訪年限尚短，可能導(dǎo)致模型擬合出現(xiàn)偏差；數(shù)據(jù)僅來自于一家醫(yī)院，不具有顯著代表性，可能會產(chǎn)生選擇偏倚。