伍倩倩 綜述 陳勁松 審校

糖尿病是腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,隨著病情進(jìn)展,患者最終可發(fā)展至慢性腎臟疾病(CKD)及終末期腎病(ESRD)[1]。合并糖尿病的腎移植受者發(fā)生移植物失功、心血管疾病及中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-3]。因此,加強(qiáng)血糖管理是改善受者及移植腎存活率的關(guān)鍵。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)通過(guò)抑制腎臟近曲小管S1段SGLT2,減少葡萄糖和鈉的重吸收發(fā)揮降糖作用[4]。在CKD患者中,DAPA-CKD研究顯示SGLT2i可延緩腎功能進(jìn)展,降低心血管事件住院率和死亡率[5]。值得注意的是,《改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)2020實(shí)踐指南》提出,CKD的糖尿病管理中推薦二甲雙胍合并SGLT2i作為CKD合并糖尿病患者的一線用藥[6]。然而,目前在腎移植受者中尚無(wú)統(tǒng)一的降糖策略,一些臨床研究評(píng)估了SGLT2i在合并糖尿病的腎移植受者中的療效及安全性,本文將對(duì)相關(guān)結(jié)果進(jìn)行綜述。

腎移植后糖尿病

器官移植受者符合三條中任意一條，即可定義為移植后糖尿病(PTDM)[7]:(1)空腹血糖≥7 mmol/L,次數(shù)≥2次;(2)隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L,并同時(shí)合并癥狀;(3)口服糖耐量試驗(yàn)(OGTT)后2小時(shí)血糖≥11.1 mmol/L,或糖化血紅蛋白(Hb1Ac)≥6.5%。PTDM通常發(fā)生在移植后3月內(nèi),發(fā)生率為4%～46%[7-8],其危險(xiǎn)因素包括老齡、原發(fā)病為多囊腎、糖尿病家族史、體質(zhì)指數(shù)、急性排斥反應(yīng)、他克莫司、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、高血壓、缺乏維生素D、低鎂血癥等[7,9](圖1)。

圖1 PTDM及SGLT2i在PTDM患者中的運(yùn)用PTDM:移植后糖尿病;DM:糖尿病;VitD:維生素D;CNI:鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑;HBV:乙型肝炎病毒;HCV:丙型肝炎病毒;SGLT2i:鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

腎移植受者較CKD患者更易出現(xiàn)血糖紊亂,免疫抑制劑及病毒感染可引起腎移植受者胰島β細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗[10]。糖皮質(zhì)激素是腎移植受者誘導(dǎo)治療及免疫維持治療的常用藥物,可通過(guò)增加胰島素抵抗、減少胰島素分泌、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)使血糖水平增高[11]。鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(CNI)可降低胰島素分泌,并對(duì)胰島細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用,從而增加PTDM的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外,研究發(fā)現(xiàn)實(shí)體器官移植相關(guān)的慢性炎癥也可促進(jìn)PTDM的發(fā)展,其中尸體供腎炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重,接受尸體供腎的受者發(fā)生PTDM的概率是接受活體移植物受者的3倍[12]，術(shù)后血糖的管理更加復(fù)雜。

PTDM可導(dǎo)致糖尿病腎病、腎功能受損,甚至移植物失功[7],同時(shí),高血糖引起的代謝紊亂、感染、微血管并發(fā)癥及心血管事件嚴(yán)重影響腎移植受者的預(yù)后。因此,腎移植術(shù)前進(jìn)行全面評(píng)估、積極預(yù)防,術(shù)后進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)治療是預(yù)防和治療PTDM的關(guān)鍵。腎移植術(shù)前糾正患者低鎂血癥及低維生素D水平,控制血壓、血糖及血脂水平,改善生活方式,加強(qiáng)體育鍛煉;術(shù)后對(duì)于高危人群(如多囊腎、乙型肝炎或丙型肝炎患者)選擇合理的免疫抑制方案。在進(jìn)行甲強(qiáng)龍沖擊治療時(shí),合用胰島素可減小對(duì)血糖的影響[7]。

SGLT2i及其腎臟保護(hù)機(jī)制

SGLT2是一種高效的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體,利用鈉離子跨膜濃度將鈉離子及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞中,90%以上的葡萄糖經(jīng)此途徑進(jìn)行重吸收。SGLT2i作用于SGLT2阻斷近曲小管葡萄糖的重吸收,促進(jìn)尿葡萄糖排泄[4],使Hb1Ac降低0.5%～0.7%[3]。除此之外,SGLT2i可增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗[4]。

SGLT2i有多種腎臟保護(hù)機(jī)制,其中部分機(jī)制也可能讓腎移植受者獲益。Heerspink等[13]提出SGLT2i的腎保護(hù)作用可能與其調(diào)節(jié)腎臟血流動(dòng)力學(xué)、管球反饋引起腎小球內(nèi)灌注壓力減小有關(guān)。SGLT2i還可能通過(guò)降低尿蛋白水平、減小對(duì)腎小管直接毒性作用、改善腎臟缺氧狀態(tài)、抑制促炎/促纖維化途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[14-15]。研究顯示,在糖尿病腎病患者中,腎組織SGLT2 mRNA及蛋白表達(dá)上調(diào),近端小管鈉及葡萄糖重吸收增加[16],從而向致密斑輸送的鈉減少而抑制管球反饋,導(dǎo)致傳入小動(dòng)脈血管擴(kuò)張,引起腎小球高灌注及高濾過(guò)[15]。由此,SGLT2i在一定程度上減輕了腎小球的高灌注。隨后研究提出SGLT2i主要通過(guò)利鈉和滲透性利尿作用使腎小球內(nèi)壓降低而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,這種血流動(dòng)力學(xué)改變同樣對(duì)非糖尿病的腎病患者有利[17]。糖尿病狀態(tài)下更多的能量被用于轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖導(dǎo)致腎臟缺氧,SGLT2i通過(guò)抑制腎小管葡萄糖重吸收而改善腎臟缺氧狀態(tài)。腎皮質(zhì)缺氧狀況得到改善,促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生細(xì)胞功能得以恢復(fù),使紅細(xì)胞壓積水平增加[15]。

SGLT2i對(duì)移植腎功能的影響

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)SGLT2i具有降低尿蛋白,延緩腎衰竭等腎臟保護(hù)作用[18],但SGLT2i的移植腎保護(hù)作用還需進(jìn)一步探討。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i治療后移植腎估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)無(wú)顯著變化[19-23]。來(lái)自Cochrane的薈萃分析顯示,在腎移植受者中SGLT2i治療組與對(duì)照組蛋白尿水平無(wú)顯著差異[24];一項(xiàng)包含9例PTDM患者的研究發(fā)現(xiàn)接受SGLT2i治療后尿蛋白降低0.6 g/d,但由于該研究樣本量較小,SGLT2i減少尿蛋白的作用還需進(jìn)一步研究[19]。

在移植腎功能較好的患者中[eGFR 64.5 ± 19.9 ml/(min·1.73m2)],SGLT2i可有效降低HbA1C同時(shí)保持移植腎功能穩(wěn)定[25]。Schwaiger等[21]發(fā)現(xiàn)SGLT2i治療初期可使eGFR下降,治療12個(gè)月后eGFR回升至用藥前水平,這可能與SGLT2i短期降低腎小球高濾過(guò)有關(guān)。目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(NCT04743453)通過(guò)1年的隨訪探討達(dá)格列凈對(duì)移植腎糖尿病腎病患者腎功能的影響,從而進(jìn)一步明確SGLT2i的移植腎保護(hù)作用。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)SGLT2i可通過(guò)提高腎組織中低氧誘導(dǎo)因子(HIF1)表達(dá)減輕腎小管細(xì)胞缺血再灌注損傷[14]。腎缺血再灌注損傷是腎移植受者發(fā)生急性腎損傷的主要原因,因此該作用可能在移植腎中更有前途,期待未來(lái)臨床試驗(yàn)去證實(shí)。在環(huán)孢素A相關(guān)非糖尿病腎病患者中,恩格列凈可減少由環(huán)孢素A誘導(dǎo)的腎小球和小管間質(zhì)纖維化及腎臟炎癥[26]。結(jié)合CNIs類藥物的廣泛運(yùn)用及其對(duì)移植腎的毒性作用,SGLT2i可能由此發(fā)揮移植腎保護(hù)作用。

SGLT2i在腎移植受者的有效性

多項(xiàng)研究顯示腎移植受者單獨(dú)使用SGLT2i或在其他降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SGLT2i均可改善血糖水平[27](表1),降低HbA1c水平約0.2%～0.8%[10,29-30],且HbA1c水平在治療12個(gè)月時(shí)下降幅度最大[27]。然而,恩格列凈并不能完全代替胰島素,將胰島素切換為恩格列凈替代治療后可見(jiàn)HbA1c升高[21]。SGLT2i的降糖作用隨腎功能降低而降低[29]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示SGLT2i降低HbA1c的程度取決于腎移植受者eGFR及基線HbA1c水平[10]。

表1 SGLT2i在腎移植受者中運(yùn)用的療效及不良事件總結(jié)

除降糖作用外,對(duì)于移植受者SGLT2i還具有其他作用。SGLT2i具有利鈉及利尿作用,用藥后體重減輕約2.0～5.0 kg[21,30],且減輕程度取決于基線體重、eGFR及受試者的服用藥物[27]。多項(xiàng)研究已證實(shí)SGLT2i的心血管保護(hù)作用[1,27],其可降低住院期間心力衰竭的發(fā)生率及心血管死亡率[25],心血管疾病是腎移植術(shù)后死亡的重要原因之一[31],因此SGLT2i可能利于腎移植受者的長(zhǎng)期生存。研究顯示積極的控制血壓可延長(zhǎng)同種異體移植物的存活率[32]。SGLT2i也具有降血壓的效應(yīng)[10,27]。SGLT2i減低血壓的機(jī)制可能與利鈉、滲透性利尿、血清尿酸減少、內(nèi)皮功能障礙改善及交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制有關(guān)[33]。Schwaiger等[21]發(fā)現(xiàn)在移植受者使用SGLT2i 12月后舒張壓平均值由86 mmHg降至76 mmHg,但也有部分研究未見(jiàn)血壓下降[25]。據(jù)報(bào)道,SGLT2i可能增加血漿低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平,同時(shí)降低三酰甘油水平[27]。然而,一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i治療后低密度脂蛋白膽固醇平均增加5.3 mg/dL,總膽固醇平均增加4.8 mg/dL[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)治療6月后SGLT2i 組總膽固醇中位值由4.7 mg/dL升至4.8 mg/dL,低密度脂蛋白中位值由2.75 mg/dL升至2.80 mg/dL,高密度脂蛋白中位值由1.15 mg/dL升至1.20 mg/dL[10]。由于>50%的腎移植受者存在血脂異常[31],因此該現(xiàn)象需充分評(píng)估。值得注意的是,多項(xiàng)研究表明SGLT2i可使血清尿酸水平不同程度的降低[10,20-21]。高尿酸水平可促進(jìn)高血壓、心血管疾病、CKD的發(fā)生,且與移植腎長(zhǎng)期預(yù)后有潛在的關(guān)系[31],因此降低尿酸一定程度上對(duì)移植腎有利。除此之外,SGLT2i 可增加CNIs相關(guān)的慢性低鎂血癥腎移植受者的血鎂水平,從而減少心血管相關(guān)事件的發(fā)生并延長(zhǎng)CNIs的使用時(shí)間[23]。

SGLT2i在腎移植受者的安全性

近年來(lái),不斷有研究證實(shí)了SGLT2i在腎移植受者的安全性。研究顯示SGLT2i降低HbA1c水平的同時(shí)eGFR、血清肌酐(SCr)水平及尿蛋白-肌酐比值始終保持穩(wěn)定,未報(bào)道糖尿病酮癥酸中毒及急性排斥反應(yīng)等嚴(yán)重不良事件[25](表1)。Shah等[22]提出卡格列凈可降低對(duì)其他降糖藥的需求,且未發(fā)生任何低血糖或嚴(yán)重不良事件。一項(xiàng)包含10例腎移植受者的前瞻性研究報(bào)道了1例急性腎損傷(Ⅰ期),SCr升高0.3 mg/dL[20],但由于其僅限于個(gè)案,該現(xiàn)象需要進(jìn)一步評(píng)估。在免疫抑制劑方面,目前研究顯示SGLT2i并不影響免疫抑制劑血藥濃度水平[10,22]。

由于移植腎特殊的解剖位置以及免疫抑制劑的使用,腎移植受者更容易發(fā)生嚴(yán)重或復(fù)發(fā)性尿路感染[27]。研究認(rèn)為移植早期使用SGLT2i可能會(huì)增加發(fā)生尿路感染、糖尿病酮癥酸中毒以及急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[3],尿路感染發(fā)生率12.5%～21%[20,25,28]。恩格列凈的一項(xiàng)前瞻性研究顯示隨訪12個(gè)月內(nèi)有6例(43%)停藥,其中2例因復(fù)發(fā)性尿路感染停藥[21]。因此,對(duì)于有復(fù)發(fā)性的尿路感染的腎移植受者應(yīng)謹(jǐn)慎使用SGLT2i。SGLT2i可引起促紅細(xì)胞生成素增加及紅細(xì)胞增多癥[34]。8%～15%移植腎功能良好的患者于術(shù)后8～24月發(fā)生移植后紅細(xì)胞增多癥,引起頭痛、嗜睡、頭暈及血栓栓塞等不良事件[35],因此在腎移植受者中,SGLT2i引起的紅細(xì)胞增多需進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。值得注意的是,考慮到SGLT2i對(duì)循環(huán)血量的影響,在發(fā)生嘔吐、腹瀉、脫水或其他導(dǎo)致有效循環(huán)血量下降的事件時(shí),應(yīng)暫停使用SGLT2i[3]。當(dāng)CKD患者eGFR<30 mL/(min·1.73m2)時(shí),SGLT2i的有效性及安全性下降,此時(shí)需要重新評(píng)估SGLT2i的安全性[6]。

總之,由于腎移植受者在術(shù)后早期血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,eGFR相對(duì)低,尿路感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高,此時(shí)運(yùn)用SGLT2i似乎不是合適的時(shí)機(jī)。在使用過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)不良事件情況,如有嚴(yán)重復(fù)發(fā)性尿路感染、嚴(yán)重紅細(xì)胞增多癥、嚴(yán)重腹瀉嘔吐等致血容量不穩(wěn)定等事件發(fā)生時(shí),應(yīng)注意SGLT2i在其中的影響。

小結(jié):在腎移植受者中SGLT2i在降血糖的同時(shí)具有多種腎臟及腎外保護(hù)作用,過(guò)程中移植腎功能保持穩(wěn)定,未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)道,術(shù)后早期應(yīng)用時(shí)需關(guān)注其對(duì)尿路感染及血容量的影響。目前SGLT2i在腎移植受者的運(yùn)用并不廣泛,現(xiàn)有研究有限、隨訪時(shí)間短,仍需進(jìn)一步研究評(píng)估其有效性及安全性。