趙榮 張鼎 劉艷 王珊 袁岳鵬 張鳴波#

（1 甘肅省慶陽市人民醫(yī)院 慶陽 745000；2 陜西中醫(yī)藥大學(xué) 咸陽 712046）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN）是以2 型糖尿病為基礎(chǔ)，機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài)，以致周圍神經(jīng)發(fā)生功能性障礙的一種慢性并發(fā)癥。研究表明，隨著糖尿病病程的遷延，DPN 發(fā)病率也隨之提高，這對(duì)患者后期日常生活質(zhì)量及生命健康產(chǎn)生極大影響[1]。DPN 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，臨床上常累及四肢遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，以肢體麻木、四肢遠(yuǎn)端疼痛、疲倦乏力為主要臨床癥狀，最嚴(yán)重可導(dǎo)致肢體末端殘疾，日常生活能力顯著降低?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在控制血糖基礎(chǔ)上，使用營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)神經(jīng)、改善微循環(huán)作用等藥物治療，臨床效果緩慢，副作用大，患者依從性差[2]。

DPN 歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，是消渴遷延不愈的結(jié)果，消渴日久致機(jī)體虧虛，最終氣虛血瘀致脈絡(luò)阻滯?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，DPN 患者多數(shù)可見氣虛、血瘀癥狀，結(jié)合本病既往中醫(yī)證候研究，本病常見證型為氣虛血瘀證。本病因虛致瘀，最終虛瘀兼雜，故補(bǔ)血行氣、化瘀通絡(luò)是治療本病的基本思想[3]。中醫(yī)治療DPN具有理論及臨床上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，理法方藥眾多，診療形式有湯藥、針灸、熱敷、按摩等眾多方法，既能提高臨床療效，又能彌補(bǔ)西醫(yī)的治療缺口。黃芪桂枝五物湯作為治療氣虛血瘀證經(jīng)方的代表方，可加強(qiáng)局部代謝、改善糖脂代謝及緩解患者肢體疼痛。循證醫(yī)學(xué)證實(shí)針灸治療DPN 臨床療效顯著，溫針灸可通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，刺激身體新陳代謝，促進(jìn)神經(jīng)血管損傷的自我修復(fù)。本研究探討經(jīng)方黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛血瘀證）的臨床療效及對(duì)患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年至2020 年在我院內(nèi)分泌科門診及住院診治的DPN 患者共80 例為研究對(duì)象，患者中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證。采用雙盲隨機(jī)法將患者分為觀察組和對(duì)照組，各40 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。療程結(jié)束時(shí)無脫落病例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n 男（例）女（例）年齡（歲）糖尿病病程（年）DPN 病程（年）觀察組對(duì)照組t/χ2 P 40 40 23 17 0.038 0.896 17 21 57.21±5.63 59.02±5.25 0.305 0.976 6.51±1.36 6.39±1.81 0.065 0.837 2.89±0.45 3.02±0.46 0.053 0.948

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)公布《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》[4]制定DPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)：2 型糖尿病病史；肢體出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)及感覺障礙；神經(jīng)電生理結(jié)果提示腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）減慢。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]及《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016 年版）》[6]的辨證標(biāo)準(zhǔn)，證屬氣虛血瘀者，主癥肢體麻木，四肢末端疼痛，多呈刺痛，或肢體灼熱疼痛，入夜痛甚；次癥神疲倦怠，氣短懶言，動(dòng)則汗出，失眠多夢(mèng)，口燥舌干，頭暈耳鳴；舌質(zhì)淡黯，或有瘀點(diǎn)，苔薄白或少津，脈沉澀。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡45～75 歲；未使用過針對(duì)周圍神經(jīng)病變的其他治療方法或使用過針對(duì)性治療的患者經(jīng)過了1 個(gè)月洗脫期；對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書；能夠配合醫(yī)師檢查，具有良好的交流能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他2 型糖尿病急慢性并發(fā)癥者；其他類型糖尿病患者；有3 次以上糖尿病昏迷史者；其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變者；四肢皮膚有潰瘍、壞疽、重度水腫或患有皮膚病者；惡性腫瘤患者及心、肝、腎嚴(yán)重功能不全者；妊娠期、哺乳期婦女；精神病患者；對(duì)研究使用藥物過敏者。

1.4 治療方法 兩組患者均給予飲食控制、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)、控制血糖[口服降糖藥如二甲雙胍等，必要時(shí)予以胰島素注射，空腹血糖（FBG）＜7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖（PBG）＜10.0 mmol/L 以下]、降壓、調(diào)脂等常規(guī)治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上，予以甲鈷胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812）口服，0.5 mg/次，3 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療。黃芪桂枝五物湯組方：黃芪9 g、芍藥9 g、桂枝9 g、生姜18 g、大棗4 枚。上述藥物日1 劑，水煎3 次至200 ml，早、晚各溫服。溫針灸：患者取坐位或仰臥位，經(jīng)75%酒精進(jìn)行局部皮膚消毒后，取1.5 寸毫針針刺所選腧穴（主穴為脾俞、腎俞、關(guān)元、氣海、足三里、三陰交、曲池、太沖、合谷等），配穴根據(jù)不同肢體部位選取不同穴位，手法為平補(bǔ)平瀉手法。得氣后施行溫針灸（將截取的1～2 cm 艾條一端戳1 小孔，孔的深度為艾條的3/4，點(diǎn)燃后固定于針柄，并將準(zhǔn)備好的紙片剪開縫后套于針體上），每針留針時(shí)間根據(jù)患者忍耐為度，15～30 min。兩組患者均2 周為1個(gè)療程，2 個(gè)月后評(píng)價(jià)各指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo) （1）治療前后多倫多神經(jīng)癥狀評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）[7]評(píng)分，包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射和感覺功能。（2）采用Key PointTM肌電圖機(jī)（丹麥維迪公司） 檢測(cè)兩組治療前后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV、SNCV。（3）采用自制中醫(yī)癥狀積分表分別于治療前后對(duì)兩組中醫(yī)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，主癥包括四肢倦怠乏力、肢體麻木、肢端疼痛，分別以0、2、4、6 分描述無、輕、中、重度癥狀；次癥包括氣短懶言、體瘦便溏、心悸心慌、失眠多夢(mèng)、口唇紫暗、肌膚甲錯(cuò)、頭暈耳鳴，分別以0 分、1 分、2 分、3 分描述無、輕度、中度、重度癥狀。中醫(yī)癥狀積分為主癥積分與次癥積分之和，積分越高認(rèn)為癥狀越嚴(yán)重。（4）安全性指標(biāo)：治療前后分別檢測(cè)血尿糞常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖，并觀察用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）對(duì)比兩組臨床療效。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效、有效和無效?；颊咚闹杏X及運(yùn)動(dòng)明顯改善，TCSS 積分比≥70%為顯效；患者四肢感覺及運(yùn)動(dòng)均有好轉(zhuǎn)，TCSS 積分比≥30%但＜70%為有效；患者四肢感覺及運(yùn)動(dòng)無明顯改善，TCSS 積分＜30%為無效。顯效加有效為總有效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料%表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對(duì)比 觀察組治療總有效率為95.0%，優(yōu)于對(duì)照組的87.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組中醫(yī)癥狀積分對(duì)比 治療后，兩組中醫(yī)癥狀總積分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)癥狀積分對(duì)比（分，±s）

表3 兩組中醫(yī)癥狀積分對(duì)比（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

總積分治療前 治療后觀察組對(duì)照組組別 n 主癥積分治療前 治療后次癥積分治療前 治療后40 40 t P 14.32±2.16 14.17±2.41 0.068 0.982 2.09±0.51*#4.19±1.21*145.397 0.000 16.72±2.48 16.11±2.36 0.031 0.991 3.01±0.55*#5.39±1.19*124.985 0.000 31.40±4.29 31.28±4.50 0.037 0.962 4.59±0.72*#8.92±1.67*312.481 0.000

2.3 兩組TCSS 評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組TCSS 評(píng) 分對(duì)比無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組TCSS評(píng)分均較治療前降低，且觀察組治療后TCSS 評(píng)分 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組TCSS 評(píng)分對(duì)比（分，±s）

表4 兩組TCSS 評(píng)分對(duì)比（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 n 時(shí)間 神經(jīng)癥狀 神經(jīng)反射 感覺功能 總分觀察組40對(duì)照組40治療前治療后治療前治療后3.72±1.14 1.89±0.89*#3.95±1.17 2.64±0.89*4.26±1.42 2.31±1.01*#4.89±1.49 3.53±1.21*3.62±1.05 1.18±0.82*#3.82±1.13 1.85±0.71*12.73±5.35 5.19±3.69*#13.52±5.38 6.79±3.11*

2.4 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比 治療后，兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前提高，且觀察組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比（m/s，±s）

表5 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度對(duì)比（m/s，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

正中神經(jīng)MNCV SNCV觀察組組別 n 時(shí)間 腓總神經(jīng)MNCV SNCV 40對(duì)照組40治療前治療后治療前治療后37.89±4.84 44.76±4.98*#38.03±5.09 41.54±4.66*38.14±3.98 45.49±3.73*#37.96±3.82 41.80±4.01*37.56±4.96 45.05±3.73*#39.05±4.87 42.27±4.62*38.12±3.75 47.32±2.23*#38.97±3.84 42.92±4.55*

2.5 兩組治療安全性評(píng)價(jià) 兩組治療前后血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療過程中，兩組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

DPN 是糖尿病并發(fā)癥之一，臨床可有感覺異常、肌力減退、肌肉萎縮等癥狀，可出現(xiàn)致殘、致死等嚴(yán)重不良后果。DPN 病變涉及范圍廣、病情遷延不愈，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其與代謝性炎癥反應(yīng)遞質(zhì)的升高、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的缺乏、血管損傷微循環(huán)障礙等有關(guān)[8]。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難度較大，現(xiàn)有的治療手段并不能完全阻止病情的進(jìn)展。目前西醫(yī)治療主要以控制血糖，從而延緩DPN 的發(fā)生及進(jìn)展為主，其他治療則多采用包括神經(jīng)修復(fù)、抗氧化應(yīng)激、改善局部微循環(huán)、改善機(jī)體代謝紊亂等，雖有療效，但患者依從性差，副作用大[9]。

DPN 依據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬為中醫(yī)學(xué)“消渴”或繼發(fā)“痹癥”范疇。《內(nèi)經(jīng)》記載“久病入絡(luò)”，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“久病必傷經(jīng)絡(luò)”。針對(duì)消渴古代醫(yī)家對(duì)其病因病機(jī)未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但各有闡述，總體認(rèn)為因久病則五臟虛弱，正氣不足；氣血虛致血液運(yùn)行推動(dòng)無力，陰虛則脈道失去濡養(yǎng)而艱澀不行，正氣耗傷則邪氣侵犯脈絡(luò)致脈道不利，出現(xiàn)血行瘀滯、經(jīng)脈痹阻，最終出現(xiàn)肢體麻木、疼痛，甚則肢軟無力等癥。因此當(dāng)以“益氣補(bǔ)血、扶陽助氣、活血通絡(luò)”為治療原則[10]。

近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療DPN 具有“多靶點(diǎn)、協(xié)同作用、多樣化整體化治療”等特點(diǎn)，在改善臨床癥狀、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度、提高生活質(zhì)量等方面取得了較好的滿意度[11]。黃芪桂枝五物湯作為經(jīng)典經(jīng)方，其重用黃芪，有補(bǔ)益氣血之功效，使氣足血旺，氣血運(yùn)行暢通無阻，間接達(dá)到祛瘀而不傷正的效果；桂枝散風(fēng)寒而溫經(jīng)通脈、助陽化氣，配黃芪可補(bǔ)益衛(wèi)氣、固表衛(wèi)陽，黃芪得桂枝配伍，增強(qiáng)補(bǔ)氣活血通經(jīng)功效，鞏固衛(wèi)氣；芍藥養(yǎng)血除痹、調(diào)和營(yíng)氣，與桂枝同為臣，助黃芪補(bǔ)氣血而祛瘀；大棗與生姜益氣補(bǔ)血、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，起共佐黃芪、芍藥的功效。整方精煉，共奏補(bǔ)氣活血、通經(jīng)除痹之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪主要成分之一黃芪多糖能夠通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性，幫助患者控制血糖[12]；以及通過對(duì)調(diào)節(jié)過氧化物酶增殖體活化受體（PPAR）的活性來改善脂質(zhì)代謝、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、通過提高抗凋亡蛋白的表達(dá)水平和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）途徑抑制胰島β細(xì)胞凋亡來有效預(yù)防和控制糖尿病并發(fā)癥的產(chǎn)生與發(fā)展[13]。桂枝中桂枝揮發(fā)油等活性物質(zhì)對(duì)DPN 中內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷及神經(jīng)有保護(hù)作用，可延緩部分病情進(jìn)展[14]。此外，桂枝中的桂皮醛可在一定狀態(tài)下增強(qiáng)抗氧化作用，防御保護(hù)胰島β 細(xì)胞免丟失及改善血管內(nèi)皮功能[15]。白芍中含有的白芍總苷、白芍多糖等多種活性成分能作用于多個(gè)靶點(diǎn)緩解患者臨床慢性疼痛癥狀[16]，也可抗氧化作用改善2 型糖尿病患者胰島β 細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗，有效調(diào)節(jié)血糖水平。生姜、大棗中的有效成分均具有明顯的鎮(zhèn)痛、降血糖血脂、改善血管炎癥、清除氧自由基的功能，有效延緩DPN 進(jìn)展[17～18]。研究表明[19]，整方配合可通過降低丙二醛（MDA），改善氧化應(yīng)激，進(jìn)而改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度；也可通過從不同層面包括調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子，保護(hù)及改善神經(jīng)纖維，改善糖脂代謝與免疫，幫助患者調(diào)節(jié)自身血糖，保護(hù)胰島β 細(xì)胞，緩解患者癥狀及體征，達(dá)到治療DPN 的效果。

溫針灸治療DPN 分步而行，既考慮DPN 的病因，也改善因疾病引起的血液不通或瘀滯狀態(tài)，以期標(biāo)本同治。因此，溫針灸治療DPN 分為兩方面，首先補(bǔ)養(yǎng)氣血，然后活血化瘀、溫通經(jīng)絡(luò)，起到標(biāo)本兼治之功[20]。DPN 主要病因是疾病日久而耗傷氣血津液，最終因虛致瘀，因此主穴選取補(bǔ)血益氣為主的腧穴，如脾俞、腎俞、足三里、三陰交、太沖、合谷、關(guān)元、氣海、曲池等穴位。脾俞、腎俞、關(guān)元均屬足太陽膀胱經(jīng)，可培補(bǔ)元?dú)?、調(diào)理下焦；足三里為合穴，能補(bǔ)中益氣、通經(jīng)活絡(luò)；太沖、合谷均為本經(jīng)之原穴，合谷為陽，太沖為陰，兩穴互配則“陰陽互生”，且合谷善調(diào)氣，太沖善行血，體陰而用陽，共奏行氣活血的功效；三陰交為交會(huì)穴，既可調(diào)脾經(jīng)之氣，健脾統(tǒng)血、活血化瘀，又可理肝腎兩經(jīng)之氣，從而補(bǔ)益肝腎、行氣活血。其余穴位根據(jù)患者病情選取四肢局部穴位，上肢多配伍曲池、內(nèi)關(guān)等，下肢多配伍涌泉、陽陵泉、血海、太溪等，使氣達(dá)病位，直接激發(fā)經(jīng)氣，改善局部微循環(huán)系統(tǒng)，緩解疼痛程度，提高痛閾，并可對(duì)損傷部位進(jìn)行修復(fù)[21]。在患者得氣后，配以溫針灸，溫針過程中，艾絨燃燒的熱力通過針灸針傳入腧穴內(nèi)，既加強(qiáng)了針感，又激發(fā)了經(jīng)氣，溫針灸吸取“針”與“灸”兩者之長(zhǎng)，達(dá)到溫陽補(bǔ)氣、祛寒通絡(luò)的目的[22]。諸穴配伍，標(biāo)本兼治，共奏補(bǔ)陽助氣、疏經(jīng)除痹之功?，F(xiàn)代研究表明[23]，針灸可從以下幾個(gè)方面延緩DPN 進(jìn)展：（1）改善患者代謝。針灸可通過選穴如胃俞等穴位刺激機(jī)體的胰島素和C 肽水平的升高，從而使患者的血糖得到控制。（2）調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)。針灸可通過刺激迷走神經(jīng)，釋放乙酰膽堿與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合，從而抑制炎癥反應(yīng)；也通過調(diào)節(jié)核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，抑制其介導(dǎo)的神經(jīng)元，從而發(fā)揮抗炎作用。（3）減輕胰島素抵抗。針灸可從轉(zhuǎn)錄階段調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)水平，改善體內(nèi)紊亂的自由基代謝，緩解體內(nèi)神經(jīng)及血管的損傷和病理改變。（4）減少神經(jīng)繼發(fā)性損傷。通過有效抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及NF-κB 信號(hào)通路中凋亡或炎癥介質(zhì)生成，抑制中樞敏感化，減少神經(jīng)損傷后的繼發(fā)性放電，緩解繼發(fā)性的損傷，且提高患者痛閾。（5）抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。體內(nèi)高血糖及胰島素抵抗等都可激活蛋白激酶C、氨基己糖等途徑，最終造成線粒體功能異常，產(chǎn)生過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)。通過針刺可一定程度上抑制這些通路的激活，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸后，觀察組不僅臨床療效顯著，且TCSS 評(píng)分、神經(jīng)電生理結(jié)果等明顯優(yōu)于對(duì)照組。綜上所述，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合溫針灸治療可以明顯緩解DPN 患者的臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)自我修復(fù)，減少神經(jīng)繼發(fā)性損傷，延緩DPN 的進(jìn)展，臨床療效確切，安全可靠。