艾艷珂 劉佳 趙天易 孟祥然 曹雪 王世華 李姍珊 李少紅 呂曉穎 李洪皎 孫海舒 李楊 趙賀 何麗云 雒琳

摘要 中醫(yī)上市后經(jīng)典名方雖然在國內(nèi)被廣泛應用，但缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)支撐，影響其走出國門。設計良好的基于前瞻性隊列的登記研究可更加真實地反映上市后經(jīng)典名方在現(xiàn)實醫(yī)療環(huán)境下治療與結局的因果效應關系。本文以安宮牛黃丸治療急性缺血性腦卒中為例，從控制選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚的角度，在臨床設計、統(tǒng)計學考量和質(zhì)量控制3個方面對基于前瞻性隊列的登記研究設計要點進行論述。

關鍵詞 登記研究;前瞻性隊列研究;治療結局評估;上市后經(jīng)典名方;研究設計

Key Points in the Design of Registry-based Prospective Cohort Study to Evaluate the Outcome of Post-marketing Classical Chinese Patent Medicines——Taking Angong Niuhuang Pills for Acute Ischemic Stroke as an Example

AI Yanke1，LIU Jia1，ZHAO Tianyi1，MENG Xiangran1，CAO Xue1，WANG Shihua1，LI Shanshan1，LI Shaohong1，LYU Xiaoying1，LI Hongjiao1，SUN Haishu2，LI Yang3，ZHAO He4，HE Liyun1，LUO Lin1

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Institute of Information on Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 3 Beijing Fengtai Youanmen Hospital，Beijing 100069，China; 4 Beijing Tongrentang Commercial Investment Group Limited，Beijing 100035，China）

Abstract Post-marketing classical Chinese patent medicines（CPMs） have been widely used in China.However，lack of high-quality evidence-based data blocks its promoting abroad.A well-designed registry-based prospective cohort study can help better understand the causal relationship between treatment and outcome in a realistic medical environment.In this paper，we took Angong Niuhuang Pills for the treatment of acute ischemic stroke as an example to discuss the key points in clinical design，statistical considerations，and quality control in the design of registry-based cohort study from the perspective of controlling selection bias，information bias，and confounding bias.

Keywords Registry study; Prospective cohort study; Treatment outcome evaluation; Post-marketing classical Chinese patent medicines; Study design

中圖分類號：R21文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.002

上市后中醫(yī)經(jīng)典名方是在中醫(yī)辨證論治思想的指導下，依據(jù)古代經(jīng)典方劑的配伍規(guī)律研制，經(jīng)過國家藥監(jiān)部門批準上市的中成藥。近年來，隨著國家對中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)扶持力度的加強，對來源于國家公布目錄中的古代經(jīng)典名方類中成藥可實施簡化審批流程，僅需提供非臨床安全性研究資料[1]，此舉勢必促進經(jīng)典名方類中成藥新藥研發(fā)的速度，對推動中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展增添了新的動力[2]。然而，中醫(yī)學者也逐漸意識到經(jīng)典名方類中成藥雖然有較好的臨床應用前景，但缺少必要的體現(xiàn)其臨床價值的高水平循證證據(jù)支撐，勢必影響其走出國門[3-5]。

隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）被普遍認為是評價干預措施對治療效果“因果”影響的“金標準”。然而，在實際操作中，按照傳統(tǒng)RCT設計和研究方法，中醫(yī)上市后經(jīng)典名方的療效評價面臨諸多困難與挑戰(zhàn)[6]。首先，對研究對象“精挑細選”的RCT導致研究對象脫離了真實的臨床診療環(huán)境，研究結果外推性差[7];RCT固定的干預措施與實際臨床診療中復雜干預和中醫(yī)個體化辨證論治的形式相背離[8-9];此外，解釋性RCT研究通常選取實驗室檢查等替代指標，而臨床實際診療中研究者更關注具有重要臨床意義的遠期結局指標[9]。因此，利用觀察性研究方法并結合現(xiàn)代信息技術收集數(shù)據(jù)的基于前瞻性隊列的登記研究，能夠更加真實地了解上市后經(jīng)典名方臨床實際診療過程中治療和結局的因果效應關系，具有較好的外部真實性[10-12]。

然而，相對于RCT，隊列研究的治療分配不是隨機的，暴露組和對照組可能存在影響研究結局評價的干擾因素，導致組間的差異并非來自于治療的差異，而很可能是由組間的系統(tǒng)誤差所引起，內(nèi)部真實性受到各種偏倚帶來的巨大挑戰(zhàn)，很大程度上影響了研究結果的解釋和應用[6，13]。因此，需要在研究設計階段就充分考慮其可能存在的偏倚來源[10]，提前計劃采用多種相互印證和補充的處理方法控制系統(tǒng)誤差。本文圍繞隊列研究在設計、實施和分析中的主要偏倚，以安宮牛黃丸治療急性缺血性腦卒中為例，從臨床設計、統(tǒng)計學考量和質(zhì)量控制3個方面分析上市后經(jīng)典名方在基于前瞻性隊列的登記研究中設計的要點。

1 治療效果評價的前瞻性隊列研究設計需要考慮的偏倚

1.1 選擇性偏倚 選擇性偏倚（Selective Bias）指納入的研究對象與沒有納入者在某些特征上存在差異所造成的系統(tǒng)誤差[14]，簡單地說，就是樣本不能無偏地代表研究對象人群。盡管觀察性隊列研究樣本更接近醫(yī)學診療實際，并不意味其具有良好的樣本代表性。治療效果評價的隊列研究中常見的選擇性偏倚有2種：1）入院率偏倚（Admission Rate Bias）：是指利用醫(yī)院就診或住院患者作為研究對象時，由于入院率的不同或就診機會的不同而導致的偏倚。如由于某些醫(yī)院在治療某病方面的療效不同從而出現(xiàn)不同的入院率，在我國三甲醫(yī)院就診的患者病情大多較重，而社區(qū)醫(yī)院患者的病情相對較輕。因此，開展研究設計時應考慮并保證選擇醫(yī)院級別多樣、地域覆蓋廣泛以及醫(yī)?？杉靶缘纫蛩氐亩嘣床±齕15]。2）失訪偏倚（Loss to Follow-up Bias）：也是隊列研究中不可避免的偏倚，失訪多半與所研究的暴露因素或結局有關，治療效果不好的組別更容易發(fā)生失訪或者退出，如果是較大數(shù)量的觀察對象主動退出，且同研究中的有關變量牽連，則將產(chǎn)生偏倚。因此，應調(diào)查和分析各組失訪的原因和結局，從而評估結果偏倚的方向和程度，最終糾正此偏倚[14]。

1.2 信息偏倚 信息偏倚（Information Bias）發(fā)生在研究的實施階段，是指在研究過程中由于所收集的有關暴露或者疾病的信息不準確或不完整，造成組間有系統(tǒng)的差別或不一致，從而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。產(chǎn)生這些不正確信息的原因，可能是研究對象本身的記憶誤差，也可能由研究者的態(tài)度或者方法不當所致。治療效果評價的隊列研究中常見的信息偏倚有以下幾類：1）診斷懷疑偏倚（Diagnostic Suspicion Bias）：如果研究者事先了解研究對象對研究因素的暴露情況，懷疑其已經(jīng)患某病，或在主觀上傾向于應該出現(xiàn)某種陽性結果，于是在診斷或分析時，傾向于自己的判斷。如對暴露者進行非常細致的檢查，而對非暴露者則不然，從而使研究結果出現(xiàn)偏差[13，16]。2）回憶偏倚（Recall Bias）：指研究對象在回憶過去的暴露史或既往史時，因其記憶失真或回憶不完整，使其準確性或完整性與真實情況間存在誤差。此類偏倚常認為在病例對照研究中多見，長期隨訪的前瞻性隊列研究中如在研究實施過程中缺少有效的質(zhì)量管理措施，造成數(shù)據(jù)缺失或病例失訪，即使后期通過數(shù)據(jù)管理追蹤研究數(shù)據(jù)也容易發(fā)生回憶偏倚。3）調(diào)查者偏倚（Interviewer Bias）：是指在調(diào)查過程中，調(diào)查者詢問技術不當，或為取得陽性結論，誘導調(diào)查對象做出傾向性的回答，從而使調(diào)查到的結果偏離真實情況。4）暴露錯分偏倚（Exposure Misclassification Bias）是指在收集整理信息的過程中由于判斷暴露的方法有缺陷，使收集到的信息不準確，如不能明確每個患者研究藥物的實際用藥時間或者藥物暴露量，造成研究對象的暴露歸類錯誤。盡管信息偏倚多發(fā)生在數(shù)據(jù)收集階段，但多來源于在研究設計時對調(diào)查表設計、測量和資料收集方法的考慮不周，缺乏科學性和合理性。因此，避免信息偏倚重要需要在研究設計階段考慮相應控制和消除各種影響信息準確性的因素。

1.3 混雜偏倚 混雜偏倚（Confounding Bias）是指在評價研究因素和疾病之間的關系時，如果存在外來的第三因子，該因子與所研究的疾病和研究因素均有關系，使得研究因素的效應與外來因素的效應混在一起，產(chǎn)生了混雜偏倚，從而全部或部分地掩蓋或夸大了所研究的因素與疾病之間的真實關系[14]。混雜偏倚在研究設計上可以通過隨機化的方法加以避免，隊列研究中混雜因素的控制多在統(tǒng)計分析上采用分層分析、多因素回歸分析、傾向評分匹配等多種方法[11，17]。這幾種方法各有優(yōu)缺點，需要在研究設計的時候根據(jù)不同研究的實際情況綜合考慮統(tǒng)計分析策略，并制定相應的統(tǒng)計分析計劃。

分層分析也稱亞組分析，是指根據(jù)受試者某個基線特征定義的子集進行統(tǒng)計分析。分層可以較簡便地檢驗不同因素的特異作用，但其局限性是一次只能分析一種混雜因素，而隨著混雜因素的增加，分層的數(shù)量呈指數(shù)增長，這將導致某些分層數(shù)據(jù)稀少甚至沒有數(shù)據(jù)。多因素回歸分析方法是目前觀察性研究最為廣泛使用的控制混雜因素的方法，可以在控制多個因素效應的同時，評價一個變量的潛在效應[18]，而且調(diào)整后回歸模型的參數(shù)解釋也非常直觀易懂。但是由于研究者往往無法全面收集信息，或者無法進行準確測量，抑或仍存在一些未知的混雜因素，而回歸模型中需要調(diào)整的混雜因素數(shù)量又往往受到結局事件的限制，這些都會對多因素回歸模型的結果造成一定的偏倚，在應用時也需要多加注意。傾向性評分（Propensity Score，PS）法出現(xiàn)的背景是：需要控制的混雜變量很多，采用分層法控制偏倚會導致樣本量嚴重縮水，因而采用一種近似控制混雜因素的替代方法。通過平衡觀察組間測量的基線協(xié)變量來模擬隨機化的預期效果，旨在生成組間患者的可比較研究人群，其中觀察結果的風險因素在基線是平衡的，結果風險的差異可歸因于單獨的治療效果。PS法提供了一種分析觀察數(shù)據(jù)的方法，與傳統(tǒng)回歸方法相比，該方法更接近RCT的有效性。但PS法并不能彌補不良的研究設計或有問題數(shù)據(jù)的準確性[19-20]。然而，對于到底選擇PS法還是多重回歸法，仍須進一步地模擬研究比較，目前往往是根據(jù)結局數(shù)量的經(jīng)驗推薦[19]。

2 基于前瞻性隊列的登記研究在安宮牛黃丸治療急性缺血性腦卒中療效評價中應用的設計要點

以安宮牛黃丸治療適應證之一的急性缺血性腦卒中為例，采用基于前瞻性隊列的登記研究對其進行療效評價時，在臨床、統(tǒng)計學和質(zhì)量控制3個方面的設計上須考慮以下要點。

2.1 臨床設計

臨床設計主要圍繞隊列研究的要素[21]，從避免選擇性偏倚和信息偏倚的角度考慮。

2.1.1 研究對象的選擇 研究對象的選擇首先應當依據(jù)研究目的確定。本研究的主要目的是評價安宮牛黃丸在真實世界常規(guī)臨床環(huán)境下治療急性缺血性腦卒中的治療效果，因此病例的來源應是各級醫(yī)療機構救治的急性缺血性腦卒中患者。其次，中醫(yī)藥的方藥特點和藥物的作用機制也是研究對象選擇時需要考慮的關鍵問題。安宮牛黃丸作為中醫(yī)經(jīng)典名方的典型代表，源于清代吳鞠通的《溫病條辨》，是涼開的代表方劑，屬中醫(yī)熱閉證急救藥。因此，本研究對象須符合中醫(yī)熱閉證型。第三，從腦卒中發(fā)病機制、藥物作用機制和國內(nèi)外治療學角度看，任何給藥途徑的治療藥物應盡可能在發(fā)病早期進行干預[22]。此外，考慮到真實世界研究的特點，對研究對象的病情嚴重程度不進行限定，只要符合急性缺血性腦卒中診斷標準，均可納入研究。綜上所述，研究對象的納入標準確定為：1）符合《中國缺血性腦卒中診治指南（2018）》急性缺血性腦卒中診斷標準[23];2）符合中醫(yī)熱閉證診斷標準;3）卒中發(fā)生后2周內(nèi)入院;4）同意參與本研究。

2.1.2 暴露因素和暴露量的定義 隊列研究中暴露是分組的依據(jù)，對暴露合理的定義和測量是保證隊列研究順利實施和因果推斷的前提，是療效評價隊列研究設計階段需要確定的關鍵因素[24]。對暴露因素的劃分不僅要考慮到有無暴露，還要考慮影響或改變暴露的因素，如暴露量、暴露持續(xù)時間和暴露時機等因素[25-26]。為了避免暴露錯分偏倚，課題組在研究設計時首先對安宮牛黃丸的暴露分組加以定義，即自患者發(fā)生急性缺血性腦卒中2周之內(nèi)，按照是否服用安宮牛黃丸，劃分為暴露組和非暴露組。此外，在暴露組內(nèi)部，為了進一步探討暴露劑量和時機與治療結局的關系，依據(jù)安宮牛黃丸暴露量劃分為低暴露量組、中等暴露量組和高暴露量組，根據(jù)暴露時機劃分暴露為超早期用藥（發(fā)病后6 h內(nèi)用藥）、早期用藥（發(fā)病后6 h至7 d內(nèi)用藥）和晚期用藥（發(fā)病后8～14 d用藥）。

2.1.3 治療結局及標準 任何一項治療效果評價的研究，必須有明確的結局評價指標來衡量患者的健康或預后情況。選擇結局指標時不僅需要考慮指標的客觀性、特異性、真實性和可靠性，同時還需要強調(diào)指標在真實世界研究中是否關注患者的健康獲益，即強調(diào)選擇對患者有重要臨床意義的指標，而不是實驗室或影像學檢查這類“中間指標”。對于本研究，在綜合考慮上述問題之后，課題組最終確定通過4個層次對治療結局進行評估：1）病死率;2）病損水平，常用的量表為美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）;3）殘障水平，常用的量表為改良Ranking（mRS）量表、巴氏指數(shù)（Bathel-Index，BI）等;4）影像學檢查等病理表現(xiàn)。

2.1.4 訪視時間框架的設計 在臨床研究中，研究者與受試者或病例觀察者的每次見面稱之為訪視，每個臨床研究中所有訪視點的整體安排稱為訪視時間框架，一般根據(jù)研究目的、適應證、觀測結局指標特點等因素確定[27]。訪視時間框架的設計應包括每次訪視的時間、訪視時間間隔，每個訪視點需要測量、觀察或收集的指標和信息等。在臨床研究過程中，訪視時間可能受到某些不可預期因素影響，很難精確到某一天或者某個具體時間點。因此，研究方案中通常需要對訪視點設定一個可以接受的時間范圍，稱為“訪視窗”。時間窗的設置需要考慮研究目的、疾病和藥物的作用特點以及結局指標的特點，一般急性疾病或疾病發(fā)作的急性階段，結局指標變化較快，訪視窗通常較短;反之，慢性疾病或急性發(fā)作性疾病恢復期，結局指標變化較慢，訪視窗可以設置較長[27]。本研究觀察時間為患者發(fā)生急性缺血性腦卒中即刻至發(fā)病后6個月，訪視相對密集，應每周1次，患者進入恢復期后每月訪視1次。

2.1.5 已知混雜因素的確定 對于已知混雜因素，需要在研究設計時明確，并在研究過程中進行資料收集，在事先考慮已知混雜因素的同時，制定詳細的控制混雜因素的統(tǒng)計分析計劃，以便于后期在統(tǒng)計分析階段對其進行校正。本研究在參考文獻研究和以往實證研究的基礎上，確定的混雜因素包括：人口學變量（年齡、性別）、既往病史（既往中風史，包括缺血性中風和出血性中風）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、任何心臟病發(fā)作病史（心肌梗死、心絞痛、冠心病或心房顫動）、卒中指數(shù)的臨床特征（入院時NIHSS評分：輕度0～5分;中度6～10分;重度10分以上），是否使用重癥監(jiān)護室，院內(nèi)并發(fā)癥（包括感染、深靜脈血栓形成、心臟事件、出血和嚴重跌倒），患者支付方式、地理區(qū)域、醫(yī)院級別、合并治療（溶栓藥的使用和血管內(nèi)介入術）等[28-29]。

2.2 統(tǒng)計學考量

統(tǒng)計學方面主要圍繞如何減小和控制混雜偏倚[26，30]。本研究主要采用PS法結合多重回歸分析的統(tǒng)計策略。

2.2.1 已知混雜因素的均衡性比較 對暴露組和非暴露組中已知混雜因素采用標準化差異評價2組間的均衡性，標準化差異大于0.1，提示組間協(xié)變量不均衡[31]。

2.2.2 PS匹配法和PS逆概率加權法 PS法借助Logistic回歸分析或者判別分析的方法，以是否暴露安宮牛黃丸為因變量，在納入已知混雜因素的基礎上，構建Logistic回歸模型，計算PS，達到使用PS法同時控制多個混雜因素的目的。本研究計劃分別使用PS匹配和PS逆概率加權法2種方法對觀察到的研究數(shù)據(jù)進行分析，并比較2種方法分析結果的一致性。PS匹配法擬采用半徑匹配的方法，設置卡鉗值為0.03，采用1∶1無替代匹配。對于匹配成功后的病例仍然采用第一步標準化差異的方法評價匹配后研究對象的均衡性，如果組間未達到均衡，需要研究差別的原因，調(diào)整匹配方法，直至2組間已知混雜因素達到均衡（SD<0.1）。PS匹配方法的缺點是通常會剔除一部分不匹配數(shù)據(jù)，導致樣本量損失。PS加權法是一種基于個體的標準化法，根據(jù)估計的PS賦予每個觀測者一定的權重，從而構成一個虛擬的“標準人群”，使得他們能夠代表研究總體[32]，其后續(xù)的均衡性檢驗與匹配法相似。PS加權法的優(yōu)點是能夠使用全部樣本數(shù)據(jù)[31]。

2.2.3 PS法之后多重回歸分析的方法 在PS法的基礎上，研究計劃采用多因素分析的方法分析暴露因素與結局的關系。針對結局指標不同的類型采用多重線性回歸、Logistic回歸及Cox回歸等方法[33-34]。

2.3 質(zhì)量控制

研究設計時還應該圍繞臨床研究的質(zhì)量控制，避免研究過程中可能出現(xiàn)的信息偏倚。

2.3.1 臨床研究機構的選擇 臨床研究機構和研究者是臨床研究實施的主體，機構和研究者的選擇是關乎研究成敗的關鍵環(huán)節(jié)之一[35-36]。真實世界研究的主要特點是研究對象來自于真實的醫(yī)療場景，其與解釋性RCT的區(qū)別在于對研究機構的選擇不要求必須是經(jīng)資質(zhì)認定的試驗機構，可以包括社區(qū)在內(nèi)的醫(yī)療機構，但并非說明在研究設計的時候不需要對研究機構進行篩選。對于研究機構的選擇主要考慮以下幾個方面[37]：1）所選擇的研究機構設施和條件是否滿足進行臨床研究的需要，如研究機構是否具備CT和MRI診斷的條件，能夠鑒別腦出血;2）預期有足夠數(shù)量的觀察對象;3）研究者應當具備承擔該項研究的專業(yè)特長、資格和能力，特別是中醫(yī)辨證能力;4）是否有能力協(xié)調(diào)和處理研究中發(fā)生的不良事件和其他關聯(lián)醫(yī)學事件。

2.3.2 注冊登記數(shù)據(jù)平臺選擇 登記研究相對于傳統(tǒng)隊列研究的優(yōu)勢在于具有更大的靈活性、可在研究過程中調(diào)整研究目的、研究人群、收集的數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)收集方式[10]。好的登記平臺可進行數(shù)據(jù)監(jiān)管，審核數(shù)據(jù)質(zhì)量，分析研究進度，并將信息反饋給參與單位[38-39]。因此進行登記研究應該重視登記數(shù)據(jù)平臺的選擇，選擇時需要注意幾個問題：首先，登記研究平臺是否具備實時核查的功能，對漏填數(shù)據(jù)及時發(fā)出提醒信息，從源頭上避免不必要的數(shù)據(jù)缺失。其次，系統(tǒng)是否具備提醒研究對象按時隨訪的功能，在下次隨訪前，系統(tǒng)可以向研究者發(fā)出提醒通知，以便研究者提前聯(lián)系患者按時隨訪。最后，友好的系統(tǒng)操作界面和流程也是登記系統(tǒng)所必需的。此外，登記系統(tǒng)的選擇還要考慮它能否實現(xiàn)不同系統(tǒng)之間的數(shù)據(jù)互通傳輸，這樣可減少不必要的數(shù)據(jù)缺失[40-41]。

2.3.3 數(shù)據(jù)質(zhì)量管理 目前，對于真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制還未引起足夠的重視，真實世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量直接影響后期研究的證據(jù)強度和應用。由于多數(shù)研究缺乏記錄、采集、存儲等各個流程的嚴格質(zhì)量控制，造成了數(shù)據(jù)不完整和記錄不準確等問題[42]。因此，《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則》中特別強調(diào)，真實世界研究設計并不意味著與隨機等質(zhì)量控制措施互斥，選擇何種研究設計應結合特定研發(fā)目的考慮[43]，真實世界研究仍然需要質(zhì)量控制[42]。因此，登記研究可借鑒新藥研發(fā)的質(zhì)量控制機制，明確與數(shù)據(jù)質(zhì)量相關的研究人員分工及職責，對相關的人員進行規(guī)范的培訓。研究者科學嚴謹?shù)刂贫〝?shù)據(jù)管理計劃，完善系統(tǒng)質(zhì)控和人工質(zhì)控計劃，確保數(shù)據(jù)記錄的真實性、準確性、完整性和可溯源性，涉及多中心的臨床研究，還需保證中心間操作的一致性;充分利用系統(tǒng)實時、自動、有效地進行相關邏輯和醫(yī)學核查[13]，以加強質(zhì)控質(zhì)量與效率，降低人工質(zhì)控成本。

3 結語

科學、合理的設計是提高研究質(zhì)量的基礎，決定著研究結果的可靠性、真實性和準確性?；谇罢靶躁犃械牡怯浹芯吭谠u價治療結局時要從臨床設計、統(tǒng)計學考量和管理控制3個方面充分把握控制選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚，從而提高研究的質(zhì)量。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）