趙 琪，楊利軍，鄭艷波，弓建華

1山西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室，太原 030001 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所腫瘤室，北京 100050

細(xì)胞程序性死亡在維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，已知的程序性死亡方式主要包括凋亡、程序性壞死、焦亡、鐵死亡等[1]。細(xì)胞凋亡是一種預(yù)防癌癥發(fā)生的天然屏障[2]，也是抗腫瘤藥物發(fā)揮作用的重要機(jī)制，凋亡耐受會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及耐藥的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腫瘤治療的失敗。當(dāng)?shù)蛲鰴C(jī)制受損時(shí)，程序性壞死作為抑制腫瘤發(fā)展的另外一道屏障，可以有效阻止腫瘤的進(jìn)展[3]。程序性壞死在腫瘤生物學(xué)中的重要作用使其成為腫瘤治療的新靶標(biāo)，越來(lái)越多的化合物和藥物通過(guò)誘導(dǎo)程序性壞死來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展[4]。

程序性壞死特征及調(diào)節(jié)機(jī)制

壞死作為細(xì)胞死亡的一種方式，分為受調(diào)控的程序性壞死和不受調(diào)控的壞死。程序性壞死的概念最早于2005年提出[5]，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生程序性壞死時(shí)，其形態(tài)學(xué)特征與壞死相似，包括細(xì)胞膜通透性改變、細(xì)胞和細(xì)胞器腫脹、細(xì)胞質(zhì)膜破裂及細(xì)胞內(nèi)容物釋放等特征，但其受受體相互作用蛋白激酶(receptor interacting protein kinase，RIPK)1、RIPK3、混合系激酶區(qū)域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)等關(guān)鍵分子的調(diào)控。壞死細(xì)胞質(zhì)膜的破裂還會(huì)釋放細(xì)胞內(nèi)容物，這可能導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern，DAMP)的暴露，并引發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)[6]。

很多刺激因素能夠引起程序性壞死，例如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族包括TNF-α、FasL和腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)，以及病原體識(shí)別受體(PRR)包括TLR3、TLR4和Z-DNA結(jié)合蛋白1(ZBP1)等[1，7]。根據(jù)目前的研究，TNF-α及TNF受體1(TNF receptor1，TNFR1)調(diào)節(jié)程序性壞死的信號(hào)通路已經(jīng)比較清楚[8- 11](圖1)。

TNF-α：腫瘤壞死因子-α；TNFR1：腫瘤壞死因子受體1；TRADD：腫瘤壞死因子受體1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白；RIPK1：受體相互作用蛋白激酶1；TRAF2/5：腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2/5；cIAP1/2：細(xì)胞凋亡抑制因子1/2；CYLD：去泛素化酶頭帕腫瘤綜合征蛋白；FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白；RIPK3：受體相互作用蛋白激酶3；MLKL：混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域蛋白

TNF-α與TNFR1相結(jié)合，誘導(dǎo)下游TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TNF-α receptor-associated death domain protein，TRADD)、RIPK1、細(xì)胞凋亡抑制因子(cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP)1/2、去泛素化酶CYLD及 TNFR相關(guān)因子(TNFR-associated factor，TRAF) 2/5等分子聚集形成膜相關(guān)復(fù)合物Ⅰ(Complex Ⅰ)。cIAP誘導(dǎo)RIPK1泛素化時(shí)，會(huì)抑制復(fù)合體Ⅱa (Complex Ⅱa)和復(fù)合體Ⅱb (ComplexⅡb，亦稱necrosome)的形成，從而阻斷RIPK1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或程序性壞死。復(fù)合體Ⅱa由Caspase- 8、Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD)和RIPK1等分子構(gòu)成，復(fù)合體Ⅱb由Caspase- 8、FADD、RIPK1、RIPK3和MLKL等分子構(gòu)成。而當(dāng)CYLD使RIPK1去泛素化時(shí)可以促進(jìn)復(fù)合物Ⅱa和Ⅱb的組裝[12]，CYLD對(duì)RIPK1的去泛素化對(duì)壞死體組裝和激活至關(guān)重要[13]。

如果在ComplexⅡa內(nèi)Caspase- 8活化，則切割破壞RIPK1及RIPK3，阻斷程序性壞死通路，同時(shí)外源性凋亡通路被激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。如果此時(shí)抑制了Caspase- 8的活性，則會(huì)影響Caspase- 8的功能，使得RIPK1以及RIPK3無(wú)法被完全清除。此時(shí)RIPK1和RIPK3通過(guò)磷酸化形成ComplexⅡb，其構(gòu)型就會(huì)發(fā)生變化，導(dǎo)致結(jié)合更加緊密。而后ComplexⅡb將向下游傳遞信號(hào)，MLKL已被確定為RIPK3的下游底物，RIPK3介導(dǎo)的MLKL磷酸化促進(jìn)MLKL寡聚和膜定位，最終會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂[14- 15]。因此，Caspase- 8是否激活及RIPK1和RIPK3之間的相互作用可以稱為“切換開(kāi)關(guān)”，最終激活凋亡或程序性壞死。

程序性壞死與腫瘤之間的聯(lián)系

程序性壞死具有促進(jìn)和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用[16]。在誘導(dǎo)凋亡失敗的細(xì)胞中，程序性壞死可以作為細(xì)胞死亡的替代途徑阻止腫瘤的發(fā)展。然而，作為一種誘導(dǎo)細(xì)胞壞死的死亡方式，程序性壞死可觸發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

一方面，誘導(dǎo)程序性壞死可以抑制腫瘤的發(fā)展。在不同類型的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了程序性壞死信號(hào)通路中許多關(guān)鍵分子的下調(diào)，這表明癌細(xì)胞可能通過(guò)逃避壞死而存活。在許多癌細(xì)胞系中，RIPK3表達(dá)缺失或減少[17]。在患有黑色素瘤、胰腺癌和宮頸鱗狀細(xì)胞癌的患者中，低水平的MLKL與總體生存率降低有關(guān)[18]。這些發(fā)現(xiàn)表明，RIPK3和MLKL是重要的腫瘤抑制因子，且與腫瘤預(yù)后密切相關(guān)?；谶@些研究，通過(guò)激活或恢復(fù)程序性壞死相關(guān)信號(hào)通路，可能作為治療癌癥的一種方法。另一方面，程序性壞死也可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[19]。例如在乳腺癌細(xì)胞系中，敲除RIPK3或MLKL或用MLKL抑制劑Necrosulfonamide處理可顯著降低瘤細(xì)胞的致瘤性[20]。Strilic等[21]發(fā)現(xiàn)，小鼠和人肺癌細(xì)胞能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外逃和轉(zhuǎn)移；當(dāng)運(yùn)用RIPK1抑制劑Nec- 1處理內(nèi)皮細(xì)胞或敲除內(nèi)皮細(xì)胞中的RIPK3的表達(dá)時(shí)，可以減少腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死，降低腫瘤細(xì)胞外逃和轉(zhuǎn)移。研究表明，程序性壞死會(huì)募集免疫炎性細(xì)胞，從而促進(jìn)血管生成及癌細(xì)胞增殖，加速腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[2，22]。

鑒于程序性壞死在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中雙重作用，進(jìn)一步研究程序性壞死發(fā)揮積極抗腫瘤效應(yīng)的分子機(jī)制，可將程序性壞死抗腫瘤效應(yīng)最大化。

誘導(dǎo)程序性壞死相關(guān)腫瘤治療藥物

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)許多化合物和藥物通過(guò)作用于RIPK1、RIPK3、MLKL等程序性壞死通路關(guān)鍵分子，誘導(dǎo)或抑制程序性壞死。本文重點(diǎn)介紹通過(guò)誘導(dǎo)程序性壞死而產(chǎn)生抗腫瘤作用的化合物與藥物。已報(bào)道能誘導(dǎo)程序性壞死的藥物如表1所示，根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)和作用機(jī)制等的不同可分為天然產(chǎn)物、化療藥物、死亡受體配體、激酶抑制劑、無(wú)機(jī)鹽、金屬配合物和金屬納米顆粒以及其他程序性壞死誘導(dǎo)劑。

表1 誘導(dǎo)程序性壞死的癌癥治療藥物

續(xù)表1

天然產(chǎn)物許多來(lái)源于植物、微生物或動(dòng)物的天然產(chǎn)物能夠引起程序性壞死，顯示出抗癌活性。紫草素是從傳統(tǒng)中藥紫草中提取的萘醌類小分子化合物，研究發(fā)現(xiàn)它可以誘導(dǎo)P-糖蛋白、Bcl- 2或Bcl-xL高表達(dá)的MCF- 7和HEK293細(xì)胞程序性壞死，其特征為細(xì)胞器腫脹、質(zhì)膜完整性喪失、線粒體膜電位下降[23]?？鄥A是從中草藥苦參中提取的一種生物堿，研究表明苦參堿處理的膽管癌細(xì)胞Mz-ChA- 1和QBC939細(xì)胞質(zhì)膜破裂，細(xì)胞核完整，與壞死細(xì)胞的形態(tài)一致；進(jìn)一步研究證實(shí)苦參堿可以通過(guò)促進(jìn)RIPK1/RIPK3/MLKL復(fù)合物的形成而誘導(dǎo)程序性壞死[24]?？鄥A能夠上調(diào)RIPK3在Mz-CHA- 1細(xì)胞中的表達(dá)從而促進(jìn)程序性壞死，為治療RIPK3低表達(dá)的膽管癌提供了可能[24]。大黃素是從中藥大黃中提取的一種蒽醌衍生物，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明大黃素可促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞及腫瘤組織中TNF-α、RIPK1、RIPK3和MLKL的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞壞死而發(fā)揮抗腫瘤作用[25]。二氫歐山芹素是一種植物提取物。研究表明，小劑量二氫歐山芹素可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116凋亡；高劑量則會(huì)導(dǎo)致RIPK3上調(diào)并抑制Caspase- 8活性，從而促進(jìn)HCT116細(xì)胞發(fā)生程序性壞死[26]。氧化石蒜堿是一種從小沙棘中提取的生物堿，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株均顯示出較強(qiáng)的殺傷活性；但其活性受Nec- 1抑制，氧化石蒜堿能夠上調(diào)白血病CCRF-CEM細(xì)胞中RIPK3的表達(dá)，表明其可以通過(guò)誘導(dǎo)程序性壞死而殺傷腫瘤細(xì)胞[27]。

星形孢菌素是一種從細(xì)菌中分離的生物堿，可誘導(dǎo)多種類型細(xì)胞的凋亡[28]。但當(dāng)Caspase活化受損時(shí)，星形孢菌素可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞中RIPK1和MLKL依賴性的程序性壞死[29]。天然產(chǎn)物neoalbaconol是一種從真菌中提取的小分子化合物，研究表明neoalbaconol通過(guò)促進(jìn)RIPK1/RIPK3的共定位及相互作用而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性壞死，而Nec- 1能夠抑制neoalbaconol誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[30]。

蟾蜍毒配基是一種從蟾蜍毒素中提取的生物活性化合物，可通過(guò)RIPK3介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)程序性壞死，從而抑制結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[31]。

化療藥物多種腫瘤化療藥物可通過(guò)誘導(dǎo)程序性壞死發(fā)揮抗腫瘤活性。依托泊苷是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，已被用于小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、睪丸癌等的治療[32]。依托泊苷可以抑制cIAP1和cIAP2表達(dá)，促進(jìn)RIPK1的表達(dá)而誘導(dǎo)程序性壞死[33]。胸苷酸合成酶抑制藥5-氟尿嘧啶和糖原合酶激酶(GSK3α或GSK3β)抑制劑聯(lián)用可以克服p53缺陷型結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡耐受，誘導(dǎo)RIPK1依賴的程序性壞死，并在化療期間使耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞重新敏感[34- 35]。溴隱亭是治療垂體催乳素瘤最常用的多巴胺受體激動(dòng)劑，能有效縮小催乳素瘤的腫瘤體積。研究發(fā)現(xiàn)，溴隱亭可通過(guò)磷酸甘油酸變位酶家族5/親環(huán)素D途徑誘導(dǎo)催乳素瘤細(xì)胞RIPK3/MLKL依賴性程序性壞死[36]。

死亡受體配體TRAIL是一種死亡受體配體，能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性很小。但當(dāng)細(xì)胞外環(huán)境呈酸性時(shí)，TRAIL可以誘導(dǎo)結(jié)腸癌HT29細(xì)胞和肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)生程序性壞死而非凋亡。運(yùn)用RIPK1及PARP- 1抑制劑或siRNA下調(diào)RIPK1及RIPK3的表達(dá)，均能夠抑制TRAIL誘導(dǎo)的程序性壞死及PARP- 1依賴性的胞內(nèi)ATP耗竭，表明PARP- 1是RIPK1/RIPK3下游的活性效應(yīng)分子[37]。胰腺癌細(xì)胞中，運(yùn)用RIPK1抑制劑及siRNA下調(diào)RIPK3的表達(dá)能夠抑制TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，表明TRAIL也可以誘導(dǎo)人胰腺癌細(xì)胞的程序性壞死[38]。

CD95配體(CD95L)，也稱為Fas配體，也是一種死亡受體配體，在與受體CD95結(jié)合后可誘導(dǎo)凋亡。Pietkiewicz等[39]研究表明，CD95L和吉西他濱的聯(lián)合可以同時(shí)誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞的凋亡和程序性壞死。CD95L單獨(dú)使用時(shí)，主要誘導(dǎo)Caspase依賴性的細(xì)胞凋亡，這一死亡方式可被Caspase抑制劑zVAD-fmk完全抑制。但當(dāng)CD95L與吉西他濱聯(lián)用時(shí)，zVAD-fmk及Nec-1均只能部分抑制細(xì)胞死亡。而zVAD-fmk與Nec-1聯(lián)用則能完全抑制細(xì)胞死亡，表明與吉西他濱聯(lián)用改變了CD95L誘導(dǎo)的細(xì)胞的死亡方式，吉西他濱顯著增強(qiáng)了CD95L誘導(dǎo)的RIPK1介導(dǎo)的程序性壞死。

激酶抑制劑已發(fā)現(xiàn)程序性壞死與多種激酶抑制劑的抗腫瘤作用有關(guān)。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，主要作用于MAPK通路。研究表明，當(dāng)Caspase活性被抑制時(shí)，索拉非尼能通過(guò)程序性壞死誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞死亡[40]，這一過(guò)程可被Nec- 1抑制。索拉菲尼還可以誘導(dǎo)霍奇金淋巴瘤細(xì)胞RIPK1依賴性的程序性壞死[41]。據(jù)報(bào)道，烷化劑3-溴丙酮酸(3-BrPA)通過(guò)抑制糖酵解的關(guān)鍵酶之一，己糖激酶Ⅱ的活性誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[42]。MLKL抑制劑NSA可以逆轉(zhuǎn)3-BrPA誘導(dǎo)的膀胱癌細(xì)胞株T24死亡，RIPK1抑制劑Nec- 1處理并不能挽救3-BrPA誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這表明3-BrPA通過(guò)非依賴RIPK1但依賴RIPK3/MLKL的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[43]。CCT137690是一種極光激酶A抑制劑，可通過(guò)抑制極光激酶A的活性而促進(jìn)RIPK3與RIPK1形成壞死復(fù)合物，進(jìn)而誘導(dǎo)程序性壞死，CCT137690在體外和體內(nèi)都能顯著抑制胰腺癌的生長(zhǎng)[44]。BI2536是一種有絲分裂激酶Plk1的小分子抑制劑，抑制Plk1的活性可誘導(dǎo)前列腺癌LNCaP-AI細(xì)胞Caspase非依賴性的死亡，這一過(guò)程可被Nec- 1抑制，表明BI2536可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞程序性壞死[45]。

無(wú)機(jī)鹽、金屬配合物和金屬納米顆粒氯化鈷(CoCl2)能夠誘導(dǎo)細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子- 1α(hypoxia inducible factor- 1，HIF1α)的表達(dá)，因此常用于體外缺氧模型的構(gòu)建[46]。研究表明氯化鈷可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞HT- 29凋亡。但當(dāng)氯化鈷與zVAD-fmk聯(lián)用時(shí)，則可增加RIPK1、RIPK3和MLKL蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)程序性壞死[47]。大量研究表明金屬鋰具有潛在的抗腫瘤作用。氯化鋰(LiCl)可通過(guò)激活A(yù)KT/mTOR通路誘導(dǎo)神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞程序性壞死，程序性壞死抑制劑Nec- 1、ROS抑制劑NAC及AKT/mTOR通路抑制劑均可逆轉(zhuǎn)上述作用，Nec- 1可抑制AKT/mTOR通路的激活，提示AKT/mTOR通路位于RIPK1的下游[48]。

錸[Re(Ⅳ) ]配合物體外實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)乳腺、卵巢和前列腺癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗增殖活性[49]。錸氧配合物處理結(jié)直腸癌細(xì)胞后，熒光顯微鏡觀察到細(xì)胞膜破裂、線粒體損傷、碘化丙啶攝取和ROS產(chǎn)生增加等程序性壞死特征，且受RIPK1及RIPK3的調(diào)控[50]。順鉑是一種具有抗癌活性的金屬配合物，主要用于卵巢癌、前列腺癌、食管癌等的治療[51]。研究表明，在凋亡耐受的食管癌細(xì)胞中，順鉑可以通過(guò)自分泌TNF-α信號(hào)誘導(dǎo)壞死復(fù)合物的形成，引起食管癌細(xì)胞RIPK3依賴性的程序性壞死，抑制食管癌細(xì)胞生長(zhǎng)[52]。

納米銀顆粒(AgNPs)是已知可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的金屬納米顆粒。Zielinska等[53]研究發(fā)現(xiàn)，AgNPs可以誘導(dǎo)胰腺癌PANC- 1細(xì)胞程序性壞死和凋亡，誘導(dǎo)腫瘤抑制因子p53蛋白、程序性壞死相關(guān)蛋白R(shí)IPK- 1、RIPK- 3、MLKL和自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ的水平上調(diào)。硒納米顆粒(SeNPs)在前列腺癌細(xì)胞系PC- 3中誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的程序性壞死，促進(jìn)RIPK1的表達(dá)，但PC- 3細(xì)胞中RIPK3表達(dá)較低且SeNPs并未誘導(dǎo)MLKL磷酸化水平的提升，表明SeNPs通過(guò)非經(jīng)典途徑誘導(dǎo)細(xì)胞程序性壞死[54]。

其他程序性壞死誘導(dǎo)劑Caspases第二線粒體激活因子(Smac)是一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，可以通過(guò)抑制cIAP來(lái)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Smac類似物是Smac的小分子模擬物，是一類新型抗癌藥物[55]。Birinapant(TL32711)是一種二價(jià)Smac類似物，可在患者來(lái)源的急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)RIPK1依賴的凋亡和程序性壞死，并在小鼠體內(nèi)顯示出抗腫瘤作用[56]。Hannes等[57]報(bào)道，另一種Smac類似物(BV6)與TNF-α聯(lián)合應(yīng)用，可通過(guò)誘導(dǎo)RIPK1/RIPK3復(fù)合物的形成來(lái)誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞發(fā)生程序性壞死并阻斷細(xì)胞凋亡。在急性髓系白血病中，BV6可拮抗凋亡抑制蛋白的過(guò)表達(dá)，并觸發(fā)TNF-α依賴的程序性壞死，從而殺死腫瘤細(xì)胞[58]。這些研究表明可以開(kāi)發(fā)Smac類似物作為促進(jìn)程序性壞死的新型化療藥物，從而克服凋亡耐受。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是細(xì)胞選擇性降解不需要或受損蛋白質(zhì)的重要途徑，在調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞死亡過(guò)程中起著重要作用[59]。蛋白酶體抑制劑在臨床上被認(rèn)為是一種很有前途的抗癌藥物，經(jīng)典的蛋白酶體抑制劑硼替佐米已用于治療多發(fā)性骨髓瘤[60]。Moriwaki等[61]報(bào)道蛋白酶體抑制劑MG132和硼替佐米能激活小鼠成纖維細(xì)胞和人類白血病細(xì)胞中RIPK3/MLKL依賴性程序性壞死。不同于經(jīng)典TNF樣細(xì)胞因子誘導(dǎo)的壞死，蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)的壞死不需要Caspase活性的抑制，但依賴于RIPK3上完整的RIP同型相互作用基序(RHIM)。研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米和Toll樣受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用可激活RIPK3壞死性途徑，z-VAD-fmk或MLKL抑制劑NSA處理可分別減少硼替佐米介導(dǎo)的白血病細(xì)胞THP-1死亡，說(shuō)明硼替佐米可同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和程序性壞死[62]。由此可見(jiàn)，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)可能是依賴RIPK3的程序性壞死的潛在調(diào)控途徑，蛋白酶體抑制劑可用作靶向程序性壞死途徑的抗癌藥物。

Obatoclax是一種抗凋亡蛋白Bcl- 2的小分子抑制劑，可通過(guò)誘導(dǎo)自噬而觸發(fā)程序性壞死，這一發(fā)現(xiàn)將自噬與程序性壞死聯(lián)系在一起[63]。聚肌胞苷酸(PolyIC)是一種病毒dsRNA類似物，在宮頸癌細(xì)胞中可以誘導(dǎo)程序性壞死，壞死的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL- 1α，從而激活樹(shù)突細(xì)胞釋放IL- 12，這一過(guò)程對(duì)于對(duì)抗腫瘤活性至關(guān)重要[64]。NUPRI1是固有無(wú)序蛋白的一員，能促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展，因此成為抗癌治療靶點(diǎn)[65]。據(jù)報(bào)道，一種新合成的NUPR1抑制劑ZZW- 115通過(guò)引起線粒體功能障礙誘導(dǎo)程序性壞死，抑制小鼠體內(nèi)胰腺移植瘤的生長(zhǎng)[66]。雙酚A是一種具有雌激素活性的化學(xué)物質(zhì)[67]，能誘導(dǎo)人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y發(fā)生凋亡，繼而出現(xiàn)壞死。當(dāng)Nec- 1與雙酚A聯(lián)用時(shí)，程序性壞死被細(xì)胞凋亡所取代，表明雙酚A能部分誘導(dǎo)程序性壞死[68]。

總結(jié)與展望

程序性壞死是一種受調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，這為藥物干預(yù)這一過(guò)程提供了可能。一系列的研究表明，程序性壞死在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)大量的化合物和藥物可通過(guò)直接或間接作用于RIPK1、RIPK3及MLKL等關(guān)鍵分子調(diào)控細(xì)胞程序性壞死的發(fā)生。特別是對(duì)于腫瘤細(xì)胞凋亡耐受的情況，誘導(dǎo)程序性壞死的藥物可以使細(xì)胞對(duì)死亡重新敏感，這為克服耐藥提供了一種有效方法。雖然通過(guò)藥物誘導(dǎo)程序性壞死具有一定的抗腫瘤效應(yīng)，但研究也發(fā)現(xiàn)程序性壞死具有促進(jìn)某些腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。因此，對(duì)于誘導(dǎo)程序性壞死可能帶來(lái)的不良反應(yīng)也需要格外關(guān)注。綜上，深入了解程序性壞死的作用機(jī)制及其對(duì)癌癥進(jìn)程的影響，探究程序性壞死誘導(dǎo)劑的適應(yīng)證人群，將進(jìn)一步拓展這類藥物在抗腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用。