朱蓓，郭露露，高飛，趙衛(wèi)紅

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年腎臟內(nèi)科，南京210029)

POEMS綜合征是一組以周圍神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病變、M蛋白及皮膚改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的漿細(xì)胞病[1]。其發(fā)病率不足百萬分之一，已被列入我國首批罕見病目錄。由于其罕見性、多系統(tǒng)受累和臨床高度異質(zhì)性，有著較高的誤診率和漏診率，從發(fā)病至診斷中位時(shí)間約12個(gè)月。此外，POEMS綜合征目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但是積極有效的抗?jié){細(xì)胞治療能夠延長生命、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量。本文介紹1例以肢體麻木為首發(fā)表現(xiàn)的POEMS綜合征，報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女性，62歲，因“雙下肢麻木1年”于2020年7月7日入南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院。

現(xiàn)病史：1年前無明顯誘因開始出現(xiàn)雙下肢麻木，進(jìn)行性加重，由足部開始，有襪套樣感覺，后期有乏力，雙下肢有踩棉花感。同時(shí)雙足、雙手皮膚顏色較前發(fā)黑加深，無疼痛感?；颊?年來曾間斷在當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院就診，未明確診斷。病程中患者訴無發(fā)熱、咽痛咳嗽咳痰、進(jìn)食嗆咳、胸悶胸痛、腹脹腹痛及盜汗、飲食正常，大小便無明顯異常，夜眠一般，近1年體質(zhì)量下降10 kg。既往史：16年前行子宮摘除術(shù)，無外傷史、血制品輸注史及藥物及食物過敏史。個(gè)人史：生于安徽，久居安徽。否認(rèn)疫區(qū)及疫水接觸史、放射性毒物接觸史及煙酒嗜好。月經(jīng)及婚育史： 23歲結(jié)婚，懷孕5次，流產(chǎn)3次，育2胎，其中1胎早夭，其子及配偶體健，46歲子宮摘除術(shù)后停經(jīng)。家族史：否認(rèn)家族性遺傳病及傳染病史。

查體：體溫36.6 ℃，脈搏80次/min，呼吸14次/min，血壓136/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體質(zhì)量指數(shù)20.6 kg/m2，反應(yīng)稍遲鈍，查體尚能合作。面頰凹陷，皮膚松弛，全身皮膚色深，口唇、背部、雙手及雙足尤甚(圖1)。皮膚黏膜無黃染、皮疹瘀點(diǎn)、蜘蛛痣及肝掌潰瘍，毛發(fā)正常分布。左側(cè)耳后、雙側(cè)腹股溝觸及多枚淋巴結(jié)，界清、質(zhì)韌、活動(dòng)可。心率齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音，兩肺呼吸音清，腹平軟，無壓痛及反跳痛。雙下肢輕度凹陷性水腫。生理反射存在，病理反射陰性。指鼻試驗(yàn)陰性。雙側(cè)肌力5級，肌張力正常，活動(dòng)正常。雙上肢及雙下肢溫度覺、痛覺正常。雙上肢腱反射減退，右下肢腱反射消失。雙上肢震動(dòng)覺正常，雙下肢震動(dòng)覺明顯減退，右側(cè)近消失。

圖1 皮膚外觀改變Figure 1 Changes in skin appearanceA: dark face, sunken cheeks, loose skin; B: skin pigmentation on feet; C: skin pigmentation on hands; D: skin of her husband′s hand is on the left, and the patient′s is on the right.

輔助檢查尿常規(guī)：蛋白+-，隱血+-; 24 h尿蛋白定量：488 mg/24 h ↑；免疫功能：免疫球蛋白A為7.24 g/L ↑，補(bǔ)體C3為0.681 g/L ↓，補(bǔ)體C4為0.139 g/L ↓；類風(fēng)濕因子：67 U/ml ↑；血輕鏈定量：λ 8.22 g/L ↑，κ 9.66 g/L，血κ/λ 1.22；血β2微球蛋白定量：4.31 mg/L ↑；血清蛋白電泳：白蛋白52.79% ↓，α2-球蛋白3.52% ↓，β1-球蛋白12.61% ↑，β2-球蛋白9.65% ↑，γ球蛋白18.12%；血清免疫固相電泳：IgA-λ型；其他因子：血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)713 pg/ml ↑，白細(xì)胞介素-6 14.7 pg/ml。血尿糞三大常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、糖化血紅蛋白及空腹血糖、腫瘤標(biāo)志物9項(xiàng)、性激素6項(xiàng)、甲狀腺功能激素及維生素B12+葉酸水平正常范圍，抗腎小球基底膜抗體及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體分型及抗可溶性抗原抗體未見異常。

心臟二維超聲：極少量心包積液；胸部CT：胸壁軟組織水腫；頭顱核磁共振：左側(cè)額葉小缺血灶。雙下肢動(dòng)靜脈超聲：雙下肢動(dòng)脈未見明顯異常，雙側(cè)下肢靜脈未見明顯血栓形成；眼科：雙眼角膜明，前房清，無視頭水腫，眼底無異常；肌電圖：下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害(感覺、運(yùn)動(dòng)纖維均受累，脫髓鞘合并軸索損害)。

PET-CT：(1)雙側(cè)頸部、腋窩、縱隔氣管前腔靜脈后、主肺動(dòng)脈窗、隆突下及雙肺門、小網(wǎng)膜囊、腹主動(dòng)脈旁、雙側(cè)盆腔及腹股溝區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)影，部分放射性攝取輕度增高；脾臟氟代脫氧葡萄糖代謝輕度增高，考慮血液系統(tǒng)疾病可能。(2)兩肺輕度炎癥，兩側(cè)胸腔少-中等量積液伴兩肺膨脹不全，右側(cè)較顯著；心包和腹盆腔均少量積液；胸腹部皮下水腫。(3)增生樣骨改變，未見明顯骨硬化樣改變。

骨髓活檢、腎活檢及淋巴結(jié)活檢：(1)骨髓活檢示漿細(xì)胞比例增高，MM免疫標(biāo)記正常漿細(xì)胞占0.17%，異常漿細(xì)胞占1.02%，表達(dá)CD138、CD38、CD56及cλAMBDA，不表達(dá)CD19、CD27、CD45及cκAPPA；(2)腎活檢示局灶節(jié)段性腎小球硬化/彌漫增生性腎小球病變(圖2，圖3)。

圖2 腎小球的光鏡改變Figure 2 Light microscopy of glomerulus (× 40)A: thickened basal membrane segments, no double tracks or spikes, hyperplastic endothelial cells and occluded capillary loops (PASM); B: moderate-severe hyperplastic mesangial cells and increased mesangial matrix (PAS); C: capillary opening, segmental endothelial cell proliferation, focal renal tubule granular degeneration, interstitial infiltration with few inflammatory cells(HE);D: little inflammatory cell infiltration, no obvious fibrosis, and no obvious polyerythrophilic deposition (Masson).

圖3 腎小球的免疫熒光Figure 3 Immunofluorescence of glomerulus (× 40)A: Kappa light chain(-); B: lambda light chain(+).

2 討 論

該例病史特點(diǎn)：老年女性，因雙下肢麻木入院，根據(jù)其臨床表現(xiàn)、體征及檢查結(jié)果，對照2019年Dispenzier[1]更新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)強(qiáng)制條件：多發(fā)性周圍神經(jīng)病和單克隆漿細(xì)胞增殖。(2)主要條件：硬化性骨病變，Castleman病，血清VEGF增高。(3)次要條件：器官腫大(脾大、肝大及淋巴結(jié)腫大)，血管外容量增多(外周水腫及胸腹水)，內(nèi)分泌異常(垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺及胰腺)，皮膚改變(色素沉著、多毛癥、血管瘤、雷諾現(xiàn)象、指甲蒼白及多血癥)，視乳頭水腫、血小板增多癥或紅細(xì)胞增多癥。其他癥狀和體征包括杵狀指、體質(zhì)量減輕、多汗、肺動(dòng)脈高壓、限制性肺病、血栓性體質(zhì)、腹瀉及維生素B12含量低。該患者符合2項(xiàng)強(qiáng)制條件為多發(fā)性周圍神經(jīng)病和單克隆漿細(xì)胞增殖，1項(xiàng)主要條件為血清VEGF水平增高，4項(xiàng)次要條件為器官腫大、血管外容量增多、內(nèi)分泌異常及皮膚改變。因此考慮POEMS綜合征。

閱讀文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)Castleman病是POEMS綜合征的常見病因，占11%～30%，而很多學(xué)者認(rèn)為這一比例被低估，因?yàn)榕R床中僅有小部分患者做淋巴結(jié)活檢。其淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)可見特征性改變，分為透明血管型(80%)、漿細(xì)胞型(10%)和多中心型(10%)，確診需完整淋巴結(jié)的病理，我們?nèi)〉没颊咄夂笮懈构蓽狭馨徒Y(jié)活檢，經(jīng)病理科醫(yī)師閱片后認(rèn)為缺乏典型的Castleman病特征性的改變，僅可見Castleman樣病變。

POEMS綜合征具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，臨床表現(xiàn)涉及神經(jīng)、血液、風(fēng)濕免疫、內(nèi)分泌及皮膚等多個(gè)專業(yè)，非常容易漏診及誤診。POEMS綜合征幾乎都有慢性進(jìn)行性周圍神經(jīng)病變及腦脊液蛋白分離，類似于慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn)，與軸索損害并存。該患者肌電圖提示上下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，符合POEMS綜合征神經(jīng)系統(tǒng)改變。POEMS綜合征中，外周循環(huán)中VEGF的升高被認(rèn)為是最具有特異性的細(xì)胞因子表現(xiàn)。我們測得其水平明顯高于正常范圍。Misawa等[2]發(fā)現(xiàn)治療后6個(gè)月的血清VEGF水平可以預(yù)測疾病的活動(dòng)性和預(yù)后。值得注意的是，周圍神經(jīng)病患者的血清VEGF水平也高于正常人，這一點(diǎn)可能會給鑒別診斷帶來困難。

骨病是POEMS綜合征的特征性表現(xiàn)之一，研究發(fā)現(xiàn)盡管國外POEMS綜合征的臨床表現(xiàn)大體相似，但國內(nèi)患者骨病(骨硬化病變、溶骨性病變)的發(fā)病率顯著低于國外(美國約90%，北京協(xié)和醫(yī)院27%～40%)，且溶骨性病變相對國外較多[3]。該例患者的PET-CT可見到增生樣骨改變，未見明顯骨硬化樣改變。但是我們未進(jìn)一步探究相關(guān)骨代謝標(biāo)志物和細(xì)胞因子水平的變化。

POEMS綜合征腎臟病變較少見，常見表現(xiàn)有水腫、蛋白尿、鏡下血尿、管型和腎損害。POEMS綜合征腎損害的機(jī)制尚不完全清楚，可能機(jī)制包括以下幾面。(1)VEGF的作用。Watanabe等[5]報(bào)道，POEMS綜合征患者血清VEGF明顯升高，POEMS綜合征的多種癥狀與VEGF水平增高有關(guān)。將原發(fā)性膜增生性腎小球腎炎患者與POEMS綜合征伴腎臟受累者對比，后者VEGF水平明顯升高，而白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子水平則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。這提示，POEMS綜合征患者腎損害及其他臨床表現(xiàn)可能與VEGF存在密切相關(guān)性。(2)單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害。單克隆漿細(xì)胞增殖產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白及其片段沉積于腎臟組織或者通過間接機(jī)制作用于腎臟導(dǎo)致的腎臟疾病，如輕鏈型淀粉樣變、輕鏈沉積病和輕鏈管型腎病等。但大多數(shù)未行腎活檢，國內(nèi)僅見少數(shù)關(guān)于POEMS綜合征腎臟病理的相關(guān)報(bào)道。Nakamoto等[7]回顧性分析發(fā)現(xiàn)超過70%的患者有輕到中度蛋白尿和血尿，約50%患者合并腎臟損害。2009年北京協(xié)和醫(yī)院單中心報(bào)道的99例POEMS綜合征患者中，蛋白尿和鏡下血尿者分別占20%和15%，9%的患者同時(shí)合并蛋白尿和鏡下血尿，37%的患者肌酐清除率< 60 ml/min，其中8例患者肌酐清除率10～30 ml/min，1例患者肌酐清除率<10 ml/min需要透析[8]。東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院12例合并腎臟損害的POEMS綜合征患者中，10例合并輕-中度蛋白尿，1例合并鏡下血尿[9]。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院研究報(bào)道，5例合并腎臟損害且行腎臟病理檢查的POEMS綜合征患者，5例24 h尿蛋白增高，4例有鏡下血尿。3例患者病理診斷為血栓性微血管病腎損害，2例為腎輕鏈型淀粉樣變[10]。腎臟病理以內(nèi)皮損傷和系膜病變?yōu)橹?。POEMS綜合征的腎臟病變主要在腎小球，早期病理表現(xiàn)有膜增生性腎小球腎炎、微血管病變和系膜溶解性病變。晚期病變逐漸進(jìn)展發(fā)生單側(cè)或雙側(cè)腎臟變小及非炎癥纖維化動(dòng)脈內(nèi)膜炎[9]。我院近10年2例經(jīng)皮腎穿活檢的POEMS綜合征患者，病理表現(xiàn)均見內(nèi)皮細(xì)胞、系膜和微血管的改變，診斷均為局灶節(jié)段性腎小球硬化。本例患者系膜細(xì)胞中-重度增生，系膜基質(zhì)增多，以系膜病變和內(nèi)皮損傷為主，系統(tǒng)性損傷明顯，與文獻(xiàn)[10]報(bào)道一致。

綜上，POEMS綜合征累及多系統(tǒng)，可合并不同程度腎損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易漏診、誤診，在診治中應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科的合作。