段昌虎 劉曉晨 段建峰 丁建龍 趙李飛 邰升

肝癌破裂出血是肝癌的嚴(yán)重并發(fā)癥，常以急腹癥為首發(fā)癥狀，具有起病急驟、病情進(jìn)展迅速、病死率高、預(yù)后差等特點，文獻(xiàn)報道亞洲國家每年約10%的肝癌患者發(fā)展為肝癌破裂[1]，急性期肝癌破裂出血的死亡率高達(dá)25%～75%[2]，是肝膽外科的急危重癥，其主要的治療方式包括保守治療、介入治療以及手術(shù)治療等，其他還包括有射頻消融、肝移植等，目前對于肝癌破裂治療方法及時機(jī)的選擇尚未形成明確規(guī)范，該類患者何時選擇何種治療方案一直以來存在爭議，對臨床醫(yī)師來說，迅速診斷、有效止血、拯救患者生命的同時給患者帶來最佳預(yù)后是當(dāng)前臨床工作的重點和難點[3]，本文將對我院自2015年1月至2021年6月的30例肝癌破裂出血患者的診治進(jìn)行回顧并總結(jié)，主要包括介入治療、外科手術(shù)治療，同時聯(lián)合腹腔熱灌注化療、放射性125I粒子植入等綜合治療，以期為延長患者生存期提供一定參考，具體報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2015年1月至2021年6月住院治療的30例肝癌破裂出血患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性研究。其中男性20例，女性10例；年齡40～75 歲，平均年齡58歲，臨床表現(xiàn)主要為突發(fā)的右上腹痛，腹脹，伴或不伴有不同程度的休克癥狀；所有患者均急診行腹部 CT(圖A1)平掃或增強(qiáng)示肝內(nèi)占位性病變伴肝周及腹腔積血，20例診斷性腹腔穿刺抽出不凝血，所有病例均經(jīng)臨床診斷為肝癌破裂出血。其中巨塊型肝癌 15例，腫瘤位于肝右葉16例，肝左葉9例，肝多發(fā)占位伴出血5例；伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移13例，腫瘤直徑3.0～18.5 cm，平均8.2 cm。肝功能：Child A 級13例，B 級10例，C 級7例。乙肝20例，丙肝4例，其他6例。

二、研究方法

所有患者入院后均予以監(jiān)護(hù)、擴(kuò)容、輸血、抗休克、維持生命體征等對癥處理，診斷明確后均急診行肝動脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial embolization，TAE)治療。生命體征平穩(wěn)后進(jìn)行再次評估，復(fù)查全腹部增強(qiáng)CT、胸部CT、腫瘤系列及肝功、血常規(guī)、凝血等指標(biāo)，有手術(shù)適應(yīng)癥且能耐受外科手術(shù)的(外科手術(shù)組，10例)行外科手術(shù)治療，術(shù)中及術(shù)后聯(lián)合腹腔熱灌注化療，后期行肝動脈介入化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization TACE)、放射性125I粒子植入、靶向治療等進(jìn)一步治療；無法手術(shù)切除或不能耐受外科手術(shù)的(保守治療組)后續(xù)行腹腔熱灌注化療、TACE、放射性125I粒子植入、靶向治療等進(jìn)一步治療。

(一)所有患者均行TAE 所有患者均急診行TAE治療，患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒后采用Seldinger 法行右側(cè)股動脈穿刺，將導(dǎo)管插至肝固有動脈造影，觀察腫瘤染色、血供及出血情況，并延遲至靜脈期觀察門靜脈情況。結(jié)合 CT、彩超等影像資料明確腫瘤供血動脈及出血部位后，使用微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈，注入碘化油、吸收性明膠海綿顆粒，邊栓塞邊造影直至出血停止(圖A2)。術(shù)后注意右下肢制動 6 h，臥床 24 h，給予止血、止吐、保肝、抑酸、補(bǔ)液等對癥處理。腹脹嚴(yán)重者行腹腔穿刺引流治療，3～5 d后復(fù)查全腹部增強(qiáng) CT明確肝內(nèi)病灶碘油沉積情況(圖A3)。

(二)TAE后外科手術(shù)組 對TAE術(shù)后復(fù)查影像學(xué)檢查未見轉(zhuǎn)移灶、腫瘤具有可切除性、肝臟儲備功能實驗提示殘肝體積足夠、肝功能 Child A級或B級、無其他臟器功能障礙，采取手術(shù)治療，均在TAE后1周內(nèi)行確定性手術(shù)，常規(guī)采用前入路肝臟腫瘤切除，均行規(guī)則性肝切除(圖A4)，其中6例行右半肝或右側(cè)肝段及腫瘤切除，4例行左半肝及腫瘤切除；術(shù)中常規(guī)行腹腔熱灌注化療，術(shù)后早期繼續(xù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療，2次/周，共行4次熱灌注化療；術(shù)后1個月再次行TACE治療，同時聯(lián)合多次TACE、局部消融、放射性125I粒子植入及索拉非尼等綜合治療。

(三)TAE后保守治療組 對TAE術(shù)后復(fù)查提示不能行手術(shù)切除的20例中、晚期肝癌患者，均采取保守治療。復(fù)查腹腔大量積液者先行腹腔穿刺置管引流，后續(xù)根據(jù)恢復(fù)情況行腹腔熱灌注化療，部分患者行多次TACE，聯(lián)合局部消融及索拉非尼等綜合治療。

A：肝癌破裂患者入院時平掃CT提示肝右葉占位并肝周大量積液；B：急診行TAE；C：介入術(shù)后，腹腔穿刺置管引流后復(fù)查腹部增強(qiáng)CT評估肝占位情況；D：右半肝切除術(shù)后復(fù)查腹部CT

三、觀察指標(biāo)

統(tǒng)計患者入院時的一般資料，包括性別、年齡、肝癌的病因、入院時肝功能情況、是否合并休克癥狀、肝臟腫瘤的位置等；觀察患者1年、2年、3年及5年生存率。

四、隨訪情況

術(shù)后進(jìn)行為期5年的隨訪，采用電話隨訪、門診隨訪、走訪等形式，前半年每個月進(jìn)行1次，半年后3個月1次，1年后6個月1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組患者生存情況及死亡原因，并繪制生存曲線。隨訪率100%。

結(jié) 果

一、一般資料

患者入院時的一般資料包括性別、年齡、肝癌的病因、入院時肝功能情況、是否合并休克癥狀、肝臟腫瘤的位置等(表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較

二、兩組患者的1年、2年、3年及5年以上生存率(表2)，外科手術(shù)組的1年生存率為70%，明顯高于保守治療組的35%，外科手術(shù)組的2年、3年、5年生存率為40%、20%、10%，保守治療組為0，可見積極手術(shù)治療的預(yù)后明顯好于保守治療。

表2 兩組患者的1年、2年、3年及5年以上生存率比較

三、TAE術(shù)后外科手術(shù)組的10例病例回顧(表3)

四、1例肝癌破裂出血患者綜合治療的報道

患者余某，女，2016年3月18日因“右上腹脹痛不適1天”于急診就診，急查腹部增強(qiáng)CT提示肝V段外生型肝癌并破裂出血(病灶直徑8.2 cm×4.2 cm×8.4 cm)(圖B1，圖B2)，入院后急診行TAE(B3)，術(shù)后復(fù)查提示乙型病毒性肝炎，AFP>3 000 ng/mL，復(fù)查腹部增強(qiáng)磁共振(B4)，明確無肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，于2016年3月23日行肝臟V、VI段及膽囊切除+術(shù)中腹腔熱灌注化療，術(shù)后共行4次熱灌注化療；病檢回報中分化肝細(xì)胞肝癌，分別于2016年5月11日、2016年6月22日、2016年8月10日行肝動脈介入灌注化療術(shù)，術(shù)中未見明顯轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶。2016年11月13日復(fù)查全腹腔增強(qiáng)CT:左側(cè)附件區(qū)混雜密度團(tuán)塊(大小約8 cm)，考慮惡性(B5)，于2016年11月18日行左側(cè)附件及腫瘤切除+右側(cè)附件切除+全子宮切除大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后病理回報：左側(cè)附件區(qū)惡性腫瘤伴片狀壞死，片內(nèi)結(jié)構(gòu)結(jié)合臨床病史提示可符合肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。2017年9月5日復(fù)査上腹部增強(qiáng)CT：肝轉(zhuǎn)移瘤及右側(cè)心膈角結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤(B6)。于2017年9月8日行肝轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入術(shù)(圖B7，圖B8)，2017年9月11日行體外循環(huán)腹腔熱灌注化療；2018 年12月20日復(fù)査腹部增強(qiáng)CT：心膈角轉(zhuǎn)移瘤較前增大(圖B9)，于2018年12月27日行CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入術(shù)，于心膈角、劍突后病灶區(qū)穿刺植入放射性125I粒子(圖B10)，后每半年間斷復(fù)查，期間予以口服韋瑞德(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片)抗病毒治療，未見明顯復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，至2021年6月27日復(fù)查影像資料未見復(fù)發(fā)跡象(圖B11)，腫瘤標(biāo)志物正常。

表3 TAE術(shù)后外科手術(shù)組的病例資料回顧

A：患者CT橫斷位提示肝V段外生型肝癌并破裂出血；B：患者CT冠狀位提示肝V段外生型肝癌并破裂出血；C：急診TAE；D：術(shù)后復(fù)查增強(qiáng)磁共振，排除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶；E：左側(cè)附件區(qū)混雜密度團(tuán)塊；F：肝轉(zhuǎn)移瘤；G：肝轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入術(shù)中操作；H：肝轉(zhuǎn)移瘤放射性125I粒子植入術(shù)后；I：心膈角轉(zhuǎn)移瘤；J：心膈角轉(zhuǎn)移瘤及劍突后病灶行放射性125I粒子植入；K：術(shù)后5年3月余復(fù)查未見復(fù)發(fā)跡象

討 論

部分學(xué)者認(rèn)為肝癌破裂可以導(dǎo)致腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞種植，預(yù)后較差，但在病例數(shù)量較多的研究中，肝部分切除術(shù)能使部分患者獲得遠(yuǎn)期生存[4-6]。針對可切除的肝癌破裂出血患者，患者何時行何種手術(shù)尚存爭議，支持急診手術(shù)的主要依據(jù)是：可在手術(shù)中直接達(dá)到止血及治愈的目的；降低肝癌腹膜種植轉(zhuǎn)移的幾率及復(fù)發(fā)的風(fēng)險[2]，有文獻(xiàn)報道肝癌破裂出血二期肝切除術(shù)中發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的病例約占10%，在后續(xù)隨訪中約有1/3患者出現(xiàn)腹膜播散，但急診手術(shù)患者術(shù)中腹膜播散極少，僅有約1/5的患者在后續(xù)隨訪中出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[7]；支持病情穩(wěn)定后二期肝切除的主要依據(jù)是：急診手術(shù)的死亡率明顯增高，遠(yuǎn)期生存率明顯下降[1]，推薦在肝癌破裂發(fā)病8d內(nèi)先行非手術(shù)治療止血后盡早行肝部分切除術(shù)，既能完善術(shù)前評估，降低圍手術(shù)期肝功能衰竭等并發(fā)癥及風(fēng)險，同時可降低腹腔種植轉(zhuǎn)移概率[8]。我們中心一般在TAE術(shù)后1周左右行外科手術(shù)治療.從生存率上看，外科手術(shù)組的1年生存率為70%，明顯高于保守治療組的35%，外科手術(shù)組的2年、3年、5年生存率為40%、20%、10%，保守治療組為0，可見積極手術(shù)治療的預(yù)后明顯好于保守治療。

文獻(xiàn)報道為了降低術(shù)后腹膜種植及腹腔播散的風(fēng)險，主要采用蒸餾水及氟尿嘧啶灌洗腹腔[8-9]。本研究的腹腔熱灌注化療方案：手術(shù)患者手術(shù)結(jié)束常規(guī)于上腹部肝斷面及盆腔各留置1根引流管，未外科手術(shù)者于超聲引導(dǎo)下分別于肝周及盆腔留置1根引流管建立兩路循環(huán)通路，經(jīng)第一循環(huán)通路接體外熱循環(huán)管，緩慢注入37℃的0.9%氯化鈉注射液 6 000～8 000 mL，同時經(jīng)第二循環(huán)通路引出腹腔盥洗液；經(jīng)第一通路注入順鉑、白細(xì)胞介素-2、利多卡因、多巴胺、地塞米松，開機(jī)熱循環(huán)。入體溫度43.5℃，出體溫度40.5℃，熱循環(huán)160 min。腎功不全者用奈達(dá)鉑替換順鉑。本研究中10例外科手術(shù)患者經(jīng)術(shù)中及術(shù)后聯(lián)合熱灌注化療后，術(shù)后復(fù)查有1例在術(shù)后8個月余出現(xiàn)了盆腔種植轉(zhuǎn)移，因為是盆腔的孤立性病灶，遂行盆腔轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除，目前患者生存期已經(jīng)超過5年。

筆者認(rèn)為，對于肝癌破裂出血的患者，首要目的是搶救生命，若生命體征不平穩(wěn)、出血量大、在診斷明確后均常規(guī)行TAE，在抗休克的同時超選擇性血管栓塞可有效控制出血、最大限度保留正常肝組織、抑制腫瘤生長，同時為可能的肝部分切除術(shù)爭取時間，術(shù)后注意繼續(xù)補(bǔ)充血容量、抗休克、糾正低蛋白血癥、改善肝功能，精準(zhǔn)評估肝臟可切除耐受性，能手術(shù)治療的盡可能行外科手術(shù)切除。術(shù)后繼續(xù)正規(guī)復(fù)查及治療，除常規(guī)的TACE、射頻消融、口服靶向藥物等治療外，放射性125I粒子植入也是一種可供選擇的治療方案[10]，與外放射治療相比，125I粒子植入具有如下優(yōu)點[11]：①人正常肝組織耐受劑量為23 Gy，外放射治療肝癌的有效劑量需達(dá)60 Gy，125I粒子植入后，靶區(qū)輻射劑量高，而靶區(qū)外劑量陡降，更適合于耐受劑量較低的肝組織；②外放射治療為周期性間隔進(jìn)行，125I粒子植入治療輻射可持續(xù)作用于細(xì)胞分裂的各個周期；③外放射治療輻射劑量受腫瘤位置及患者呼吸運動等影響，125I粒子植入則不受呼吸影響；④通常外放射治療1個療程約需時6周，而125I粒子植入操作簡單、耗時短，且可重復(fù)性好；⑤125I粒子放射活度小，便于保存、運輸。

筆者治療的1例肝癌破裂出血行TAE序貫肝臟V、VI段切除后，術(shù)后行TACE鞏固治療效果，術(shù)后8個月再次行盆腔轉(zhuǎn)移瘤切除，后針對肝轉(zhuǎn)移瘤及心膈角復(fù)發(fā)的小病灶行放射性125I粒子植入等綜合治療后，患者至今已存活超過5年，復(fù)查未見明顯復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，說明針對肝癌破裂出血且有外科適應(yīng)證患者，通過急診TAE止血序貫外科手術(shù)，后期行綜合治療是可以取得滿意效果的。當(dāng)然由于本研究的樣本量較小，針對這類患者究竟是常規(guī)行TAE，生命體征穩(wěn)定后行確定性手術(shù)還是急診行外科手術(shù)治療，以及后續(xù)的腹腔熱灌注化療、TACE、放射性125I粒子植入及靶向治療、免疫治療等綜合治療的如何選擇等問題，期待更多的臨床研究。