王紋紋 雷 靜 尤浩軍
(延安大學(xué)感覺與運(yùn)動(dòng)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心,延安 716000)
SD大鼠(Sprague-Dawley rats,Rattus norvegicus)生長發(fā)育快,繁殖能力和抗疾病能力強(qiáng),主要用于多系統(tǒng),包括神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病的動(dòng)物模型構(gòu)建及機(jī)制研究。同時(shí),該類動(dòng)物也被廣泛用于藥物研發(fā)及篩選中的藥理和毒理實(shí)驗(yàn)。
疼痛是一種令人不愉快的感覺經(jīng)歷。疼痛按照產(chǎn)生的部位可分為軀體痛和內(nèi)臟痛,二者具有不同的傷害感受特點(diǎn),且在神經(jīng)機(jī)制方面存在顯著差異。內(nèi)臟痛是由內(nèi)臟器官接受機(jī)械性牽拉、痙攣、缺血和炎癥等刺激所致,是一種臨床上常見的病癥。目前,全球超過20%的人口患有慢性內(nèi)臟痛癥狀[1]。內(nèi)臟痛不僅嚴(yán)重影響患者的日常生活,也給社會(huì)造成了極大的負(fù)擔(dān)。內(nèi)臟痛由于其特殊的疼痛性質(zhì)和獨(dú)特的特點(diǎn),使其基礎(chǔ)研究較軀體痛相對(duì)滯后。內(nèi)臟痛的動(dòng)物模型多樣,機(jī)制復(fù)雜。其復(fù)雜機(jī)制涉及中樞和外周多種離子通道/受體數(shù)目及功能改變、外周傳入神經(jīng)元可塑性改變及中樞敏化等。對(duì)于深入研究內(nèi)臟痛復(fù)雜機(jī)制這一重大難題,正確選擇和建立符合臨床內(nèi)臟疾病病理生理學(xué)特征的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是解決問題的前提條件。本文對(duì)近年來各種內(nèi)臟痛動(dòng)物模型的制備進(jìn)行了總結(jié),并分析了其特點(diǎn)和不足之處,以期為研究者選擇合適的內(nèi)臟痛動(dòng)物模型提供參考。
內(nèi)臟器官中感覺神經(jīng)元分布較少,痛覺傳入纖維在外周互有交叉,傳入路徑多樣、復(fù)雜,但在高級(jí)中樞出現(xiàn)廣泛匯聚。其有以下幾個(gè)特征[2]:a.疼痛部位定位不明確,且傳入途徑彌散,如患者發(fā)生腹痛時(shí),往往無法明確地表述疼痛產(chǎn)生的具體位置,是最主要的特點(diǎn);b.產(chǎn)生牽涉痛,即在遠(yuǎn)離內(nèi)臟病變區(qū)域的軀體或其他部位出現(xiàn)疼痛,如患者患有膽囊炎時(shí),右肩區(qū)出現(xiàn)疼痛;c.不是所有的內(nèi)臟器官都有疼痛產(chǎn)生,且每種器官產(chǎn)生的疼痛程度不同,可能是由于內(nèi)臟器官痛覺感受器的分布不同;d.常伴有運(yùn)動(dòng)和(或)自主神經(jīng)反射,如惡心、嘔吐等;e.并非都與內(nèi)臟損傷有關(guān)。
適宜的內(nèi)臟痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是研究內(nèi)臟痛的前提條件?;诮馄蕦W(xué)和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究的不斷深入,眾多學(xué)者已成功建立了多種內(nèi)臟痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,為后續(xù)開展內(nèi)臟痛的基礎(chǔ)和臨床研究奠定了基礎(chǔ)。內(nèi)臟痛動(dòng)物模型應(yīng)具備與臨床內(nèi)臟疾病盡可能相似的病理生理學(xué)特征,并且還應(yīng)考慮其重復(fù)性、易操作性和經(jīng)濟(jì)性等問題。目前內(nèi)臟痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型尚無權(quán)威分類方法,主要按照造模刺激方式進(jìn)行分類,分為炎性內(nèi)臟痛模型、機(jī)械擴(kuò)張性內(nèi)臟痛模型、缺血性內(nèi)臟痛模型及電刺激性內(nèi)臟痛模型等。本文對(duì)這幾類動(dòng)物模型總結(jié)如下。
2.1.1 扭體實(shí)驗(yàn)(writhing test)
實(shí)驗(yàn)者將乙酸、緩激肽及硫酸鎂等化學(xué)刺激性物質(zhì)注入動(dòng)物腹腔,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所表現(xiàn)出的間歇發(fā)作運(yùn)動(dòng)反應(yīng),即臀部位置不正、腹部明顯收縮及一側(cè)后肢外伸等特殊姿勢,此行為反應(yīng)定義為扭體反應(yīng)(圖1)。該實(shí)驗(yàn)適用于多種動(dòng)物,其中大鼠和小鼠應(yīng)用較廣泛、效果較好。實(shí)驗(yàn)中最常用的化學(xué)刺激性物質(zhì)是乙酸,大鼠腹腔內(nèi)注射1%乙酸后大約5~10 min出現(xiàn)扭體反應(yīng),且在30 min左右扭體反應(yīng)頻率最高。Schmauss 等[3]提出經(jīng)典的行為學(xué)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)可對(duì)扭體行為進(jìn)行量化。動(dòng)物的扭體行為分為4 個(gè)等級(jí)(A:正常姿勢無異常變化記為0 分;B:身體傾斜向一邊記為1 分;C:后肢過度向后伸展,且頻繁后擺記為2 分;D:腹部肌肉明顯收縮,后肢外伸記為3 分),計(jì)算內(nèi)臟痛指數(shù)(visceral pain index,VPI)[3]。VPI為各個(gè)等級(jí)扭體行為出現(xiàn)次數(shù)與相應(yīng)分值乘積后的總和,即VPI=B+2C+3D。該模型可避免麻醉藥物對(duì)動(dòng)物的影響,且其行為反應(yīng)出現(xiàn)快、變化明顯,具備易操作和重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn),因此常被用于篩選和評(píng)估鎮(zhèn)痛藥物(如甲芬那酸、布洛芬衍生物)[4-5]。缺點(diǎn)是化學(xué)刺激性物質(zhì)注入動(dòng)物腹腔后的擴(kuò)散程度及擴(kuò)散速度不可控制,動(dòng)物的行為反應(yīng)和神經(jīng)生理反應(yīng)存在差異;且化學(xué)刺激性物質(zhì)可能在一定程度上影響腹膜壁層,造成腹膜炎,產(chǎn)生軀體痛。
Fig.1 Writhing test圖1 扭體實(shí)驗(yàn)
2.1.2 心包炎模型
心包炎模型是將一個(gè)環(huán)形硅導(dǎo)管插入大鼠心包5 d 后,在大鼠清醒狀態(tài)下,將緩激肽、組胺和前列腺素E2 混合液或辣椒素通過環(huán)形硅導(dǎo)管灌入心包內(nèi),動(dòng)物出現(xiàn)厭惡反應(yīng)、炎癥及血壓變化[6]。心包內(nèi)注入刺激性物質(zhì)后產(chǎn)生炎癥,且伴有由于炎癥使心包內(nèi)壓力升高而引起的壓力性刺激[7]。該模型建模成功后,動(dòng)物行為反應(yīng)變化明顯,可模擬臨床上常見的心包炎,但不足之處是涉及的手術(shù)操作環(huán)節(jié)較為復(fù)雜,且在心包內(nèi)注射刺激性物質(zhì)后可致動(dòng)物嚴(yán)重心律失常及死亡,因此建模成功率較低。
2.1.3 急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)
Aho 等[8]在1983 年首次提出的胰膽管逆行?;悄懰徕c(sodium taurocholate,ST)注射法是誘導(dǎo)急性胰腺炎最常用的造模方法之一,即通過手術(shù)在十二指腸乳頭開口處放置套管后,胰膽管壺腹部逆行注射?;悄懰徕c。該方法手術(shù)創(chuàng)傷較大,操作復(fù)雜,易造成動(dòng)物死亡。此造模方法經(jīng)改良后,由十二指腸穿刺置管代替十二指腸切開,改良后的方法雖然降低了手術(shù)創(chuàng)傷,但很難準(zhǔn)確的找到并穿刺胰膽管[9]。隨后研究者對(duì)該方法進(jìn)行了進(jìn)一步優(yōu)化,提出胰腺被膜下注射法,即通過手術(shù)暴露并明確找到胰腺部位,由胰尾部開始在被膜下均勻點(diǎn)狀注射ST[10]。該模型主要用于模擬膽總管下段梗阻,但操作復(fù)雜、死亡率高、創(chuàng)傷大,可能會(huì)引起一系列并發(fā)癥。
2.1.4 乙狀結(jié)腸痛模型
大鼠呼吸麻醉后,用生理鹽水沖洗出直腸內(nèi)糞便,然后在距肛門35 mm 的乙狀結(jié)腸壁黏膜下處注射0.1 ml 5%甲醛,大鼠快速表現(xiàn)出舔腹或外陰區(qū)、肢體過度伸展、腹部肌肉收縮及弓背等行為,且45 min內(nèi)行為學(xué)變化明顯,30 min左右疼痛程度最高[11-12]。該模型建模成功后,行為反應(yīng)變化明顯,且僅在乙狀結(jié)腸壁產(chǎn)生炎性反應(yīng)。與扭體實(shí)驗(yàn)相比,此模型避免了腹腔廣泛的炎性反應(yīng),且炎癥可在1周后自愈,主要用于疼痛藥物篩選和治療措施的自身對(duì)照實(shí)驗(yàn)。
2.1.5 潰瘍性結(jié)腸炎模型
潰瘍性結(jié)腸炎動(dòng)物模型適用于多種動(dòng)物,基礎(chǔ)研究中以使用大鼠和小鼠居多,其造模方法多樣,如免疫法、復(fù)合法、化學(xué)法、基因模型法及中醫(yī)病證結(jié)合模型法等,其中化學(xué)法和復(fù)合法是較成熟且常用的方法?;瘜W(xué)法常用的刺激性物質(zhì)主要有乙酸(acetic acid,AA)、惡唑酮(oxazolone,OXZ)、角叉菜膠及葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)等,基礎(chǔ)和臨床研究中大多采用乙酸和DSS自由飲。復(fù)合法有2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇誘導(dǎo)、二硝基氯苯/乙酸誘導(dǎo)及乙酸復(fù)合刺激法等,其中2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇誘導(dǎo)較為常見。
a.DSS 自由飲:動(dòng)物自由飲用3%~5%DSS 溶液7 d后,表現(xiàn)為狀態(tài)不佳、體重下降、稀便、糞便帶血、結(jié)腸長度縮短及黏膜損傷等[13]。該造模方法易操作、重復(fù)率高、造模成功率高、與臨床癥狀高度相似,可用于潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物的篩選。不足之處是每只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飲入的DSS 量無法控制,導(dǎo)致其發(fā)病程度有很大差異。
b. 2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇誘導(dǎo):大鼠造模前禁食24 h,腹腔麻醉后外徑約2 mm 的聚乙烯導(dǎo)管插入至距肛門約8 cm 直腸內(nèi),50%乙醇和5%2,4,6-三硝基苯磺酸混合物經(jīng)此管進(jìn)行直腸給藥,大鼠保持倒立3 min便于藥液停留在直腸內(nèi)被充分吸收[14]。造模后約3 d大鼠出現(xiàn)活動(dòng)減少、精神不振、皮毛粗糙、體重下降、稀便、血便及腸道潰爛等癥狀。該造模方法成功率高、造模時(shí)間短、操作簡單、易重復(fù)及耐受性好等,可模擬臨床上潰瘍性結(jié)腸炎,且在基礎(chǔ)研究中主要用于潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)制的研究以及相關(guān)藥物篩選。兩種方法建立的潰瘍性結(jié)腸炎動(dòng)物模型皆與臨床上潰瘍性結(jié)腸炎患者的癥狀相似,但在病程發(fā)展、組織病理損傷及腸道菌群等方面存在明顯差異[15]。
2.1.6 新生期傷害性刺激模型(化學(xué)性刺激)
大鼠在新生期接受傷害性刺激可致成年后內(nèi)臟痛敏,常見的傷害性刺激有機(jī)械擴(kuò)張性刺激(結(jié)直腸擴(kuò)張刺激)和化學(xué)性刺激(如乙酸、芥子油)。大鼠在出生后第8~21 天連續(xù)14 d 在結(jié)腸內(nèi)注射0.2 ml 5%芥子油,可致結(jié)腸炎癥,5周齡后炎癥消失,但大鼠對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張(colorectal distension,CRD)敏感性增強(qiáng)[16]。動(dòng)物出現(xiàn)痛閾降低、痛反應(yīng)增強(qiáng)。
2.1.7 新生期結(jié)直腸炎癥模型
10 日齡大鼠距肛門2 cm 處結(jié)腸內(nèi)注入0.2 ml 0.5%稀乙酸后可致幼鼠腸道炎癥及內(nèi)臟痛敏,并在成年后表現(xiàn)出明顯的內(nèi)臟超敏反應(yīng)[17]。此造模方法可對(duì)幼鼠的結(jié)直腸產(chǎn)生輕微的炎癥或損傷,同時(shí)會(huì)產(chǎn)生明顯的內(nèi)臟痛敏反應(yīng)并持續(xù)至成年。該模型的特征與臨床上腸易激綜合征患者的慢性內(nèi)臟痛癥狀相似,與多次注射化學(xué)刺激性物質(zhì)的造模方法相比,該造模方法一次性注入炎性物質(zhì)對(duì)結(jié)直腸的損傷較小,是一種操作簡單、造模成功率高的內(nèi)臟痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型。
2.1.8 急性膀胱炎模型
炎性刺激性物質(zhì)(如乙酸、芥子油、丙烯醛等)經(jīng)導(dǎo)管注入至實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的膀胱內(nèi),動(dòng)物的膀胱產(chǎn)生炎癥和充盈,此時(shí)排尿感和疼痛共存,動(dòng)物表現(xiàn)出嘶叫、搖頭、撕咬、腹部收縮及后肢伸展等行為學(xué)變化[18]。
該模型易操作、行為變化明顯,但缺乏較為合理、肯定的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。
2.1.9 間質(zhì)性膀胱炎模型
間質(zhì)性膀胱炎模型的造模方法主要有:膀胱內(nèi)途徑、膀胱外途徑及聯(lián)合途徑。膀胱內(nèi)途徑是通過在尿道膀胱置管后注射化學(xué)刺激性物質(zhì),如硫酸魚精蛋白/脂多糖、透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase,HA)、鹽酸及乙酸等,誘導(dǎo)間質(zhì)性膀胱炎,動(dòng)物出現(xiàn)膀胱上皮組織損傷、肥大細(xì)胞活化、排尿頻率增加、排尿間隔時(shí)間縮短等行為及病理性特征[19-22]。該造模方法通過藥物直接作用于膀胱,減小了其他器官組織損傷,是目前間質(zhì)性膀胱炎相關(guān)基礎(chǔ)研究中應(yīng)用較廣泛的模型之一。但對(duì)于小鼠,該操作復(fù)雜,易引起尿道損傷。膀胱外途徑主要通過物質(zhì)代謝或免疫方式間接作用于泌尿系統(tǒng),誘導(dǎo)間質(zhì)性膀胱炎,如皮下注射尿溶蛋白II或腹腔注射環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CYP)等[22-23]。大鼠出現(xiàn)膀胱水腫、黏膜潰瘍及炎性細(xì)胞浸潤等特征。該模型操作簡單、更接近間質(zhì)性膀胱炎自然發(fā)病機(jī)制,主要用于其病因及發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究。聯(lián)合途徑是膀胱內(nèi)途徑和膀胱外途徑聯(lián)合作用誘導(dǎo)間質(zhì)性膀胱炎。膀胱內(nèi)注入硫酸魚精蛋白/脂多糖聯(lián)合腹腔注射CYP 是目前聯(lián)合途徑較為經(jīng)典的造模方法,其更接近間質(zhì)性膀胱炎的病理生理性特征[24]。
2.2.1 胃十二指腸擴(kuò)張模型
手術(shù)將一帶有可擴(kuò)張氣囊的導(dǎo)管插入至胃內(nèi)或十二指腸,給予充氣或充水,擴(kuò)張氣囊,產(chǎn)生機(jī)械擴(kuò)張性刺激,動(dòng)物出現(xiàn)明顯的行為學(xué)變化,如磨牙、肢體伸展、抖動(dòng)、背部拱起及身體旋轉(zhuǎn)等[25]。該刺激方法作用于胃時(shí),可模擬胃壁擴(kuò)張;作用于十二直腸時(shí),可致十二指腸梗阻。該模型行為反應(yīng)變化明顯,但手術(shù)操作復(fù)雜、有創(chuàng)傷,目前應(yīng)用較少。
2.2.2 結(jié)直腸擴(kuò)張模型
結(jié)直腸擴(kuò)張是將一帶有長約6~8 cm 氣囊的導(dǎo)管從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肛門插入至降結(jié)腸內(nèi),隨后給予充氣,擴(kuò)張球囊,以達(dá)到機(jī)械性刺激目的,動(dòng)物出現(xiàn)腹部收縮、背部隆起、骨盆或睪丸抬起等行為,多用于結(jié)直腸內(nèi)臟痛基礎(chǔ)研究[26]。目前多種動(dòng)物可用于CRD 建模,其中較常用的是大鼠。CRD 行為學(xué)變化次數(shù)較少,學(xué)者進(jìn)一步提出了炎癥性CRD模型,即在炎性內(nèi)臟痛的基礎(chǔ)上進(jìn)行機(jī)械性擴(kuò)張,可致厭惡行為、血流動(dòng)力學(xué)及自主神經(jīng)等改變的頻率升高[27]。該模型具有易操作、重復(fù)性好和行為變化明顯的優(yōu)點(diǎn)。缺點(diǎn)是球囊壓力一旦超出一定范圍,會(huì)導(dǎo)致腸道損傷或破裂。
2.2.3 新生期傷害性刺激模型(機(jī)械刺激)
持續(xù)、反復(fù)的CRD 作用于新生期大鼠的結(jié)直腸,可作為一種傷害性刺激,造成幼年期或成年期大鼠內(nèi)臟痛敏。大鼠在出生后第8~21 天每天用氣囊對(duì)結(jié)直腸進(jìn)行機(jī)械性擴(kuò)張刺激,每次氣囊壓力控制在60 mmHg,持續(xù)1 min,2 次/d,5 周齡后大鼠對(duì)CRD的敏感性增強(qiáng),內(nèi)臟敏感性升高[28]。該模型操作復(fù)雜,易對(duì)腸道造成損傷。
缺血性內(nèi)臟痛主要是通過阻塞血管(如動(dòng)脈),產(chǎn)生病理性痛。冠狀動(dòng)脈阻塞是較成熟的缺血性內(nèi)臟痛模型之一。實(shí)驗(yàn)者通過手術(shù)阻塞冠狀動(dòng)脈,造成心肌缺血,誘發(fā)動(dòng)物行為反應(yīng)發(fā)生變化[29]。但冠狀動(dòng)脈對(duì)心肌供血往往有變異性,由此導(dǎo)致動(dòng)物行為學(xué)的變化可能存在很大差異。目前,該模型主要用于定性,而非定量研究。
在內(nèi)臟痛研究中,動(dòng)物的內(nèi)臟神經(jīng)傳入纖維接受傷害性電刺激可產(chǎn)生疼痛反應(yīng)。對(duì)于胸腔器官常用電刺激心下神經(jīng)模擬心絞痛,而腹腔器官則采用電刺激內(nèi)臟大神經(jīng),盆腔器官可采用電刺激腹下神經(jīng)和盆神經(jīng)[30]。該模型優(yōu)點(diǎn)是重復(fù)率高、刺激強(qiáng)度可控制,但由于電刺激是非生理性刺激,故應(yīng)用并不廣泛。
2.5.1 新生期母嬰分離模型
新生期母嬰分離模型通常選用嚙齒類動(dòng)物,其中大鼠較廣泛應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)者將幼鼠從出生后的第2~15天,與母鼠每天固定時(shí)間分離3 h,幼鼠成年后表現(xiàn)為內(nèi)臟痛覺過敏、學(xué)習(xí)和記憶能力下降、焦慮及抑郁行為和應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)等,且雌性較易患?。?1-35]。新生期是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,新生期母嬰分離代表一種早期不良生活事件,可致大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂、內(nèi)分泌改變、腸道黏膜損傷及內(nèi)臟高敏感(visceral hypersensitivity,VH),通常用于模擬臨床上慢性內(nèi)臟痛腸易激綜合征。該模型簡單、易操作,但造模周期較長。
2.5.2 急性應(yīng)激模型
目前成年大鼠急性應(yīng)激形式有避水應(yīng)激(water avoidance stressor,WAS)、冷 束 縛 應(yīng) 激(cold and restrained stressor,CRS)以及強(qiáng)迫游泳應(yīng)激(forced swimming stressor,F(xiàn)SS)等。避水應(yīng)激模式:將大鼠置于一略高于水面的小平臺(tái)上2 h,動(dòng)物表現(xiàn)出對(duì)周圍環(huán)境的厭惡和恐懼,對(duì)CRD 的敏感性增強(qiáng),模擬心理應(yīng)激引起的大鼠腸易激綜合征[36]。冷束縛應(yīng)激是將大鼠部分身體(如前肢、胸部軀干)進(jìn)行束縛和限制活動(dòng)2 h,可致內(nèi)臟高敏感反應(yīng)[37]。此外強(qiáng)迫游泳應(yīng)激也可引起大鼠內(nèi)臟痛敏,即將大鼠置于盛有干凈自來水的圓柱形水槽中,進(jìn)行強(qiáng)迫游泳6 min,大鼠對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張反應(yīng)增強(qiáng)[38]。該模型主要用于模擬心理壓力引起的內(nèi)臟痛覺過敏,但在造模時(shí)要考慮動(dòng)物對(duì)環(huán)境的適應(yīng)問題。
2.5.3 慢性輕度應(yīng)激模型
日常慢性輕度應(yīng)激重復(fù)累積作用于大鼠,嚴(yán)重影響大鼠內(nèi)臟痛的程度及持續(xù)時(shí)間。WAS 是最先適合動(dòng)物內(nèi)臟痛敏研究的慢性應(yīng)激方式之一。大鼠每天接受1 h WAS,連續(xù)10 d,表現(xiàn)出對(duì)CRD反應(yīng)高敏,且自應(yīng)激結(jié)束后起30 d,仍保持內(nèi)臟高敏感[39]。該模型可模擬成年長期心理壓力引起的內(nèi)臟高敏反應(yīng)。
2.5.4 間隙性異源型應(yīng)激模型
間隙性異源型應(yīng)激模型是WAS(60 min)、4℃CRS(45 min)及FSS(20 min)3種應(yīng)激源隨機(jī)排列,大鼠每天固定時(shí)間段隨機(jī)接受一種應(yīng)激(1~2 次),持續(xù)9 d,可致大鼠對(duì)結(jié)直腸擴(kuò)張反應(yīng)增強(qiáng)、內(nèi)臟高敏感且持續(xù)時(shí)間長[40]。該模型可模擬日常生活中的多種復(fù)雜應(yīng)激事件所引起的內(nèi)臟痛敏,且可避免單一應(yīng)激誘發(fā)的耐受現(xiàn)象。
2.5.5 環(huán)境恐懼誘導(dǎo)的應(yīng)激模型
大鼠接受同種動(dòng)物或天敵攻擊,或一個(gè)短暫沖擊來建立模型,表現(xiàn)出持久的條件性恐懼反應(yīng)及對(duì)新的刺激敏感且隨時(shí)間推移而加?。?1]。此外,研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷或目睹創(chuàng)傷性事件(如戰(zhàn)爭、環(huán)境災(zāi)難)可能引起創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,且胃腸道的患病率增加[41]。該模型臨床上可模擬創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙引起的腸易激綜合征。
內(nèi)臟痛是疼痛研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)和難點(diǎn)之一,為研究其相關(guān)內(nèi)臟疾病的發(fā)病機(jī)制及篩選治療藥物,設(shè)計(jì)和建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是重中之重。目前常用的內(nèi)臟痛實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型多樣,可模擬臨床上各種內(nèi)臟疾病的生理病理性特征,但每種模型都有其特點(diǎn)及優(yōu)缺點(diǎn)(表1),因此在基礎(chǔ)研究過程中需要根據(jù)研究方向選擇合適的模型。各種模型的不足限制了其應(yīng)用,因此需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)和制備更理想的動(dòng)物模型,推動(dòng)內(nèi)臟痛研究領(lǐng)域的發(fā)展。
Table 1 Summary of characteristics,applications,advantages and disadvantages of visceral pain model表1 內(nèi)臟痛模型特點(diǎn)、應(yīng)用及優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)
續(xù)表1