印 彪，何小海，卿粼波，陳洪剛，劉 艷

（1四川大學(xué) 電子信息學(xué)院，成都 610065；2成都市第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，成都 610031）

0 引 言

阿爾茲海默癥（Alzheimer′s disease，AD）是全世界的公共衛(wèi)生難題，也是受到廣泛關(guān)注的神經(jīng)退行性疾病之一。AD是一種無法治愈的疾病，因?yàn)檫€未推出診斷和治療方法來減緩其進(jìn)展或停止其發(fā)作。AD是由與記憶有關(guān)的大腦區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的損傷和破壞引起的，最常見的癥狀是記憶喪失和認(rèn)知能力下降。AD影像學(xué)輔助診斷的常見做法是使用MRI影像，可以通過磁場和無線電波捕捉大腦的結(jié)構(gòu)。

機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)方法已被提出用于癡呆疾病的自動(dòng)識別，特別是深度學(xué)習(xí)在AD和MCI的計(jì)算機(jī)輔助診斷中表現(xiàn)突出。在最新的研究中，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Networks，CNN）已被證明在腦MRI圖像的認(rèn)知疾病自動(dòng)診斷方面表現(xiàn)出色。與切片上的二維卷積相比，在整個(gè)MRI上的三維卷積可以捕獲潛在的三維結(jié)構(gòu)信息，這可能是識別的關(guān)鍵。

根據(jù)已有的工作，AD分類方法大致可以分為3類：基于體素、基于感興趣區(qū)域（ROI）的、以及基于區(qū)域塊的。其中，在基于體素的方法中，簡單地通過統(tǒng)計(jì)或選擇體素來提取特征。Ju等人提出利用深度學(xué)習(xí)結(jié)合腦網(wǎng)絡(luò)和臨床相關(guān)文本信息對阿爾茨海默病進(jìn)行早期診斷。然而，基于體素的特征通常具有更高的維數(shù)和噪聲，這可能與疾病無關(guān)。因此，需要通過平滑、降采樣和特征選擇等技術(shù)來降低基于體素的特征的維數(shù)，以提高分類器的效率。在基于ROI的方法中，將大腦MRI圖像分割成不同的組織ROI，然后使用基于ROI的特征向量或這些ROI之間的關(guān)系向量來描述MRI圖像對AD患者進(jìn)行分類。Ahmed等人開發(fā)了一種利用海馬視覺特征進(jìn)行AD識別的自動(dòng)分類框架。鄭偉等人通過MRI/PET融合保留了圖像中的細(xì)節(jié)信息，為醫(yī)學(xué)上融合奠定了基礎(chǔ)。

在早期，基于AD患者比CN患者更容易出現(xiàn)腦萎縮這一事實(shí)，人們做了大量的工作來手工或半手工測量先驗(yàn)感興趣區(qū)域（ROI），大多數(shù)基于ROI的分析集中在海馬和內(nèi)嗅皮層區(qū)域。通過比較不同被試的ROI，可以發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的信息，為診斷提供輔助信息。Liu等人提出了一種基于ROI的輪廓波子帶能量特征來表示MRI圖像的頻域特征，用于AD分類。將預(yù)處理后的MRI圖像通過構(gòu)建的腦掩膜分割成90個(gè)ROI，在空間域?qū)?0個(gè)ROI進(jìn)行特征提取，而對每個(gè)ROI進(jìn)行輪廓波變換，得到其能量子帶。利用支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）分類器對來自ADNI和OASIS數(shù)據(jù)庫的880名受試者進(jìn)行分類。

目前大部分研究是基于MRI圖像使用3D卷積進(jìn)行分類，之前已經(jīng)有文章提出基于腦部MRI子結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行分類，并沒有探究整個(gè)腦部子結(jié)構(gòu)的特異性。本文是用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法基于提取體積特征子結(jié)構(gòu)，然后將特征子結(jié)構(gòu)的信息加入到深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)中并加入注意力模塊提取MRI影像中的有效信息，本文做的主要貢獻(xiàn)如下：

（1）基于機(jī)器學(xué)習(xí)，提取在阿爾茲海默癥診斷過程中起決定性因素的特征子結(jié)構(gòu)。

（2）將特征子結(jié)構(gòu)的體積信息與深度學(xué)習(xí)分類網(wǎng)絡(luò)的高維信息融合，同時(shí)增加注意力模塊，過濾MRI冗余信息。

1 數(shù)據(jù)

1.1 數(shù)據(jù)集介紹

本文使用的數(shù)據(jù)來自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議（ADNI）數(shù)據(jù)庫。本研究的數(shù)據(jù)集ADNI-SEG是以受試者為基本單位，在ADNI數(shù)據(jù)集上均勻選取765名受試者及其MRI腦部影像2 294個(gè)；其中AD的受試者為407人，CN的受試者為358人；對于腦部MRI，AD占有1 223例，CN占有1 071例。研究根據(jù)受試者年齡、簡易精神狀態(tài)檢查表（minimental state examination，MMSE）、臨床癡呆評定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）、臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR Sum Boxes，CDR-SB）的均值和方差，將受試者按照7：3的比例，均勻劃分成訓(xùn)練集和測試集，其數(shù)據(jù)分布見表1。

表1 ADNI-SEG數(shù)據(jù)分布情況Tab.1 ADNI-SEG data distribution

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.2.1 方法介紹

本文提取腦部子結(jié)構(gòu)采用的是Huo等人的基于空間塊地圖的三維全腦分割網(wǎng)絡(luò)，該方法將腦部MRI分成27個(gè)獨(dú)立的塊，然后通過3D完全卷積網(wǎng)絡(luò)對高分辨率的MRI塊進(jìn)行全腦分割，每個(gè)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)固定空間中的分割信息，最后將分割后的子塊融合，還原整個(gè)腦部MRI，完成全腦子結(jié)構(gòu)分割。該方法可以將腦部分割成132個(gè)子結(jié)構(gòu)，與多圖譜分割的方法相比具有較好的分割性能，同時(shí)將計(jì)算時(shí)間從原來的30 h縮短到了15 min。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

本文預(yù)處理采用的環(huán)境配置為Ubuntu16.04、11 GB NVIDIA 1080Ti顯卡。預(yù)處理代碼所基于的深度學(xué)習(xí)環(huán)境為CUDA8.0、Python2.7、Pythorch0.2。

這里給出的預(yù)處理步驟如下：首先，對MRI圖像進(jìn)行MNI空間仿射配準(zhǔn)，將配準(zhǔn)后的MRI影像進(jìn)行N4偏置場校正、強(qiáng)度歸一化。然后，將預(yù)處理后的圖像送入分割網(wǎng)絡(luò)中，進(jìn)行腦部子結(jié)構(gòu)的分割與融合，得到分割后腦部子結(jié)構(gòu)的掩模MRI。最后，將分割后的掩模文件反配準(zhǔn)到原始空間，得到原始掩模。

2 方法

2.1 腦部子結(jié)構(gòu)特異性分析

在本小節(jié)的實(shí)驗(yàn)中，選用了支持向量機(jī)（Support Vector Machines，SVM）、決策樹（Decision Tree，DT）、隨機(jī)森林（Random Forest，RF）、自適應(yīng)增強(qiáng)法（AdaBoost）四種機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，應(yīng)用于ADNI-SEG數(shù)據(jù)集的體積信息，對阿爾茲海默癥做二分類。對此擬展開剖析分述如下。

（1）支持向量機(jī)（SVM）。是定義在特征空間上的間隔最大的線性分類器，通過最大化間隔得到全局最優(yōu)解，支持向量機(jī)在高維空間中構(gòu)造一個(gè)超平面或超平面集合，可用于分類、回歸任務(wù)。

（2）決策樹（DT）算法。是一種預(yù)測建模技術(shù)，用于數(shù)據(jù)挖掘、統(tǒng)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用中的分類?？赏ㄟ^計(jì)算數(shù)據(jù)集所有屬性的信息增益值來對數(shù)據(jù)集進(jìn)行分類。樹中的葉節(jié)點(diǎn)表示一個(gè)類標(biāo)簽，而這些葉節(jié)點(diǎn)的分支表示導(dǎo)致這些類標(biāo)簽的輸入變量的組合。

（3）隨機(jī)森林（RF）。是一種集成學(xué)習(xí)方法，通過在訓(xùn)練時(shí)構(gòu)建大量決策樹來操作。對于分類任務(wù)，隨機(jī)森林的輸出是大多數(shù)樹所選擇的類。對于回歸任務(wù)，返回單個(gè)樹的平均值或平均預(yù)測。

（4）自適應(yīng)增強(qiáng)（AdaBoost）。這是一種統(tǒng)計(jì)分類元算法?？梢耘c許多其他類型的學(xué)習(xí)算法結(jié)合使用來提高性能。其他學(xué)習(xí)算法（“弱學(xué)習(xí)算法”）的輸出被合并成加權(quán)和，代表增強(qiáng)分類器的最終輸出，同時(shí)AdaBoost是自適應(yīng)的。

2.2 注意力融合網(wǎng)絡(luò)

2.2.1 模型整體

本文的整體框架如圖1所示。網(wǎng)絡(luò)的主體是基于3D ResNet進(jìn)行的改進(jìn)。過程中主要對3D ResNet的殘差模塊進(jìn)行了修改，引入了殘差注意力模塊，減少了圖像的冗余信息，具體的注意力模塊將在2.2.2節(jié)中做詳盡的闡述。在FC層引入腦部子結(jié)構(gòu)的體積信息作為分類的特征向量，進(jìn)一步提高了網(wǎng)絡(luò)分類的準(zhǔn)確性。

圖1 整體結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Overall structure diagram

由圖1可知，三維的腦部MRI作為輸入，經(jīng)過本文研發(fā)設(shè)計(jì)的網(wǎng)絡(luò)，并且加入腦部子結(jié)構(gòu)體積信息，輸出是阿爾茲海默癥分類的預(yù)測標(biāo)簽：AD、或是CN。模型中所有的卷積層之后都會(huì)進(jìn)行批量歸一化（Batch Normalization，BN）和激活函數(shù)兩個(gè)模塊處理，以保證訓(xùn)練模型為非線性。

2.2.2 注意力模塊

注意力殘差模塊是本文設(shè)計(jì)網(wǎng)絡(luò)中重點(diǎn)加以改進(jìn)的模塊，主要在殘差網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上引入了支路注意力模塊，注意力殘差模塊如圖2所示。在圖2中，產(chǎn)生的注意力圖用于加權(quán)通過卷積提取特征圖來遮蓋冗余的區(qū)域。注意力殘差模塊分為3個(gè)部分，即：注意力模塊、卷積模塊和原始模塊。首先三維的特征輸入用表示，將送入注意力子網(wǎng)絡(luò)，輸出為（M）；同時(shí)將送入卷積網(wǎng)絡(luò)模塊，用于提取和輸出特征（M），最后使用殘差網(wǎng)絡(luò)的原理將2個(gè)分支的結(jié)果與原始的特征向量進(jìn)行聚合。通過注意力殘差網(wǎng)絡(luò)后提取三維圖像特征，抑制與阿爾茲海默癥無關(guān)的信息。此處需用到的數(shù)學(xué)公式為：

圖2 注意力模塊Fig.2 Attention module

2.2.3 注意力子網(wǎng)絡(luò)

注意力子網(wǎng)絡(luò)集成在注意力殘差模塊中，生成三維特征的注意力特征圖，去除MRI影像中的冗余信息，提高分類任務(wù)的準(zhǔn)確性。注意力子網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖3所示。原始的MRI圖像通過三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的卷積層，通過卷積層提取的特征圖再經(jīng)由最大值池化下采樣，保留特征圖的高維信息，然后將通過相反的下采樣過程，恢復(fù)到原始圖像相同的尺寸大小。此后會(huì)進(jìn)一步地提取特征，將得到的特征輸入函數(shù)，將特征圖中的每一個(gè)元素縮放到（0，1）范圍內(nèi)，得到注意力加權(quán)掩模。最后用掩模對原始的特征圖進(jìn)行加權(quán)，得到加權(quán)后的注意力特征圖。

圖3 注意力子網(wǎng)絡(luò)Fig.3 Attention subnet

在下一階段，將特征圖添加到剩余塊的輸出中，以細(xì)化其輸出中的冗余特性。值得注意的是，注意力特征圖不僅可以用作前推理過程中的特征選擇器，還能用作后向傳播過程中的梯度更新過濾器。因此，注意子網(wǎng)可以防止錯(cuò)誤的梯度來更新參數(shù)。預(yù)測的注意力圖可以通過殘塊與特征地圖輸出融合，從而有效地將網(wǎng)絡(luò)激活重點(diǎn)放在突出區(qū)域上。

3 實(shí)驗(yàn)和結(jié)果

3.1 腦部子結(jié)構(gòu)特異性分析

3.1.1 實(shí)驗(yàn)部分

在本小節(jié)的實(shí)驗(yàn)中，選取了支持SVM、DT、RF、AdaBoost四種機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，應(yīng)用于ADNI-SEG數(shù)據(jù)集的體積信息，對阿爾茲海默癥做二分類。

3.1.2 結(jié)果分析

在本小節(jié)中所有的分類模型都在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集上經(jīng)過10次交叉驗(yàn)證進(jìn)行訓(xùn)練，對訓(xùn)練模型進(jìn)行交叉驗(yàn)證，避免模型的過擬合。接著用訓(xùn)練好的模型在測試機(jī)上進(jìn)行驗(yàn)證。在測試集上的準(zhǔn)確率見表2。

表2 基于體積信息的二分類機(jī)器學(xué)習(xí)準(zhǔn)確率Tab.2 Accuracy of two-class machine learning based on volume information %

由表2可知，在針對體積信息的二分類上，SVM準(zhǔn)確率達(dá)到了75.21%，DT準(zhǔn)確率達(dá)到76.02%，RF的準(zhǔn)確率達(dá)到了77.34%，AdaBoost的準(zhǔn)確率達(dá)到了77.29%，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明腦部子結(jié)構(gòu)體積的變化對于阿爾茲海默癥的分類有一定的作用，因此通過決策樹輸出其靠近頂部節(jié)點(diǎn)的子結(jié)構(gòu)信息，最具有區(qū)別性的3個(gè)子結(jié)構(gòu)為海馬體、杏仁體和鼻內(nèi)嗅皮層。在后面的深度學(xué)習(xí)分類網(wǎng)絡(luò)中，則會(huì)將機(jī)器學(xué)習(xí)提取出的顯著子結(jié)構(gòu)的體積信息作為向量，融合到特征層中。

3.2 特異性子結(jié)構(gòu)融合分類

3.2.1 實(shí)驗(yàn)配置

本文實(shí)驗(yàn)采用的環(huán)境配置為Ubuntu16.04、11 GB NVIDIA 1080Ti顯卡。實(shí)驗(yàn)代碼基于的深度學(xué)習(xí)環(huán)境為CUDA11.0 Pythorch1.9.0。優(yōu)化器選用Adam更新模型參數(shù)，初始的學(xué)習(xí)率為0.01，選取學(xué)習(xí)率衰減周期為50，迭代次數(shù)為200。

3.2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

實(shí)驗(yàn)主要使用的數(shù)據(jù)集為自行劃分的ADNI數(shù)據(jù)庫（ADNI-SEG），主要從算法在選用數(shù)據(jù)集上的分類準(zhǔn)確率對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)劣進(jìn)行評判；對比當(dāng)前經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，分析注意力殘差模塊網(wǎng)絡(luò)的表現(xiàn)。

在ADNI-SEG上對開源的算法和主流方法進(jìn)行復(fù)現(xiàn)和算法準(zhǔn)確度的評估，采用SVM、ResNet18-3D、ResNet34-3D為基礎(chǔ)對比網(wǎng)絡(luò)，分類網(wǎng)絡(luò)輸出層采用2層全連接層的形式，最終得到預(yù)測結(jié)果?；贏DNI-set數(shù)據(jù)集上的MRI影像數(shù)據(jù)，不同分類網(wǎng)絡(luò)在分類任務(wù)上的識別準(zhǔn)確率見表3。

表3 基于ADNI-SEG數(shù)據(jù)集的算法準(zhǔn)確率Tab.3 Algorithm accuracy rate based on ADNI-SEG %

由表3中的分類識別率可以看出，在AD/CN二分類任務(wù)上，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)方法識別準(zhǔn)確率高于傳統(tǒng)的SVM機(jī)器學(xué)習(xí)方法。ResNet18-3D和ResNet34-3D進(jìn)行對比可以看出ResNet18-3D在分類上的準(zhǔn)確率更高，由此說明對于阿爾茲海默癥分類任務(wù)中，淺層的殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)更好，因此網(wǎng)絡(luò)層數(shù)并不是越深越好，對于簡單的分類任務(wù)，較淺的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取特征更加有利于分類。Att-Res18-3D和ResNet18-3D兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對比可知，Att-Res18-3D在分類準(zhǔn)確率上表現(xiàn)更好，注意力殘差模塊的引入，相比于ResNet18-3D能夠更好地過濾原始MRI影像中的冗余信息，抑制無關(guān)區(qū)域的像素值，從而提高了分類的準(zhǔn)確性。Liu等人的方法用ADNI-SEG數(shù)據(jù)集訓(xùn)練得出的準(zhǔn)確率為77.24%，準(zhǔn)確率低于本文提出的方法。本文的方法和Att-Res18-3D網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對比，在準(zhǔn)確率指標(biāo)上有一定的提升，這說明了腦部子結(jié)構(gòu)的體積大小分布對于阿爾茲海默癥的分類起到一定的促進(jìn)作用。

4 結(jié)束語

本文運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，對數(shù)據(jù)集ADNISEG子結(jié)構(gòu)體積進(jìn)行了分類任務(wù)，從中得出了對于阿爾茲海默癥分類的體積特異性子結(jié)構(gòu)、對阿爾茲海默癥診斷起決定性作用的子結(jié)構(gòu)為海馬體、杏仁體和鼻內(nèi)嗅區(qū)，說明了在阿爾茲海默癥患病的過程中，腦部子結(jié)構(gòu)體積會(huì)存在相應(yīng)的變化。深度學(xué)習(xí)將機(jī)器學(xué)習(xí)提取出來的特征子結(jié)構(gòu)體積信息加入網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行特征的融合，進(jìn)一步提高了分類的準(zhǔn)確率，同時(shí)加入了注意力模塊，去除了MRI影像中的冗余信息，提高了二分類的準(zhǔn)確率。