滕 宇，趙明鏡，王 蕾，陸梓雯，蔣洋洋

目前，我國慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的患病率處于持續(xù)上升階段[1]。慢性心力衰竭常伴發(fā)焦慮、抑郁，并且二者相互影響，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展和惡化，從而增加病人的住院率和死亡率[2]。由于抗焦慮、抑郁藥物具有明顯的副作用，且大多數(shù)心力衰竭病人的焦慮和抑郁狀態(tài)并沒有達(dá)到焦慮癥和抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，中醫(yī)藥治療就凸顯出了獨(dú)特優(yōu)勢。研究顯示，中藥湯劑、耳穴療法、心理干預(yù)、情志治療、五音療法等治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁均有較好的療效，其中中藥治療是最常用的治療手段，涉及經(jīng)驗(yàn)用方、古方化裁、中成藥等多種處方種類[3-4]。本研究通過檢索中藥治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的相關(guān)文獻(xiàn)，并通過整理歸納，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘的方法進(jìn)行用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、類別分析、四氣五味分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析等探討組方用藥規(guī)律，并篩選出核心藥物、藥對，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)等，限定時(shí)限為建庫至2021年9月1日，檢索方式以“慢性心力衰竭”“焦慮”“抑郁”“抑郁情緒”“情志異?！薄敖箲]癥狀”“抑郁癥狀”等為主題詞，學(xué)科分類為“中醫(yī)學(xué)”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合方法治療慢性心力衰竭伴焦慮和(或)抑郁的臨床研究，包括隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等；②文獻(xiàn)中處方包括明確的藥物組成或具有明確組成的上市中成藥；③干預(yù)措施為單獨(dú)或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方法治療；④治療時(shí)間或觀察時(shí)間明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)或藥物組成、劑量完全一致的臨床研究，只保留發(fā)表較早的1篇；②文獻(xiàn)綜述、研究進(jìn)展、病例個(gè)案報(bào)道；③試驗(yàn)組采用多種中醫(yī)療法(例如耳穴、拔罐、五音療法等)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化 由兩人獨(dú)立進(jìn)行信息提取，反復(fù)核查錄入信息的準(zhǔn)確性及處理規(guī)則，并由第3人復(fù)核。按照《臨床中藥學(xué)》教材和《中華人民共和國藥典》[5-6]對所納入文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，不單獨(dú)提取中藥炮制方法，如“炙甘草”“生甘草”統(tǒng)一為“甘草”；“丹皮”“牡丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”；“全蟲”“全蝎”統(tǒng)一為“全蝎”；“北柴胡”“滇柴胡”統(tǒng)一為“柴胡”。

1.4 數(shù)據(jù)管理 采用Microsoft Excel 2019 建立中藥用藥數(shù)據(jù)庫，提取文獻(xiàn)中方劑名稱、證型、中藥名稱、性味、歸經(jīng)、功效等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對組方藥物進(jìn)行使用頻數(shù)、使用率和頻率統(tǒng)計(jì)，使用頻數(shù)為該中藥出現(xiàn)的總次數(shù)，使用率是使用此味藥物的處方占總處方數(shù)的百分率，頻率為該藥使用頻數(shù)占全部中藥使用頻數(shù)的百分率；對功效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行歸納；結(jié)合Apriori算法和系統(tǒng)聚類分析，運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件及SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對用藥規(guī)律進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 本研究共納入文獻(xiàn)759篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入文獻(xiàn)61篇，涉及處方61首，中藥110味。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 藥物使用頻數(shù)分析 采用Excel 2019對所有中藥的頻數(shù)按由高到低的順序篩選出使用頻數(shù)≥5次的中藥共38味，其中，柴胡使用頻數(shù)最多(38次)、使用率最高(62.295%)。使用頻數(shù)≥20次的中藥有9味，分別是柴胡、茯苓、甘草、白芍、白術(shù)、川芎、丹參、當(dāng)歸、黃芪，且使用率>30%。此外，在高頻中藥中呈現(xiàn)出了明顯的聚集分布，即某一頻數(shù)有多味中藥分布。詳見表1。

表1 使用頻數(shù)≥5次的中藥分布

2.3 藥物功效分析 按照《臨床中藥學(xué)》[5]功效進(jìn)行分類，可分為18類，其中補(bǔ)虛藥(24味)、理氣藥(15味)、安神藥(12味)、活血化瘀藥(10味)為藥物種類較多的中藥類別，詳見圖2。補(bǔ)虛藥包括補(bǔ)氣藥11味、補(bǔ)血藥5味、補(bǔ)陰藥5味、補(bǔ)陽藥3味，詳見圖3。分析藥物在處方配伍中的功效，認(rèn)為解表藥中柴胡主要發(fā)揮行氣解郁功效，桂枝主要發(fā)揮溫陽之功，故將柴胡歸為理氣藥，桂枝歸為補(bǔ)虛(補(bǔ)陽)藥[7-8]。

圖2 藥物功效分布

圖3 補(bǔ)虛藥組成分類

在38味高頻中藥的功效分布中，所含高頻中藥數(shù)較多的有補(bǔ)虛藥9味(高頻補(bǔ)虛藥累計(jì)使用頻數(shù)161次)、活血化瘀藥7味(96次)、理氣藥5味(83次)、利水滲濕藥3味(44次)、安神藥3味(31次)。詳見表2。

表2 38味高頻藥物功效分布

2.4 中藥歸經(jīng)、藥性、藥味分析 采用Excel 2019 對全部中藥歸經(jīng)、藥性、藥味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析可得，治療慢性心力衰竭伴發(fā)焦慮、抑郁的中藥主要?dú)w心、肝、脾、肺、腎經(jīng)；藥性以寒、溫、平為主；藥味以甘、辛、苦為主。詳見圖4。

圖4 中藥歸經(jīng)、藥性、藥味分析熱圖

2.5 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及網(wǎng)絡(luò)圖 運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。關(guān)聯(lián)是反映某一事件與其他事件之間的依賴程度，一般以提升度、置信度和支持度3個(gè)指標(biāo)衡量，支持度表示前項(xiàng)和后項(xiàng)藥物在所有處方中出現(xiàn)的概率；置信度表示在前項(xiàng)藥物存在的前提條件下，后項(xiàng)藥物也出現(xiàn)的概率；提升度反映的是前項(xiàng)藥物和后項(xiàng)藥物之間的相關(guān)性，當(dāng)提升度>1時(shí)表明前項(xiàng)和后項(xiàng)之間存在有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性[9]。本研究設(shè)置最低支持度為25%，最低置信度為90%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，分別對高頻中藥和全部中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出，二聯(lián)藥對有柴胡-川芎、柴胡-白芍、茯苓-白術(shù)和柴胡-當(dāng)歸，三聯(lián)藥對包括柴胡-川芎-甘草，茯苓-白術(shù)-柴胡，茯苓-白術(shù)-甘草，茯苓-白術(shù)-白芍，白術(shù)-川芎-茯苓等；四聯(lián)藥對包括茯苓-白術(shù)-甘草-柴胡，茯苓-白術(shù)-白芍-甘草等。其中柴胡-川芎-甘草置信度最高，為100%，柴胡-白芍組合支持度最高，為49.18%，詳見表3。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則得到的主要為補(bǔ)虛藥、理氣藥、利水滲濕藥，具有補(bǔ)脾益氣、行氣疏肝解郁、柔肝止痛、利水滲濕等功效。將高頻藥物建立網(wǎng)絡(luò)圖，圖中線條越粗代表藥物之間聯(lián)系越緊密，詳見圖5。綜上可得，柴胡、茯苓、川芎、甘草、白芍、白術(shù)、當(dāng)歸是治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的核心中藥。

表3 中藥關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

圖5 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)圖

2.6 聚類分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行聚類分析得出，使用頻數(shù)≥10次的藥物分為4個(gè)類聚，詳見圖6。第1類為甘草、白芍、柴胡、白術(shù)、茯苓；第2類為黃芪、丹參、人參、附子、桂枝；第3類為郁金、合歡皮、酸棗仁；第4類為香附、川芎、枳殼、陳皮、當(dāng)歸、桃仁、紅花。

圖6 聚類分析譜系圖

3 討 論

心力衰竭與焦慮、抑郁聯(lián)系緊密，《素問·靈蘭秘典論篇》：“心者，君主之官，神明出焉?！毙牧λソ邥r(shí)心氣不足，不能推動血液在脈中正常運(yùn)行，影響人正常的情志思維活動。焦慮、抑郁歸屬于郁病，郁病發(fā)病多與肝失疏泄有關(guān)，心與肝是子母關(guān)系，二者相互影響。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度，心力衰竭是各種原因?qū)е碌男呐K收縮和舒張功能障礙，引起全身血流動力學(xué)異常的一組綜合征，同時(shí)伴有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活；抑郁與焦慮的發(fā)生與5-羥色胺(5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)異常、炎癥水平、內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)[10-11]。一方面，心力衰竭與焦慮、抑郁相互影響，心力衰竭可導(dǎo)致腦灌注不足[12]和炎癥反應(yīng)，加重焦慮、抑郁癥；另一方面焦慮、抑郁引起的神經(jīng)內(nèi)分泌失?？杉又匦牧λソ叩陌l(fā)展[3]。

本研究顯示，臨床治療慢性心力衰竭合并焦慮、抑郁藥物的藥性以溫、平、寒為主。溫性藥能溫通血脈、溫腎助陽；藥性平可調(diào)理臟腑陰陽氣血平衡；寒性藥清心開竅，涼肝息風(fēng)。藥味以甘、辛、苦為主。辛能散能行，可行氣祛瘀；甘能補(bǔ)能和能緩，可補(bǔ)益和中、滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和諸藥；苦能泄能燥，可清泄火熱、燥濕堅(jiān)陰。甘既可防辛味藥發(fā)散太過，又可緩和苦味藥的清泄之力。納入研究中藥物歸經(jīng)以肝、心、脾、肺、腎經(jīng)為主?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》：“心者，生之本，神之變也?！毙募仁巧荆仓鞴苋说囊庾R思維等活動。心主血脈是心的主要生理功能之一，心主神明依賴于心主血脈功能的正常，心氣虛衰，血行無力，則腦竅失養(yǎng)，思慮失常。同時(shí)，郁病的發(fā)生也與肝密切相關(guān)，五行中肝為母，心為子，子病及母，心病及肝，肝失疏泄，郁滯不舒也是焦慮、抑郁的重要原因。脾為氣血生化之源，心力衰竭后心脾氣虛則氣血津液無以化生，脾不升清、肺不能布散津液則大腦不能得以滋養(yǎng)，髓海空虛，發(fā)展為情志類疾病。心為君火，腎為相火，若心腎不交則腎陰不能滋養(yǎng)心火導(dǎo)致心火亢盛擾亂神明。

臨床治療慢性心力衰竭合并焦慮、抑郁的藥物以補(bǔ)氣補(bǔ)血藥、活血化瘀藥、理氣藥和養(yǎng)心安神藥為主，高頻藥主要包括柴胡、茯苓、甘草、白芍、白術(shù)、川芎、丹參、當(dāng)歸、黃芪等，提示中醫(yī)病機(jī)可能涉及氣虛、氣滯、血虛、血瘀等方面。藥理學(xué)研究表明，高頻中藥的有效成分在提高心功能、改善心力衰竭癥狀以及緩解焦慮、抑郁等方面有一定療效。

柴胡是應(yīng)用最廣泛的藥物，其在柴胡疏肝散、逍遙散、四逆散中均為君藥，其味辛、苦、微寒，具有疏肝行氣解郁之功效。柴胡皂苷A具有顯著降低心肌纖維化[13]，增強(qiáng)大鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)，促進(jìn)海馬BDNF-TrkB信號通路等抗抑郁作用[14]。茯苓味甘性平、利水滲濕，能有效提升心肌收縮力，其天然活性成分茯苓酸能減弱炎癥所導(dǎo)致的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)的mRNA表達(dá)水平增高，從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[15]。茯苓酸性多糖能夠促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)目增多，提高海馬組織中BDNF、5-HT等多種神經(jīng)遞質(zhì)水平，同時(shí)降低促炎因子水平而發(fā)揮抗抑郁作用[16]。

甘草、白術(shù)、黃芪均為補(bǔ)氣藥。慢性心力衰竭病人常出現(xiàn)氣短、乏力、動則喘息、呼吸困難等，應(yīng)用補(bǔ)氣藥補(bǔ)正氣以扶陽，使陽氣得復(fù)，陰陽平衡。黃芪作為經(jīng)典的補(bǔ)氣藥，可以擴(kuò)張血管，控制血壓，增強(qiáng)心肌收縮力，其有效成分黃芪甲苷對于氧化應(yīng)激損傷的心肌細(xì)胞具有明顯的抗氧化活性和保護(hù)作用[15]；黃芪多糖可能通過激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2-ARE)通路改善大鼠的抑郁行為[17]。白芍為補(bǔ)血藥，可養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛，其有效成分白芍總苷可降低病人TNF-α、IL-6等炎性因子水平，提高左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)[18]，同時(shí)提高大鼠前額皮質(zhì)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量以及抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)以發(fā)揮抗抑郁作用[19]。

川芎、丹參是出現(xiàn)頻率最多的活血藥。研究發(fā)現(xiàn)，丹參的有效成分丹參酮ⅡA 可能通過激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(AMPK-mTOR)信號通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能[20]；丹酚酸G可能通過影響5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)及色胺酸代謝過程等多成分、多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮對抑郁癥的治療作用[21]。川芎主要成分川芎嗪能夠增加腦血流量，改善腦部微循環(huán)，同時(shí)也能增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張血管[22-23]。

綜上所述，柴胡、茯苓、甘草、白芍、白術(shù)、川芎、丹參、當(dāng)歸、黃芪等是治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的核心中藥，并且從高頻藥的類別功效及性味歸經(jīng)方面證實(shí)，各醫(yī)家從“郁”“氣”“血”“水”角度論治心力衰竭伴焦慮、抑郁，主要通過改善心功能、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腦5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)以及增加神經(jīng)營養(yǎng)因子等發(fā)揮綜合治療作用。

藥對是架于單味藥和復(fù)方之間的橋梁，藥對的合理配伍對于復(fù)方的治療作用尤為重要?；贏priori算法對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可得由柴胡、白芍、川芎、甘草、白術(shù)、茯苓等組成的多個(gè)核心藥對。柴胡、白芍是逍遙散的主要組成藥物，柴胡疏肝解郁，配伍白芍甘緩滋潤以防疏泄太過。代謝組學(xué)技術(shù)分析柴胡-白芍對于逍遙散抗抑郁作用的貢獻(xiàn)研究中發(fā)現(xiàn)，該藥對和逍遙散通過4條完全相同的代謝通路(包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝；纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸合成；丙酮酸代謝、糖酵解或糖異生)發(fā)揮抗抑郁作用[24]。同時(shí)，柴胡和白芍的主要成分都可以顯著提高海馬和皮層組織中5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度以達(dá)到抗抑郁的目的[25]。柴胡、川芎、甘草是柴胡疏肝散的主要組成藥物，柴胡為君藥；川芎可行氣活血，助柴胡疏肝解郁；甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥，該方由四逆散化裁而來，疏肝理氣作用較強(qiáng)。柴胡疏肝散在冠心病、肝癌等合并焦慮、抑郁的研究中表現(xiàn)出較好的療效[26-27]。真武湯由茯苓、白術(shù)、白芍、附子等藥組成，真武湯可通過拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善心功能參數(shù)，延緩心室重構(gòu)，以及調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)抑制心肌細(xì)胞凋亡來治療心力衰竭[28]。

聚類分析結(jié)果顯示，第一類藥物與頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和關(guān)聯(lián)規(guī)則篩選出的核心藥物基本一致，甘草、白術(shù)補(bǔ)氣健脾，柴胡行氣，白芍補(bǔ)血，茯苓利水滲濕，印證了第1類為治療慢性心力衰竭伴發(fā)焦慮、抑郁的核心藥物。第2類中人參、黃芪大補(bǔ)元?dú)?，丹參活血化瘀，附子溫里回陽，桂枝助陽化氣利水，這組藥物補(bǔ)氣溫陽、活血化瘀，均有改善心功能、保護(hù)心肌和減少纖維化作用[15，29]。第3類中合歡皮解郁安神、活血消腫，酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神，郁金活血行氣解郁，皆為治療郁病的常用藥。臨床研究表明養(yǎng)心安神解郁法可以降低漢密爾頓焦慮量表和焦慮自評量表評分，降低5-HT水平[30]。第4類中香附、枳殼、陳皮為行氣類藥，川芎、桃仁、紅花為活血化瘀藥，當(dāng)歸為補(bǔ)血活血藥，氣行則血行，本組藥物功效以活血化瘀行氣為主。

綜上所述，治療慢性心力衰竭伴有焦慮、抑郁的核心中藥配伍在逍遙散、柴胡疏肝散、四逆散和真武湯中均有體現(xiàn)，治法主要包括疏肝健脾、補(bǔ)氣溫陽、解郁安神、行氣活血等。

通過分析61首中藥復(fù)方得出，心力衰竭和焦慮、抑郁的治療各有側(cè)重，在納入的臨床研究中，大部分治療選用疏肝益氣活血方、雙心湯、開心散、益心解郁湯等心肝同治藥，既防止心力衰竭進(jìn)一步加重，又有效緩解了焦慮、抑郁程度。但也有治療只使用逍遙散、柴胡疏肝散、解郁顆粒有效緩解焦慮、抑郁癥狀，而心力衰竭的治療主要依靠西醫(yī)常規(guī)方法治療。另有部分治療只使用針對心力衰竭的藥物如心衰寧，以益氣活血為主緩解心力衰竭癥狀。本研究分析發(fā)現(xiàn)，柴胡等疏肝行氣藥在治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛。

綜上所述，慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的核心治法為疏肝健脾、補(bǔ)氣溫陽、解郁安神、行氣活血，用藥頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析均表明核心中藥為柴胡、茯苓、川芎、甘草、白芍、白術(shù)等。本研究分析了治療慢性心力衰竭伴發(fā)焦慮、抑郁復(fù)方的用藥規(guī)律，明確了其配伍和組方特點(diǎn)，以期為臨床用藥提供思路。