黨富濤 付海艷 徐加敏 譚緒 鄭杰 陸瑤 唐映梅

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)是一種原因不明的膽汁淤積性自身免疫性肝病?；颊哐逯谐Ｄ軝z測到疾病特異性抗線粒體抗體(AMA)，典型的病理學表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管非化膿性炎癥破壞[1]。晚期常進展至肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)，預后較差。PBC被認為是女性高發(fā)病率的疾病，尤其是中老年女性，男性PBC發(fā)病率低的原因在很大程度上是未知的，很少有研究從臨床角度考慮男性PBC患者，絕大多數(shù)關于PBC的研究都是針對女性患者進行的，關于PBC性別差異的研究甚少。本研究旨分析昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院PBC患者在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、實驗室指標、不良事件發(fā)生情況等方面是否有性別差異，并加入UK-PBC及GLOBE評分預測患者預后，評估PBC患者預后與性別是否存在相關性，為臨床診治提供參考。

資料和方法

一、資料獲取

收集2013年7月至2020年9月在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院就診并診斷為PBC患者的資料，共納入497例PBC患者，其中男性72例，女性425例，男女比例1∶5.9，年齡18～85歲，平均(56.13±11.697)歲。為比較男女患者差異，按照年齡1∶1傾向性評分匹配72名女性患者進行比較，所有患者經(jīng)確診后均接受15～20 mg/(kg·d)體重的熊去氧膽酸(UDCA)治療。分析內(nèi)容包括患者臨床特征，合并其他自身免疫性疾病情況，治療前實驗室指標、自身免疫性肝病相關抗體、免疫球蛋白，不良事件(消化道出血、門靜脈高壓、肝性腦病、HCC)發(fā)生情況。為評估患者的預后，所有患者均計算UK-PBC及GLOBE評分。

二、診斷標準

PBC 的診斷參照2000年美國肝病協(xié)會(AASLD)[2]和2017年歐洲肝病學會(EASL) 推薦指南[3]，符合3個標準中的兩項則可診斷PBC：①反映膽汁淤積的生化指標如堿性磷酸酶(ALP)升高；②患者血清AMA或AMA-M2陽性；③肝穿刺病理符合PBC，并排除合并病毒性肝炎患者。

三、檢測方法

生化、免疫球蛋白、血常規(guī)檢測由本院檢驗科統(tǒng)一完成，自身抗體(AMA-M2、GP210、SP100)采用免疫印跡法檢測，由肝病中心實驗室完成；組織病理切片由本院病理科有經(jīng)驗專家及昆明醫(yī)科大學病理科教研室的病理專家閱片診斷。

四、UK-PBC風險評分、GLOBE評分計算

UK-PBC風險評分和GLOB評分分別參照文獻[4]和[5]進行計算。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示；符合正態(tài)分布的計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布時使用Mann-Whitney檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，多分類有序資料采用 Kruskal-Wallis秩和檢驗。

結(jié) 果

一、不同年齡的性別分布

以10歲為間隔對497例患者的年齡進行分組，不同性別的患者在各個年齡段的發(fā)病趨勢如圖1所示，男性患者發(fā)病年齡高峰在60～69歲，女性患者發(fā)病年齡高峰在50～59歲，各年齡組中男女性別分布差異有統(tǒng)計學意義(Z=28.12，P<0.05)。

二、臨床表現(xiàn)、體征、合并其他自身免疫性疾病、不良事件比較

納入研究的PBC患者中近一半患者出現(xiàn)乏力癥狀，為最常見的臨床表現(xiàn)，并且女性患者乏力占比多于男性，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。腹脹、納差、瘙癢癥狀男女間出現(xiàn)比例相似。男女間陽性體征的比較，女性患者較男性更容易出現(xiàn)體重的減輕和雙下肢的水腫，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，而脾大、黃疸、肝掌、蜘蛛痣男女間比較差異無統(tǒng)計學意義，P均>0.05。約22.3%的PBC患者合并自身免疫性肝炎(13.9%)、干燥綜合征(4.9%)、類風濕性關節(jié)炎(2.8%)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(0.7%)等自身免疫性疾病，男女間進行比較，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，女性PBC患者更易合并其他自身免疫性疾病。

圖1 497例PBC患者不同年齡組的性別分析

72例男性患者中30例出現(xiàn)門脈高壓，11例發(fā)生消化道出血，7例進展至HCC，無肝性腦??；72例女性患者中20例出現(xiàn)門脈高壓，9例發(fā)生消化道出血，2例進展至HCC，3例并發(fā)肝性腦病，但男女間比較P均>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

三、實驗室指標

(一)初次就診時肝功 比較兩組患者入院時肝功能水平，結(jié)果顯示男女間Alb、ALT、AST、ALP沒有差異，而男性患者γ-GT、TBil明顯高于女性患者，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

(二)免疫球蛋白 共106例患者完善血清免疫球蛋白檢測，其中女性52例，男性54例，男女間比較IgG、IgA、IgM指標，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。

(三)肝病相關自身免疫性抗體 納入研究的142例PBC患者中，有10名患者未進行此項檢查或其他原因而數(shù)據(jù)缺失，共收集到134名患者的抗體情況，其中男性68例，女性66例，AMA-M2、GP210、SP100陽性率分別為65.7%、29.9%、9.7%，男女間比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。

(四)治療1年后UK-PBC風險評分及GLOBE評分比較 按照UK-PBC風險評分公式分別計算出5年、10年、15年不良事件發(fā)生的風險，5年不良事件發(fā)生風險男女間比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，10年、15年比較，男性不良事件發(fā)生風險高于女性，P值分別為0.047、0.027，均<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。按照GLOBE評分公式分別計算出患者3年、5年、10年、15年無肝移植的存活率，3年、5年存活率比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，而10年、15年存活率比較，女性存活率高于男性，P值分別為0.043、0.034，均<0.05，差異有統(tǒng)計學意義，見表3。

表1 不同性別PBC患者臨床特征及不良事件比較

表2 不同性別PBC患者肝功能、免疫球蛋白、自身抗體比較

表3 不同性別PBC患者經(jīng)治療后UK-PBC及GLOBE評分

討 論

PBC與其他自身免疫性疾病相似，一直被認為是女性多發(fā)的疾病，盡管大量研究已證實其發(fā)病與環(huán)境和遺傳因素有關，但確切的發(fā)病機制仍不明確，PBC的危險因素包括反復的尿路感染、吸煙、家族史以及性激素的缺乏，這些潛在的危險因素可能影響疾病在兩性之間的分布。Henze等[6]在最近的研究中指出雄激素對T細胞有免疫抑制作用，這使得女性和男性的免疫反應不同。西方國家男性與女性發(fā)病比例曾被報道為1∶10，然而，比例近些年明顯下降，2013年，Podda等[7]首次提出了低估男性PBC患病率的觀點，男性PBC患者發(fā)病率較以往更高，日本統(tǒng)計了PBC男女比例由2004年的1:7.1降至為1∶3.9[8]，瑞典的流病數(shù)據(jù)表明男女比例則低至1∶1.6[9]，數(shù)據(jù)的變化提示需要加強對男性PBC患者的重視。

本研究分析了497例PBC患者，男女比例為1∶5.9，并對其年齡分布進行比較，男性患者發(fā)病年齡高峰在60～69歲，女性患者年齡高峰在50～59歲，男性患者發(fā)病年齡大約晚于女性10年。乏力、瘙癢、黃疸、納差以及門靜脈高壓表現(xiàn)被認為是PBC較為常見的臨床表現(xiàn)，本研究對比了男女典型臨床癥狀的差異，結(jié)果顯示女性更易表現(xiàn)出乏力的特點。有相似研究認為，女性患者瘙癢癥狀更突出，加入PBC-40生活質(zhì)量評分調(diào)查后發(fā)現(xiàn)女性患者疲勞的得分更高[10]，男性患者癥狀少且不典型，臨床常易被忽視。且女性患者在疾病中晚期更多的出現(xiàn)體重減輕、雙下肢水腫等體征而及早就醫(yī)，這可能是造成男性患者診斷延遲的一個原因。

PBC患者常合并胃腸道、肺、風濕免疫、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病。本研究統(tǒng)計了PBC常見的自身免疫性疾病，與以往的報道一致，女性患者更易合并其他自身免疫性疾病，并發(fā)現(xiàn)一例PBC合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡的罕見女性病例。

關于PBC的性別差異，有相互矛盾的數(shù)據(jù)，主要集中于實驗室指標及預后的差異。有部分學者認為男性和女性PBC之間沒有血清學或生化免疫學方面的差異，然而另一部分學者研究認為男女間生化指標存在差異，但差異不盡相同[11]。Muratori等[12]認為男性患者血清ALT和γ-GT水平較女性高，Cheung等[13]認為男性患者血清膽紅素中位數(shù)更高，且血小板減少更常見，在本研究中對比男女治療前的生化指標提示男性患者γ-GT及TBil明顯高于女性，長期以來，γ-GT一直被認為是細胞抗氧化劑系統(tǒng)的成員，也是肝膽疾病和酒精濫用的臨床生物標志物。中國飲酒對象以男性為主，研究結(jié)果顯示男性患者的γ-GT基線水平高于女性患者，除了男女PBC患者本身γ-GT水平存在差異外，很大程度可能與飲酒有關。早在19世紀，血清膽紅素就被認為是提示PBC患者預后不佳的血清學指標，近些年在國際權威雜志上反復得到證實，并把降低血清膽紅素作為改善PBC患者生存的治療[14-16]。本研究結(jié)果顯示男性患者血清膽紅素高于女性，一定程度提示男性患者的預后可能不及女性。

UK-PBC風險評分和GLOBE評分是基于歐美多中心、大樣本研究建立的評估PBC患者預后的評分系統(tǒng)，有較高的評估效能。國內(nèi)的研究表明，UK-PBC風險評分及GLOBE評分系統(tǒng)同樣適用于中國PBC患者。本研究追蹤到71名PBC患者接受UDCA治療1年后的相關實驗室指標，按照國際計算方法分別計算其評分，結(jié)果顯示患者5年不良事件發(fā)生的風險、3年及5年無肝移植的存活率男女之間沒有差異，而10年、15年的不良事件發(fā)生風險男性比女性高，10年、15年存活率也是男性較差，兩個評分得到一致的結(jié)果，有證據(jù)認為，PBC患者短期預后男女間沒有差異，男性患者的長期預后較女性差，長期存活率低于女性。然而，國內(nèi)的一項前瞻性研究對比了769例PBC患者的臨床特點，對420例不同性別的PBC患者進行生存分析并繪制生存曲線，認為男性和女性的死亡率相似，沒有性別差異[18]。但來自國內(nèi)的另一項大型PBC隊列研究納入了976例PBC患者，其中732例接受UDCA治療，隨訪4.8年(中位隨訪期)后發(fā)現(xiàn)男性患者的無肝移植生存率較女性低[19]。來自丹麥及意大利的一項研究比較了近10年來PBC患者的生存率，認為男性是PBC預后不良的獨立危險因素[20]。

男性PBC患HCC的風險更高已被證實，在PBC的任何組織學階段，男性都有發(fā)展至HCC的風險，男性已被認為是PBC進展至HCC的危險因素 ，不僅是HCC、門脈靜高壓、消化道出血等系列并發(fā)癥都有過報道男性比女性多見[21-22]，但在本研究中，并發(fā)癥的發(fā)生男女之間沒有差異，這有待擴大樣本量進一步證實。男性患者表現(xiàn)出較差預后還有一個原因可能與男性患者發(fā)病年齡晚，臨床癥狀及體征不典型，不能及早就醫(yī)且依從性差有關，因此應特別注意性別對生存的影響。

總之，男性PBC患者發(fā)病率的上升及不良預后需要引起警惕和重視。但本研究屬于回顧性病例對照研究，存在一定的局限性，關于性別差異對預后的影響，有待進一步對患者進行隨訪研究。