劉曉艷

甘肅酒鋼醫(yī)院,甘肅省嘉峪關(guān)市 735199

臨床上脆性糖尿病患者有著較大的血糖波動(dòng)幅度，表現(xiàn)為頻繁發(fā)生高血糖或者發(fā)生低血糖[1]；常見于晚期2型糖尿病患者(胰島β細(xì)胞功能幾乎衰竭)、隱匿性自身免疫性糖尿病患者以及部分1型糖尿病患者(胰島素絕對缺乏)，該類患者酮癥發(fā)生率較高，生活質(zhì)量嚴(yán)重受到影響，患者采取何種治療方案也成為臨床上的棘手問題[2]。目前有關(guān)脆性糖尿病患者采用治療方案主要是餐前給予短效胰島素并聯(lián)合睡前給予長效胰島素，但仍有患者治療后血糖無法達(dá)標(biāo)、血糖波動(dòng)的幅度依然較大[3-5]。故近些年來研究熱點(diǎn)集中在胰島素強(qiáng)化基礎(chǔ)上聯(lián)合口服降糖藥來改進(jìn)脆性糖尿病患者的糖代謝。本研究對我院收治的35例脆性糖尿病應(yīng)用鈉—葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(Sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)抑制劑聯(lián)合胰島素強(qiáng)化治療方案，取得不錯(cuò)的血糖控制效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年1月—2021年6月我院收治的70例脆性糖尿病患者，均屬于2型糖尿病晚期；同時(shí)均保持胰島素常規(guī)劑量以及糖尿病的運(yùn)動(dòng)量與飲食構(gòu)成。入選患者的診斷均符合文獻(xiàn)[6]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)患者每天空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)的變化幅度>5.55mmol/L；(2)患者出現(xiàn)無法預(yù)期的低血糖情況；(3)患者每天無明確誘因時(shí)血糖波動(dòng)幅度>11.1mmol/L；(4)患者每天尿糖水平>3.0g。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒；(2)酗酒、妊娠；(3)患者伴發(fā)心腦血管等嚴(yán)重疾病、肝腎功能障礙、感染性疾病以及精神疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法平均分為對照組與觀察組，每組35例。對照組男30例、女5例，年齡39～78歲，平均年齡(53.4±9.7)歲，病程8～19年，平均病程(13.8±2.3)年；觀察組男29例、女6例，年齡42～77歲，平均年齡(55.1±8.4)歲；病程9～21年，平均病程(14.4±2.9)年。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)學(xué)計(jì)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：(1)對照組：患者接受常規(guī)胰島素強(qiáng)化治療方案(4次/d)，分別于三餐前給予門冬胰島素(諾和諾德制藥有限公司，批號(hào)：2021010182)，每次皮下注射按每公斤體重給予0.5～1.0單位；于睡前應(yīng)用甘精胰島素(賽諾菲制藥有限公司，批號(hào)：BBJA006)，每次皮下注射10單位。(2)觀察組在胰島素強(qiáng)化基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑(達(dá)格列凈，5mg/片，阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：005655)，5mg/次，晨空腹口服，1次/d。兩組患者均治療12周時(shí)間。

1.2.2 監(jiān)測血糖：患者每天分別于三餐前、三餐后2h、睡前共監(jiān)測血糖7次，或者根據(jù)情況于凌晨3點(diǎn)再增加1次血糖監(jiān)測，根據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整胰島素使用劑量，當(dāng)患者血糖達(dá)標(biāo)后血糖監(jiān)測次數(shù)可適當(dāng)減至2～4次/d；目標(biāo)血糖水平控制在FPG低于7.0mmol/L及餐后2h 血糖(2 hours postprandial blood glucose，2hPG)低于10.0mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前、治療12周后對兩組以下指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測：(1)FPG、2hPG。(2)血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)包括血糖水平標(biāo)準(zhǔn)差(Standard deviation of intra day blood glucose，SDBG)、日間最大的血糖波動(dòng)幅度(Large amplitude glycemic excursions，LAGE)、餐后血糖的波動(dòng)幅度(Postprandial glycemic excursions，PPGE)；其中SDBG反映血糖水平偏離的程度，LAGE反映1d內(nèi)最大血糖波動(dòng)的幅度，PPGE反映三餐前后血糖偏離的程度。相關(guān)計(jì)算方法均參考文獻(xiàn)(注：BG代表血糖值)[7]: SDBG計(jì)算方法：先測得1d內(nèi)7個(gè)時(shí)間點(diǎn)BG并求BG平均值，接著計(jì)算[(BG1-BG平均值)2+(BG2-BG平均值)2+(BG3-BG平均值)2+(BG4-BG平均值)2+(BG5-BG平均值)2+(BG6-BG平均值)2+(BG7-BG平均值)2]/7，最后再將商進(jìn)行開方。LAGE計(jì)算方法：BG最大值-BG最小值。PPGE計(jì)算方法：[(BG早餐后2h-BG早餐前)+(BG午餐后2h-BG午餐前)+(BG晚餐后2h-BG晚餐前)]/3。(3)胰島素用量、糖化血紅蛋白(Glycosylated hemoglobinA1c，HbA1c)。(4)低血糖事件(指患者血糖水平<3.9mmol/L且出現(xiàn)低血糖相關(guān)癥狀)、嚴(yán)重低血糖(指患者出現(xiàn)低血糖后需要積極救治)，低血糖事件發(fā)生率=低血糖事件例數(shù)/總例數(shù)×100%，嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率=嚴(yán)重低血糖事件例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組間FPG、2hPG、LAGE、SDBG、PPGE比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組上述指標(biāo)與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組上述指標(biāo)均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血糖及血糖波動(dòng)指標(biāo)的比較

2.2 兩組治療前后胰島素使用量、HbA1c比較 治療前兩組間胰島素使用量、HbA1c比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組上述指標(biāo)與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組上述指標(biāo)均低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后胰島素使用量、HbA1c比較

2.3 兩組治療后低血糖事件的比較 觀察組治療后低血糖事件發(fā)生率以及嚴(yán)重低血糖發(fā)生率均低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療后低血糖事件的比較[n(%)]

3 討論

脆性糖尿病患者具有血糖晝夜波動(dòng)幅度大、低血糖與酮癥反復(fù)交替出現(xiàn)的特點(diǎn)，導(dǎo)致患者病情呈現(xiàn)極其不穩(wěn)定性，目前屬于糖尿病領(lǐng)域的一大治療難點(diǎn)[8]。1型糖尿病患者因胰島素的絕對缺乏而導(dǎo)致體內(nèi)血糖波動(dòng)幅度較大，脆性糖尿病中1型糖尿病約占5%；部分2型糖尿病患者當(dāng)疾病進(jìn)入晚期時(shí)，由于體內(nèi)胰島β細(xì)胞的功能近似全部衰竭，也能導(dǎo)致發(fā)生脆性糖尿病[9]。本研究入選的70例脆性糖尿病患者完全依賴于外源性胰島素對血糖進(jìn)行控制，而在應(yīng)用胰島素治療時(shí)，微小的劑量改變即能導(dǎo)致患者大幅度血糖波動(dòng)；另外，即使劑量恒定，如果患者改變了飲食量或者運(yùn)動(dòng)量，病情亦會(huì)伴隨著上述改變而發(fā)生變化，患者血糖水平忽高忽低，使得控制血糖達(dá)標(biāo)更加困難。另有文獻(xiàn)報(bào)道指出，當(dāng)患者發(fā)生血糖大幅度波動(dòng)后會(huì)引發(fā)機(jī)體發(fā)生一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)，這會(huì)對血管內(nèi)皮細(xì)胞造成更大的損害，會(huì)大大提高糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率[10]。故筆者認(rèn)為對于脆性糖尿病患者的治療目標(biāo)中不僅僅要使HbA1c水平達(dá)標(biāo)，還需把血糖波動(dòng)幅度減小作為另一重要治療目標(biāo)。

臨床上近年來不同種類降糖藥物的相關(guān)研究非常深入，其中SGLT-2抑制劑等治療糖尿病相關(guān)臨床證據(jù)得到豐富，故基于胰島素強(qiáng)化聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑，逐漸成為治療2型糖尿病平穩(wěn)降糖以及預(yù)防相關(guān)糖尿病并發(fā)癥的新熱點(diǎn)[11-12]。SGLT-2抑制劑作為一類新型口服降血糖藥物，其治療2型糖尿病機(jī)理并非依賴胰島素而發(fā)揮作用，除了能降低患者的血糖水平，減低患者的體重，還具有一定的腎保護(hù)作用，例如能明顯降低尿蛋白值以及疾病早期腎小球高濾過率，且該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率極低，同時(shí)患者耐受性非常好[13-14]。同時(shí)近年來有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，SGLT-2 抑制劑除了能有效降低血糖，同時(shí)還能保護(hù)機(jī)體殘存胰島β細(xì)胞的功能，抑制機(jī)體因糖毒性而引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在胰島素強(qiáng)化基礎(chǔ)上聯(lián)用SGLT-2 抑制劑治療12周后，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c與對照組相比均明顯下降，組間比較差異顯著(P<0.05)；另外更加重要是，治療后的SDBG、LAGE、PPGE等血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)與對照組相比亦明顯下降，組間比較差異顯著(P<0.05)。提示SGLT-2抑制劑在降低脆性糖尿病患者血糖水平的同時(shí)還能顯著改善患者血糖波動(dòng)的幅度。

Vallianou等[17]研究結(jié)果提示，與對照劑組比較，觀察組除降低FPG、血糖波動(dòng)的幅度外，胰島素每天的使用量也明顯減少；結(jié)論認(rèn)為SGLT-2 抑制劑在平穩(wěn)降糖的同時(shí)還可降低胰島素的應(yīng)用劑量。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在聯(lián)用SGLT-2 抑制劑治療12周后，胰島素使用劑量不僅較本組治療前明顯下降，相比對照組治療后亦明顯下降，差異均顯著(P<0.05)，與Vallianou等[17]研究結(jié)果相符，也進(jìn)一步驗(yàn)證SGLT-2 抑制劑能降低脆性糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療方案中胰島素每天的應(yīng)用劑量。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，SGLT-2抑制劑降糖的機(jī)理并不依賴于機(jī)體胰島β細(xì)胞的功能，不但不會(huì)影響分泌胰島素水平，還可提高胰島α細(xì)胞敏感性，促進(jìn)其分泌胰升糖素，同時(shí)通過降低高血糖毒性而發(fā)揮對胰島 β 細(xì)胞功能的保護(hù)作用[18-20]。另外本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者在聯(lián)用SGLT-2 抑制劑治療12周后，低血糖、嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率均明顯低于對照組，差異均顯著(P<0.05)，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了上述文獻(xiàn)的結(jié)論，可見SGLT-2抑制劑在平穩(wěn)降糖的同時(shí)明顯降低了低血糖甚至嚴(yán)重低血糖等不良事件的概率。

綜上所述，脆性糖尿病患者于胰島素強(qiáng)化基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用SGLT-2抑制劑的治療方案，不僅能平穩(wěn)降低血糖水平、避免血糖出現(xiàn)大幅度波動(dòng)，還能減少胰島素的應(yīng)用劑量并降低低血糖不良事件的概率。