陳海烽 嚴(yán)喜勝 李東升#

（1 江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院 湖北 武漢 430056；2 湖北省武漢市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 武漢 430070）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）是以冠脈血管的粥樣硬化為常見(jiàn)病理特征的一種長(zhǎng)期慢性炎癥性疾病，炎癥活動(dòng)會(huì)加快粥樣硬化病變的進(jìn)展，炎癥細(xì)胞的大量浸潤(rùn)會(huì)加速粥樣斑塊的發(fā)展和破裂，最終加快心血管事件的發(fā)生[1]。CHD 的臨床癥狀表現(xiàn)形式多樣，其中以心絞痛為常見(jiàn)臨床表現(xiàn)[2]，反復(fù)發(fā)作的心絞痛會(huì)使CHD 的疾病進(jìn)程明顯加快，最終導(dǎo)致心血管不良終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著上升。因而，減輕炎癥反應(yīng)、緩解心絞痛是預(yù)防和控制CHD 進(jìn)展的關(guān)鍵。寬胸氣霧劑作為臨床上緩解心絞痛常見(jiàn)的中藥氣霧劑，與應(yīng)用最廣泛的硝酸甘油相比，在緩解CHD 心絞痛方面治療效果相當(dāng)，且藥物副反應(yīng)發(fā)生率更低[3]。這些優(yōu)點(diǎn)使得寬胸氣霧劑在臨床上的使用越來(lái)越頻繁。最近，小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，寬胸氣霧劑有減輕炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制[4]。然而，寬胸氣霧劑對(duì)CHD 患者炎癥反應(yīng)方面的影響，卻很少有文獻(xiàn)報(bào)道。我科對(duì)使用了寬胸氣霧劑治療的CHD患者進(jìn)行了臨床觀察，發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑在緩解CHD臨床癥狀方面療效顯著，且對(duì)CHD 患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值（NLR）水平均有降低作用，對(duì)血小板數(shù)值也有影響?，F(xiàn)具體報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年12 月至2021 年7 月，武漢市第三醫(yī)院（光谷院區(qū)）心血管內(nèi)科總共有147 例患者使用寬胸氣霧劑，87 例無(wú)完整的查血資料，5 例住院期間停止使用寬胸氣霧劑，最終納入55 例患者，列為試驗(yàn)組。試驗(yàn)組男32 例（58.18%），女23 例（41.82%）；平均年齡（66.98±15.06）歲。同時(shí)，在未使用寬胸氣霧劑的患者中隨機(jī)抽取55 例為對(duì)照組，對(duì)照組男30 例（54.55%），女25 例（45.45%）；平均年齡為（69.29±13.01）歲。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：武三醫(yī)倫KY2021-001）。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 對(duì)照組（n=55）試驗(yàn)組（n=55） P性別[例（%）] 男女年齡（歲）合并疾病[例（%）] 高血壓血脂異常糖尿病腦血管疾病30（54.55）25（45.45）69.29±13.01 34（61.82）25（45.45）11（20.00）1（1.82）32（58.18）23（41.82）66.98±15.06 39（70.91）23（41.82）15（27.27）2（3.64）0.701 0.391 0.223 0.701 0.369 1.000

續(xù)表

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：CHD 確診依據(jù)參考第2版《冠心病合理用藥指南》[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為CHD；（2）18～90 歲；（3）入院時(shí)或入院前存在反復(fù)胸悶、胸痛、心悸、氣促等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重肝、腎功能損傷以及精神異常等其他疾??；（2）重度感染；（3）哺乳或妊娠期；（4）參與其他臨床實(shí)驗(yàn)。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 按照CHD 相關(guān)治療指南進(jìn)行規(guī)范化治療[5]?？寡“寰奂?lèi)藥物常規(guī)應(yīng)用阿司匹林腸溶片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）100mg/次，口服，1 次/d，必要時(shí)加用硫酸氫氯吡格雷片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029）75 mg/ 次，口服，1 次/d，或替格瑞洛片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20171077）90 mg/次，口服，2 次/d；首先使用ACEI 類(lèi)藥物鹽酸貝那普利片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000292）10 mg/次，口服，1 次/d，出現(xiàn)不良反應(yīng)或不耐受時(shí)可換ARBs 類(lèi)藥物厄貝沙坦片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000513）150 mg/ 次，口服，1 次/d；調(diào)脂類(lèi)藥物常規(guī)應(yīng)用阿托伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20171062）10 mg/次，口服，1 次/d，必要時(shí)可換匹伐他汀鈣片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20140101）2 mg/次，口服，1 次/d；受體阻滯劑類(lèi)藥物常規(guī)應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字J20150044）47.5 mg/ 次，口服，1 次/d，必要時(shí)可換富馬酸比索洛爾（國(guó)藥準(zhǔn)字H20083008）5 mg/次，口服，1 次/d；規(guī)范化治療使用藥物情況兩組無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組基礎(chǔ)治療方案比較[例（%）]

1.3.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用寬胸氣霧劑（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20163023）舌下噴服，2 撳/次，3 次/d，住院期間連續(xù)使用。本實(shí)驗(yàn)患者療程觀察范圍為7～14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 血常規(guī)、肝腎功能和血脂水平檢測(cè)：檢測(cè)標(biāo)本采取肘靜脈血，由專(zhuān)科護(hù)士抽取完成后，送入武漢市第三醫(yī)院（光谷院區(qū)）檢驗(yàn)科檢測(cè)。臨床療效：顯效，臨床不適感（胸部疼痛、胸悶等）基本消失；有效，臨床不適感（胸部疼痛、胸悶等）發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)間及發(fā)作程度較入院時(shí)有減輕；無(wú)效，臨床不適感（胸部疼痛、胸悶等）無(wú)緩解，甚至加重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量數(shù)據(jù)用（±s）表示，選用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，兩組之間選用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用%表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 治療前，兩組血常規(guī)常見(jiàn)指標(biāo)（白細(xì)胞、血小板、中性粒細(xì)胞、NLR、單核細(xì)胞）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組白細(xì)胞水平、中性粒細(xì)胞水平、NLR、血小板水平較治療前降低（P＜0.05），且試驗(yàn)組治療后水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較（±s）

注：和同組治療前比較，*P＜0.05；和對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

指標(biāo) 組別 治療前（n=55） 治療后（n=55）白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）中性粒細(xì)胞（×109/L）NLR單核細(xì)胞（×109/L）對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組7.38±3.00 6.60±2.35 206.14±59.19 183.85±65.28 5.11±2.53 4.70±2.22 4.18±2.97 4.78±3.62 0.47±0.18 0.43±0.19 7.18±2.61 6.05±1.72*#202.00±58.90 175.25±63.31*#5.02±2.34 3.96±1.56*#4.92±3.94 3.18±1.71*#0.45±0.15 0.42±0.21

2.2 兩組臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率為90.91%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的70.91%。見(jiàn)表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

3 討論

CHD 為一種長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)性疾病的觀點(diǎn)已獲得學(xué)術(shù)界公認(rèn)，其主要臨床表現(xiàn)是胸部發(fā)作性疼痛或不適。本研究通過(guò)觀察住院患者使用寬胸氣霧劑治療CHD 發(fā)現(xiàn)，寬胸氣霧劑能夠有效緩解CHD 患者心絞痛癥狀，并能夠顯著減輕炎癥反應(yīng)，降低血小板數(shù)值，對(duì)CHD 的進(jìn)展及預(yù)后有一定的改善作用。

心絞痛作為CHD 患者常見(jiàn)的臨床癥狀，是由冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)病理性或功能性變化，引起冠脈正常血流通路受限，導(dǎo)致心肌細(xì)胞供血、供氧量不足，從而表現(xiàn)出來(lái)的臨床癥狀。長(zhǎng)期頻繁的心絞痛發(fā)作，會(huì)加重心肌細(xì)胞的損傷，促進(jìn)CHD 向心力衰竭等方向發(fā)展，最終導(dǎo)致不良的后果。因此，緩解CHD 心絞痛發(fā)作，對(duì)改善預(yù)后有一定幫助。硝酸甘油作為緩解心絞痛常見(jiàn)藥物，被廣泛用于臨床，但長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致機(jī)體耐藥性升高，且血壓下降、頭疼、面色潮紅等不良事件發(fā)生率較高[6]。因此，臨床上迫切需要一種能夠有效緩解CHD 心絞痛且不良反應(yīng)較少的藥物。中藥氣霧劑因在治療心血管急癥方面具有起效快、便于攜帶、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，越來(lái)越被廣大醫(yī)務(wù)人員和患者所認(rèn)可和應(yīng)用。早在20 世紀(jì)末，郭士魁教授和陳可冀院士依據(jù)中醫(yī)治療CHD 最常見(jiàn)的芳香溫通療法，在寬胸丸的基礎(chǔ)上制成的寬胸氣霧劑，在治療心絞痛方面，療效與當(dāng)時(shí)硝酸甘油相當(dāng)[7]。隨著近幾十年的發(fā)展，寬胸氣霧劑運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)和現(xiàn)代工藝學(xué)的方法，實(shí)現(xiàn)了在充分保留緩解心絞痛功效的同時(shí)有著更低不良反應(yīng)發(fā)生率的目標(biāo)[3，8]。本研究使用的寬胸氣霧劑成方主要由具有緩解疼痛的藥物組成，蓽茇、細(xì)辛、檀香、高良姜[9～12]，再輔以冰片，五藥合用，運(yùn)用芳香溫通療法[13]，從而起到活血化瘀、理氣止痛之效。在本研究中，我們對(duì)寬胸氣霧劑的臨床應(yīng)用，也證實(shí)了寬胸氣霧劑在緩解心絞痛方面，療效顯著（有效率90.91%）。但由于本研究主要集中在住院患者，受到住院天數(shù)的限制，在使用寬胸氣霧劑的過(guò)程中，我們沒(méi)有觀察到不良反應(yīng)事件的出現(xiàn)，是否長(zhǎng)期使用寬胸氣霧劑會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加，仍需要進(jìn)一步的隨訪(fǎng)性研究。

寬胸氣霧劑除了具有良好的止痛效果外，還有抗炎的特性，這可能與全方中的一些藥物有關(guān)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，寬胸氣霧劑中的細(xì)辛、檀香、高良姜具有良好的抗炎作用[9，11～12]，其作用機(jī)理可能與減少相關(guān)致炎因子有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化是CHD 形成和發(fā)展前的血管狀態(tài)，慢性炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用[14]。白細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞之一，在CHD 中升高的白細(xì)胞常常被認(rèn)為是機(jī)體炎癥活動(dòng)的表現(xiàn)。一個(gè)2 603 例患者的大型回顧性研究表明，與非CHD 患者相比，CHD 患者有著更高的白細(xì)胞水平[15]，升高的白細(xì)胞被認(rèn)為是CHD 患者的風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。白細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響主要是通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，上升的白細(xì)胞釋放大量的致炎因子，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加快動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，從而引發(fā)CHD。而白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，主要是通過(guò)細(xì)胞黏附和黏附分子的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在其進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用。在炎癥機(jī)理作用下，中性粒細(xì)胞表達(dá)大量的CD11b/CD18，即巨細(xì)胞分化抗原，作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的黏附分子，趨化白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等致炎因子在損傷的內(nèi)皮細(xì)胞處進(jìn)行機(jī)理作用，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的激活，進(jìn)一步形成泡沫細(xì)胞，從而加快CHD 病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展[17]。既往的研究認(rèn)為，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與缺血性心肌病有著正相關(guān)性[18]。因此，減少白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目是延緩CHD 發(fā)生、發(fā)展的有效可行方法之一。本研究通過(guò)對(duì)寬胸氣霧劑的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)比治療前有顯著下降（P＜0.05），因而猜測(cè)寬胸氣霧劑對(duì)CHD 的作用可能是通過(guò)減少白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目，減輕局部或全身慢性炎癥反應(yīng)，從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展來(lái)實(shí)現(xiàn)。最近有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，在實(shí)驗(yàn)小鼠上，發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑藥物作用的關(guān)鍵靶標(biāo)基因，包括有血管細(xì)胞黏附因子、IL-6 等，有著抑制炎癥相關(guān)作用通路等作用[4]。白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞雖常用于CHD 慢性炎癥狀態(tài)的評(píng)估，但容易受到外界因素的影響，因此我們進(jìn)一步探討了最新的炎癥指標(biāo)NLR。NLR 作為近些年逐漸受到關(guān)注的炎癥標(biāo)志物，對(duì)比白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞，能夠更加客觀地反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，且檢測(cè)操作簡(jiǎn)單、標(biāo)本容易獲取、可重復(fù)檢測(cè)、價(jià)格低廉[19]，越來(lái)越受到廣大基層醫(yī)院的重視。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，使用寬胸氣霧劑后，試驗(yàn)組的NLR 水平較治療前有明顯下降，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步支持了寬胸氣霧劑能夠減輕炎癥反應(yīng)這一觀點(diǎn)。NLR 除了作為炎癥指標(biāo)外，還與CHD 的預(yù)后有關(guān)。韓春雨等[20]認(rèn)為NLR＞4.516 會(huì)增加CHD 患者院內(nèi)不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)；楊凱祥等[21]認(rèn)為高水平NLR 具有較高的不良事件發(fā)生率。在本實(shí)驗(yàn)中試驗(yàn)組治療后NLR＜3.18，且對(duì)比對(duì)照組治療后NLR 水平，下降明顯。然而，到目前為止，沒(méi)有關(guān)于寬胸氣霧劑能否有效減少CHD 不良預(yù)后事件的隨訪(fǎng)性研究報(bào)告，且NLR 對(duì)于CHD 預(yù)后方面的作用機(jī)制仍不是很明確，未來(lái)還需要更多關(guān)于寬胸氣霧劑對(duì)CHD作用機(jī)制的探討。在使用寬胸氣霧劑的治療過(guò)程中，我們還發(fā)現(xiàn)對(duì)血小板數(shù)值也有顯著的影響，這可能與寬胸氣霧劑組方中的蓽茇、細(xì)辛具有抗血小板聚集特性有關(guān)[22～23]。血小板黏附在內(nèi)膜細(xì)胞，與內(nèi)膜細(xì)胞的相互反應(yīng)，是形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要組成成分[24]，而動(dòng)脈粥樣斑塊一旦形成，血小板又可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展和形成，最終成為CHD 發(fā)病的重要影響因素之一。有研究表明，與同年齡段健康人群相比，CHD 患者有著更高的血小板計(jì)數(shù)[25]。本研究通過(guò)使用寬胸氣霧劑，患者血小板數(shù)值有明顯下降（P＜0.05）。這可能對(duì)CHD 的病理基礎(chǔ)，動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程有一定的減緩作用，對(duì)緩解CHD 疾病進(jìn)展有一定幫助。

總之，寬胸氣霧劑能夠明顯緩解CHD 患者臨床癥狀，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的部分因素，如白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板等，以及預(yù)后指標(biāo)（NLR）有明顯的降低作用。