王紅敏， 童晶晶， 許 祥， 陳 婧，， 劉子鳳， 陳 靜， 蘇海濱， 劉曉燕， 胡瑾華,,

1 北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100039； 2 中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院， 北京 100853;3 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部， 北京 100039；

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一種常見的臨床癥候群，主要表現(xiàn)為在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝功能的急性失代償，伴隨器官衰竭及各種并發(fā)癥，短期病死率較高。由于病因、誘因以及對ACLF的認(rèn)知不同，東西方ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異[1]。我國ACLF的主要病因為HBV感染[2-3]，各國學(xué)者對于ACLF的理解較為接近，均認(rèn)為肝臟本身功能的衰竭為ACLF的核心，表現(xiàn)為急性黃疸和凝血功能障礙。然而，對于肝衰竭總膽紅素(TBil)水平的界值則存在較大差異。我國中華肝病學(xué)會定義為TBil≥171.1 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L[4]；而我國學(xué)者李君團(tuán)隊[5]建立的HBV-ACLF診斷的中國標(biāo)準(zhǔn)(COSSH-ACLF)及歐洲肝病學(xué)會(EASL)標(biāo)準(zhǔn)[6]將TBil≥205.2 μmol/L作為ACLF的界值。這種差異使得不同標(biāo)準(zhǔn)定義下的ACLF人群存在顯著差異。本研究擬通過對不同膽紅素診斷標(biāo)準(zhǔn)下的HBV-ACLF患者臨床特征及預(yù)后進(jìn)行比較，探討更為合理的膽紅素診斷界值，以期更為精準(zhǔn)的早期識別ACLF患者,從而實現(xiàn)及時干預(yù)，最大程度逆轉(zhuǎn)病情。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性納入解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2008年9月—2018年9月收治的HBV-ACLF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg和/或HBV DNA陽性6個月以上；慢性肝炎、代償期肝硬化及失代償期肝硬化診斷均依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2019更新)》[7]；ACLF診斷滿足TBil>171.1 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L且凝血酶原活動度(PTA)≤40%或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲或>80歲；有肝臟或其他臟器惡性腫瘤者；有心、腦、肺、腎等其他臟器嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者；有膽石癥及其他引起膽道梗阻疾病者；住院時間短于24 h所致臨床資料收集不齊者；妊娠期婦女。根據(jù)TBil水平分為2組：A組,TBil<205.2 μmol/L;B組,TBil≥205.2 μmol/L。

1.2 資料收集 收集患者一般資料、基線實驗室指標(biāo)，包括年齡、性別；WBC、血紅蛋白(HGB)、PLT、INR、PTA、TB、ALT、AST、Cr、總膽固醇(TC)、鈉(Na)、白蛋白、血氨、HBV DNA；基線及入組28 d內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生。所有患者隨訪至3年，死亡為主要終點，肝移植患者作為失訪處理，記錄患者死亡、移植及失訪時間。比較2組28 d、90 d、1年及3年生存情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共有1232例HBV-ACLF患者最終納入分析(圖1)。其中A組306例(24.8%)，B組926例(75.2%)。兩組患者中位年齡在44～47歲。A組和B組均以男性為主(73.9%和87.8%)。2組間年齡、男性、肝衰竭分型、WBC、HGB、PLT、Cr、TC、Na、白蛋白、HBV DNA、MELD 評分、MELD-Na評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。隨訪28 d，A組186例(60.8%)患者TBil上升至205.2 μmol/L，TBil升高到205.2 μmol/L的時間為5(3～8)d。

圖1 HBV-ACLF患者入組流程圖

表1 不同血清TBil水平分組HBV-ACLF患者基線特征比較

2.2 基線及28 d內(nèi)并發(fā)癥 兩組基線時及28 d內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生情況見表2?；€時，A組和B組最常見的并發(fā)癥均為腹水，其次為感染、急性腎損傷(AKI)和肝性腦病(HE)，消化道出血(GIB)最為少見,2 組間腹水、GIB發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。28 d內(nèi)最常見的新發(fā)并發(fā)癥是感染,其次為HE，2組間感染發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 不同膽紅素水平分組基線及28 d內(nèi)并發(fā)癥比較

2.3 生存比較 A組和B組患者短期生存情況存在明顯差異(圖2a、2b)。兩組患者28 d無移植病死率分別為21.2%和29.5%(P=0.005)，均符合ACLF短期高病死率的臨床特征(>15%)；90 d無移植病死率分別為34.5%和44.5%(P=0.002)。對患者進(jìn)行長期隨訪，兩組患者1年及3年生存情況同樣存在顯著差異(P值均<0.05)(圖2c、2d)。其中，A組1年和3年的無肝移植病死率分別為37.9%和40.4%，B組分別為48.6%和49.9%。

注：a，28 d;b,90 d;c,1年;d,3年。

盡管兩組生存存在差異，但生存曲線顯示，兩組存活超過90 d的患者無移植病死率無顯著上升，絕大部分獲得了長期生存，符合ACLF逆轉(zhuǎn)后長期穩(wěn)定的臨床特征。

3 討論

血清TBil升高反映ACLF肝組織損害的嚴(yán)重程度，也是ACLF診斷及病情評估的重要臨床生化指標(biāo)[8]，但目前常用ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)中對于TBil水平的界值缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)[4-5,9]。為ACLF定義中TBil水平找到一個統(tǒng)一且合理的界值，可促進(jìn)國際社會有效交流，更好的指導(dǎo)ACLF臨床診治及管理。本研究根據(jù)目前常用ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)中定義的TBil水平分組，發(fā)現(xiàn)各組均具有高短期病死率的特征，且基線及28 d內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生無明顯差異。

盡管對ACLF的認(rèn)識存在差異，但東西方學(xué)者一致認(rèn)為短期高病死率是ACLF最重要的特征。具有慢性肝病基礎(chǔ)患者，在遭受急性損傷后主要表現(xiàn)為肝衰竭且28 d病死率達(dá)到15%，那么這群患者應(yīng)該被診斷為ACLF[5]。本研究中A、B兩組患者的28 d病死亡率分別為21.2%和29.5%。雖然A組TBil水平未達(dá)到EASL和COSSH-ACLF標(biāo)準(zhǔn)的診斷界值，但其28 d病死率均高于15%，具有ACLF高短期病死率的特征。2組患者基線及28 d內(nèi)相關(guān)并發(fā)癥具備ACLF的臨床特征，且兩組間無差異。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)A組大部分(60.8%)患者的TBil水平約1周上升至205.2 μmol/L以上，提示這2組患者雖然基線膽紅素水平不同，但屬于同一群體，具有同質(zhì)性。上述結(jié)果表明，采用中華醫(yī)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)可以使ACLF患者更早被診斷,接受早期的臨床干預(yù)治療。

有研究[10-12]表明，TBil是ACLF患者短期病死率的獨立影響因素，TBil水平越高短期病死率越高。與既往研究結(jié)果一致，本研究中TBil>205.2 μmol/L患者分組中，短期病死率最高。同時，肝臟是合成凝血因子的重要器官，除膽紅素外，凝血功能也是反映肝臟功能的重要指標(biāo)[1]，因此，將TBil和INR結(jié)合共同定義肝衰竭更為合理。本研究所有患者均滿足INR≥1.5，與其他單獨用TBil水平定義肝臟衰竭研究[5-6]相比，早期篩選出了同樣具有高短期病死率的漏診患者，從而使其獲得更多救治機(jī)會。

ACLF另一個重要的特征是具有可逆性，雖然遭受到劇烈打擊，但由于肝臟仍有強(qiáng)大的自我修復(fù)潛力，功能可恢復(fù)良好。臨床上表現(xiàn)為ACLF患者獲得短期生存后，在規(guī)范管理下，也能獲得良好的長期預(yù)后[13-14]。本研究中的2組患者均符合ACLF的這一特征，90 d生存患者絕大部分獲得長期生存。由于ACLF的這一特征，提高ACLF診斷的敏感性，早期識別ACLF患者，并對其進(jìn)行早期干預(yù)，使ACLF患者度過疾病的急性期具有重要的臨床意義。

總之，用黃疸和凝血聯(lián)合定義ACLF，可提高診斷的敏感性和特異性。在INR≥1.5的前提下，如將ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)中TBil水平的界值定義為205.2 μmol/L，則可能漏診一部分患者。然而，ACLF作為一種高病死率的臨床綜合征，應(yīng)盡早對其診斷及臨床干預(yù)。所以應(yīng)適當(dāng)降低TBil水平的界值，以提高ACLF診斷的敏感性。根據(jù)本研究結(jié)果，中華肝病學(xué)會定義的171.1 μmol/L或上升速度每日≥17.1 μmol/L能夠較好的診斷HBV-ACLF。本研究為單中心、回顧性研究，具有一定的局限性，未來仍需要進(jìn)行大規(guī)模前瞻性的臨床研究進(jìn)一步明確TBil的診斷界值，為臨床上HBV-ACLF的診治提供更為可靠的依據(jù)。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年4月經(jīng)由中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)，批號：2019016D。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王紅敏負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；王紅敏、童晶晶、許祥、陳婧、劉子鳳、陳靜、蘇海濱、劉曉燕參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；胡瑾華負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。