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多黏菌素B引起急性腎損傷1例

2022-05-26 03:41李瑞萌李月紅
中國感染與化療雜志 2022年2期
關(guān)鍵詞:菌素環(huán)素腎功能

李瑞萌, 李月紅

多黏菌素B是一種多肽類殺菌藥物,19世紀(jì)中葉即被應(yīng)用于臨床中,但因其腎毒性及神經(jīng)毒性大,且新藥物出現(xiàn)被棄用。近些年由于耐藥菌的產(chǎn)生可選擇藥物相對較少,多黏菌素B被重新應(yīng)用于臨床治療中。多黏菌素B長期未使用,臨床資料相對欠缺,且目前主要用于嚴(yán)重感染、病情危重患者,對其不良反應(yīng)未予重視,尤其急性腎損傷,起病隱匿,易引起不可逆性損害,危及生命。本文報道1例腦梗死后遺癥長期臥床,因患肺炎[耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB) 感染]使用多黏菌素B,在治療中引起急性腎損傷(AKI)的老年患者,停藥后腎功能恢復(fù),但最終因感染性休克去世,旨在為臨床醫(yī)師應(yīng)用多黏菌素B提供參考。

1 病例資料

患者男,78歲,主因“間斷發(fā)熱伴咳嗽、咯痰2個月,加重1周”于2020年11月6日入院。2個月前患者出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38.6℃,伴咳嗽、咯白色黏液痰,未診治。1個月前再次發(fā)熱,體溫達(dá)38.5℃,伴咳嗽、咯痰,就診于我院查血紅蛋白(Hb)128 g/L,白蛋白(ALB)28.6 g/L,血清肌酐 (Scr)59.4 μmol/L,C反應(yīng)蛋白(CRP)135.89 mg/L,降鈣素原(PCT)0.365 μg/L。胸部CT顯示雙肺炎 癥、右肺下葉支氣管痰栓、左肺上葉結(jié)節(jié)。痰培養(yǎng)分別提示有克柔念珠菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產(chǎn)氣腸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌 (CRKP)感染。支氣管肺泡灌洗液(BALF)病原學(xué)培養(yǎng)分別提示MRSA、CRKP、CRAB感染。根據(jù)藥敏試驗結(jié)果,分別給予伏立康唑序貫治療、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、替加環(huán)素、萬古霉素、美羅培南等抗感染,霧化祛痰、定期支氣管鏡下吸痰等治療,后病情好轉(zhuǎn)出院。1周前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38.5℃,支氣管鏡下可見大量白色黏液痰,有痰液堵塞,經(jīng)口鼻吸痰效果欠佳,且逐漸加重,為進(jìn)一步診治于11月6日收入院。患者自起病以來,神志清,精神弱,食欲、睡眠差,定向力障礙,有大小便失禁。

既往史、個人史:陳舊性腦梗死2個月,有長期大量吸煙史。體溫36.2℃,脈搏90次/min, 呼吸20次/min,血壓106/91 mmHg。體型消瘦,神志清,精神弱,言語含糊,部分問題可對答。雙側(cè)瞳孔等大等圓,眼動不配合,無凝視。心律齊,各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙肺呼吸音粗,雙側(cè)肺底可聞及濕性啰音。腹軟,無壓痛、反跳痛,腸鳴音正常。四肢肌張力增高,四肢腱反射陽性,雙側(cè)巴氏征陰性,腦膜刺激征陰性。

入院后診斷考慮肺炎(細(xì)菌+真菌),陳舊性腦梗死。查Hb 103 g/L,ALB 27.7 g/L,總蛋白(TP)50.3 g/L,Scr 55.1 μmol/L,PCT 0.259 μg/L, CRP 56.6 mg/L,11月13日BALF細(xì)菌培養(yǎng)提示MRSA、CRAB,兩者藥敏結(jié)果均提示替加環(huán)素敏感,予替加環(huán)素(負(fù)荷劑量100 mg,維持劑量50 mg 每12小時 1次)靜脈輸注共11 d。11月18日行支氣管鏡吸痰,BALF送檢,細(xì)菌培養(yǎng)示CRAB,藥敏提示替加環(huán)素和黏菌素敏感。11月24日查體溫 37.0℃,Hb 106 g/L,ALB 26.5 g/L, Scr 48.2 μmol/L,CRP 84.1 mg/L,PCT 0.27 μg/L。11月25日患者發(fā)熱,體溫39.0℃,給予替加環(huán)素(負(fù)荷劑量100 mg,維持劑量50 mg 每12小時1次)及多黏菌素B (負(fù)荷劑量50 mg,維持劑量 50 mg 每12小時1次)靜脈輸注治療,共21 d。治療過程中Scr進(jìn)行性升高(圖1),停藥后逐漸減 低,第4天測Scr 107.2 μmol/L,第10天Scr 74.0 μmol/L。12月25日血培養(yǎng)提示MRSA,予利奈唑胺(0.6 g 每12小時1次)+替加環(huán)素(負(fù)荷劑量100 mg,維持劑量50 mg 每12小時1次)靜脈輸注4 d, 12月28日尿培養(yǎng)提示CRKP,12月29日因感染中毒性休克去世。

2 討論

患者第2次BALF細(xì)菌培養(yǎng)提示CRAB感染,藥敏僅顯示對替加環(huán)素和黏菌素敏感,給予替加環(huán)素和多黏菌素B后出現(xiàn)Scr進(jìn)行性升高,用藥第21天至197.1 μmol/L,停用替加環(huán)素和多黏菌素B后第4天降至107.2 μmol/L,腎功能好轉(zhuǎn)。依據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)有關(guān)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷AKI[1]。患者既往無腎臟疾病,無腹瀉、脫水,無梗阻,未使用其他腎毒性藥物,使用替加環(huán)素和多黏菌素期間發(fā)生AKI。替加環(huán)素半衰期為36 h,59%以原型通過膽汁和糞便排出,22%經(jīng)尿液排出[2],國內(nèi)僅1篇報道替加環(huán)素引起Scr由245 μmol/L升高至364 μmol/L, 停藥后Scr恢復(fù)原水平[3]。本患者曾用替加環(huán)素11 d,Scr無升高,AKI與多黏菌素B使用有時間相關(guān)性,傾向多黏菌素B引起AKI的可能性大,考慮AKI為多黏菌素B引發(fā)的不良反應(yīng),根據(jù)Naranjo評分系統(tǒng),Naranjo評分為5分。

多黏菌素是一類多肽類殺菌藥物,環(huán)形多肽部分氨基與細(xì)菌外膜脂磷酸基團(tuán)2價陽離子競爭性抑制,與2價陽離子位點結(jié)合,外膜完整性遭到破壞,多黏菌素脂肪酸進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部造成高滲狀態(tài),代償性引起細(xì)菌內(nèi)部磷酸、核苷等滲出,導(dǎo)致細(xì)菌破裂死亡[4]。革蘭陽性球菌有細(xì)胞壁阻止脂肪酸進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部,革蘭陰性桿菌沒有,多黏菌素對絕大多數(shù)革蘭陰性桿菌具有殺菌作用[5],特別是耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、流感嗜血桿菌、百日咳桿菌、嗜肺軍團(tuán)菌等。1959年多黏菌素用作革蘭陰性桿菌感染的治療[6],因其腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)逐漸棄用?,F(xiàn)今由于多重耐藥菌感染率逐年攀升,抗生素選擇范圍窄,近年多黏菌素重新應(yīng)用于臨床。

我國常用多黏菌素B和多黏菌素E。相較于多黏菌素E,多黏菌素B引起腎功能不全發(fā)生率低。Vardakas 等[7]一項薈萃分析提出,多黏菌素B引起腎功能不全的總體風(fēng)險比多黏菌素E低,且多黏菌素B發(fā)生時間晚,重度腎功能不全發(fā)生率低,對輕、中度腎損傷及死亡率兩者無顯著性差異,主要與劑型、代謝途徑和藥動學(xué)特征有關(guān)。多黏菌素B引起AKI的患者中,有67%腎功能無法恢復(fù)[8]。多黏菌素B多以硫酸鹽劑型靜脈給藥,無須轉(zhuǎn)化直接起作用,95%以上的多黏菌素B不通過腎臟清除,目前關(guān)于多黏菌素B腎外代謝的研究有限[9]。Sandri等[10]發(fā)現(xiàn),經(jīng)腎臟清除的多黏菌素B僅占腎小管重吸收的0.75%~27.9%。Manchandani等[11]在膽汁中發(fā)現(xiàn)多黏菌素B,不排除可經(jīng)膽汁排出。多黏菌素E靜脈劑型常為甲磺酸鈉鹽(CMS),需在腎臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為多黏菌素E發(fā)揮抗菌作用[12],CMS代謝產(chǎn)物蓄積于腎臟。多黏菌素B主要通過非腎途徑代謝,是多黏菌素B和多黏菌素E引起腎功能不全發(fā)生率差異的主要原因。

2019年由Tsuji等[13]提出臨床工作中使用多黏菌素的國際共識,其中對于腎功能正常、腎功能不全及腎臟替代治療人群使用多黏菌素B及多黏菌素E的用法用量做出陳述。有研究表明維生素C有抗氧化作用,可降低多黏菌素引起的腎損傷發(fā)生率[14]。

國內(nèi)外有關(guān)多黏菌素B導(dǎo)致AKI的病例報道較少[15],1例73歲男性患者,因行走困難,診斷“脊髓型頸椎?。∟urik 5級)、頸椎后縱韌帶骨化癥”,予手術(shù)治療。術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、炎性指標(biāo)升高,胸部影像學(xué)提示肺部感染,多次留取痰培養(yǎng),依據(jù)藥敏結(jié)果多次調(diào)整抗生素,療效欠佳,Scr 89 μmol/L,靜脈輸注多黏菌素B 75 mg 每12小時 1次,2 d后體溫、炎性指標(biāo)下降,Scr 177 μmol/L,4 d后感染緩解,Scr 235 μmol/L,多黏菌素B調(diào)整為50 mg 每12小時 1次。7 d后腎功能進(jìn)一步惡化,Scr 309 μmol/L,停用多黏菌素B后Scr降為 255 μmol/L,4周后Scr 102 μmol/L。與本患者類似。

綜上,近年多黏菌素B臨床應(yīng)用增多,應(yīng)注意監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。多黏菌素B引起腎損傷發(fā)生率較低,但大多數(shù)患者腎功能恢復(fù)困難,尤其是老年、基礎(chǔ)疾病多的患者,往往預(yù)后極差,使用多黏菌素B過程中應(yīng)監(jiān)測腎功能,及早發(fā)現(xiàn),及時停藥。

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